盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究

盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究 盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释 药特性的研究 2010年第19卷第13期制剂技术 盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究? 马廷升,李高,宋思才,,杨宏健?,朱兰寸 (1.湖南怀化医学高等专科学校药学系,湖南怀化418000; 2.华中科技大学同济医学院药学院,湖北武汉430074;3.怀化正好制药有限公司技 术部,湖南怀化418000) 摘要:目的制备盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片,考察其释药影响因素及释药机理. 方法通过考察渗透泵片体外释药速率,并根据不同 时间累积释放度考察药物的释放情况来研究口服渗透泵制剂的释药特性.结果制 备得到了盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片,其体外释药 速率较平稳.结论盐酸特拉唑嗪12服渗透泵控释片遵从以渗透压差为释药动力的 释药模式,在15h内呈现良好的零级释药特征. 关键词:盐酸特拉唑嗪;渗透泵;体外释放度;缓控释制剂 中图分类号:11944.9;11972.4文献标识码:A文章编号:1006—4931(2010)13—0051 —03 StudyonPreparationandDeliveryCharacteristicsofTerazosinHydrochlpride OsmoticPumpControlledReleaseTablets MaTingshengi,LiGao2.S0ngSicai3,Y帆gHongjianl,ZhuLancun| l1.DepartmentofPharmacology,HuaihuaMedwalCollege,Huaihua,Hunan,China418000;2.TongiiMedicalCollege.HuazhongUniversityofScienceand Technology,Wuhan,Hubei,China430074;3.DepartmentofTechnology,ZhenghaoPharmaceuticaCo.,Ltd.,Huaihua,Hunan,China418000) Abstract:ObjectiveToprepareTerazosinHydrochlorideOsmotiCPumpControlledReleaseTablets,andtoinvestigatethefactorsinfluencing thedrugreleaseandthedrugreleasemechanism.MethodsByinvestigatingtheinvitrorelease ofosmoticpumpcontrolledreleasetablets andaccumulationreleaseindifferenttime,thereleasecharacteristicsoforalosmoticpumpsy stemwerestudied.ResultsTerazosin HydrochlorideOsmoticPumpControlledReleaseTabletswereprepared,whichshowedthe stablerateofinvitrorelease.ConclusionThis preparationcomplieswiththedrugreleasemodelwiththeosmoticpressuredifferenceasther eleasekineticpower,whichshowsthebetter characteristicsofzero—orderreleasewithin15h. Keywords:terazosinhydrochloride;osmoticpump;invitrorelease;sustainedandcontrolled releasepreparation 盐酸特拉唑嗪(terazosinhydroehloride)为选择性突触后d.一受 体阻滞剂,具有降压作用,还可以降低血浆总胆固醇,低密度脂蛋 白水平和提高高密度脂蛋白水平;在体试验表明其能抑制去羟肾 上腺素所致的前列腺组织痉挛,从而可以改善前列腺肥大患者的 尿流动力学和临床症状,临床用于治疗高血压和改善良性前列腺 增生….本品口服吸收迅速,良好,生物利用度高[21.目前该药的上 市剂型为片剂和胶囊剂,但口服剂量不易掌握,存在首过效应和首 剂效应,以及头痛,头晕,恶心,水肿,呕吐等不良反应【3】.盐酸特拉 唑嗪的药效学特点和理化性质均符合渗透泵控释制剂的制备条 件,国内外关于其渗透泵控释片的制备和释药特性的研究尚未见 报道.为此,笔者制备了盐酸特拉唑嗪的渗透泵控释片并对其释药 特性进行了研究,报道如下. 1仪器与试药 ZRS一8G型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);Spekol一 1200型紫外分光光度计(德国JANA公司);DP/30型单冲压片机 (北京国药龙立科技有限公司);LD一25型激光打孔机(北京来德 来福科技发展有限公司);INW200—600G型无级调速糖衣机(宝鸡 建华机械厂).盐酸特拉唑嗪原料药(武汉远城集团科技发展有限 公司);甘露醇(北京中联化工试剂厂);聚环氧乙烷(Aldrich);醋酸 纤维素(中国医药集团上海化学试剂公司,乙酰化率为54.5% 56%);其余试剂均为分析纯. 2方法与结果 2.1样品制备 将盐酸特拉唑嗪与氯化钠,交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和羧 甲基纤维素钠(CMC—Na)分别过40目筛后混匀,加入75%乙醇制 软材,过2O目筛后制粒,40?干燥12h,18目筛整粒,加入适量硬 脂酸镁,混匀压片,即得片芯,每片片芯含盐酸特拉唑嗪10.0mg (注:盐酸特拉唑嗪市售片剂或胶囊的规格为1mg或2mg,常用维 湖南省教育厅自然科学基金资助项目,项目编号:07C058. 中国药业ChinaPharmaceuticals 持剂量为2—1Omg,每日1次,最大日剂量为2Omg).将醋酸纤维 素,羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚乙二醇1500(PEG1500)溶解于 二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,混合均匀,即得包衣溶液.将片芯 置包衣锅内,吹入热空气,待温度为40?后,进行包衣.选择合适 的包衣液,设定速度,压力,包衣锅温度,直至片芯外包衣膜的厚度 达到预定时为止.继续吹入热空气0.5h,然后将包衣片在干 燥箱中4O?下干燥48h.取上述干燥完毕的包衣片,用控释片剂 激光打孔机在包衣外膜一侧上打孔,孔径为(400?30)m,得盐酸 特拉唑嗪渗透泵控释片. 2.2含量测定方法 精密称取干燥至恒重的盐酸特拉唑嗪30.5mg,置25mL量瓶 中,用去离子水溶解,定容.分别精密移取0.4,0.8,1.2,1.6,2.0, 2.4mL,置50mL量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀.在246am波长 处测定吸光度(A),采用最/b-乘法对质量浓度(C)与吸光度(A) 进行线性回归,得标准曲线.回归方程为C=72.516A一1.5021, r=0.9996(n=6).结果表明,盐酸特拉唑嗪质量浓度在9.760 58.560mg/L范围内与吸光度呈良好的线性关系. 2.3体外释放度测定 取2.1项所制样品,按2005年版《中国药典(二部)》附录溶出 度测定法中第二法测定.桨叶转速为50r/rain,溶出介质温度为 (37?0.5)?,选用脱气处理的纯化水为释放介质,用量为500mL. 分别在不同时间段取样5mL (及时补充同温度同体积的水), 经0.8Ixm微孔滤膜过滤.取续 滤液,在波长246nm下测定吸 光度,计算累积释药百分率.样 品中药物体外累积释放百分率 与时间的关系曲线见图1.图1样品体外释放曲线 ? 51? 制剂技术 对于盐酸特拉唑嗪这类可溶性药物,口服渗透泵释药速率遵 从: )0=AMLr7rsCs=(AM/h)sCs. (dm/d,)z=(dm/d, 式中为膜的表面积,h为膜厚,为膜的机械穿透系数, 为膜对水的渗透系数,仃s为药库内的渗透压,Cs为主药在水溶液 中的饱和溶解度,(dm/d)o为由渗透压控制的泵速,(dm/dt)z为 总释药速率.当膜面积,膜厚,膜材料,渗透活性物质确定以后,对 于一定的渗透泵体系,其释放速率是恒定的,即零级释放. 对释放数据进行不同释药模型的拟合,通过比较各模型的相 关系数(r)和均方误差(MSE)来确定渗透泵控释片的释药行为是 否为零级释放.根据2005年版《中国药典(二部)》附录缓释,控释 和迟释制剂指导原则,选用,级方程,Higuchi方程和零级方程3种 模型,采用SPSS12.0统计分析软件进行拟合比较.该体系的药物 释放速率dm/dt=3.56mg/h,根据盐酸特拉唑嗪在该体系中的溶 解度25g/L,计算得药物溶液从药库中释放的体积速率dV/d,= 35.27mm]/h,说明溶剂渗透过膜的速率是单室单层口服渗透泵制 剂释药的控制步骤.对释药曲线进行拟合,相关系数(r)以零级方 程的最大,其次是Higuchi方程,最小的是一级方程;均方误差 (MSE)以零级方程的最小,其次是Higuchi方程,最大的是一级方 程.因此,盐酸特拉唑嗪渗透泵片的释放行为最接近零级释放,其 次是Higuchi方程,最后是一级方程.该制剂在25h内可达到渗透 泵控释给药的效果. 2.4释放度影响因素考察 2.4.1片芯 片芯溶出速率:取样品片芯,按2005年版《中国药典(二部)》 附录溶出度测定法中第二法进行溶出度试验,以去离子水1000mL 为释放介质,转速50r/min,温度(37.0?0.5)oC.在不同时间段取 样5mL(及时补加同体积空白释放介质),经0.8m微孔滤膜过 滤.取续滤液在波长246nlll处测定吸光度,根据标准曲线计算相 应的质量浓度,考察药物的累积溶出百分率与时间的关系,从而求 出其溶出速率.样品片芯溶出累积释放百分率/% 曲线见图2.数据表明,30rain内f 片芯中药物的溶出度达100%, 其中前20min内药物的溶出速率 dm/dt=421.35mg/h.根据盐酸 特拉唑嗪在该体系中的溶解度 25g/L,计算得片芯溶出体积速 率为dV/dt=1875.21mm3/h. 结果表明,由于片芯内药物的 溶解速率很快,故片芯的溶出 过程对渗透泵体系释药速率的 影响很,J,. 促渗剂种类:分别选取氯 化钠,氯化钾,甘露醇,葡萄糖 作为促渗剂,按照制备工艺制 备控释片,测定释放度.结果见 图3.可见,氯化钠的释放效果 较好,因此将氯化钠作为本处 方的促渗剂. 图3促渗剂种类对药物释放度的影响 促渗剂用量:选择促渗透作用较强的氯化钠为促渗剂,其他组 分不变,考察不同用量的氯化钠对渗透泵片的释药速率和释药过 程的影响.结果见图4.可见,随着氯化钠用量的增加,药物释放速 ? 52? 率加快,释放量增加;但到一定 比例时,即使氯化钠的用量继 续增加,累积释放百分率也基 本不变.因此,将氯化钠的用量 定为总处方的20%. 促渗透聚合物用量:高分 子聚合物CMC—Na和PVPP遇 水后会发生溶胀,将药物从释 药孔推出,但过度溶胀可能使 包衣膜破裂.在片芯处方中,固 定其他成分,分别调节CMC—Na 和PVPP的用量,考察两者不同 用量对渗透泵片的释药速率和 释药过程的影响.结果见图5 和图6.可见,随着CMC—Na用 量的增加,药物释放速率加快, 释放量增加,变化显着;而PVPP 用量对药物释放影响不大. 2.4.2包衣膜 通过大量预试验得知,影 响渗透泵制剂释药过程的主要 因素为包衣膜的厚度,包衣液 中增塑剂的种类和用量,因此 选用正交设计制备渗透泵片, 测定各处方的体外释放度.结 果见图7.可见,包衣液增重比 例越大,药物释放越慢,但包衣 膜太薄,可能会因片内强大的渗 透压而导致包衣膜破裂.因此, 将包衣液增重控制在3%左右. 2.4.3释药孔径 不同孔径样品的体外释放 特性曲线见图8.孔径从300Ixm 增大到700m时,释药速率没 有大的变化,且均符合零级释 药规律;当孔径达750m时, 释药曲线形状有了明显改变, 药物释放的控速步骤已不是单 独的渗透控制.因此,药物溶液 2010年第l9卷第13期 图4促渗荆用量对药物释放度的影响 图5CMC—Na用量对药物释放度的影响 0}一+--II-瑚750~rl,'一'一: 通过释药孔释放是渗透泵体系释药的控制步骤,孔径大小应处于 合适范围内.孔径过大,药物溶液通过释药孔的扩散会发生较大改 变;孔径过小,药物溶液则较难从释药孔顺利流出,可能会堵塞释 药孔而发生崩解. 3讨论 通过测定片芯在溶出介质中的溶解速率模拟了药库内片芯的 溶解过程,发现影响渗透泵释放的因素主要有片芯,包衣膜组成和 孔径大小三方面的因素.片芯中一般加入促渗剂和促渗透聚合物, 包衣膜中加入不同量的增塑剂,可以调节包衣膜的通透性,柔韧性 及抗张强度等,从而控制药物的释放和药物稳定性,安全性. 对于单室单层口服渗透泵体系,由于体系内存在渗透活性物 质,造成体系内渗透压比外环境的渗透压大得多,因而外环境中的 水不断地通过半透膜渗透到体系内,促使体系内的药物饱和溶液 中国药业ChinaPharmaceuaca~ 2010年第19卷第l3期药事组织 我院2004—2008年解热镇痛抗炎药应用情况分析 余兆兰,王述蓉,钟燕 (1.泸州医学院附属医院,四川i泸州646000;2.泸州医学院药学院2005级药学2班,四川泸州646000) 摘要:目的了解解热镇痛抗炎药应用情况,促进合理用药.方法采用回顾性分析方法,对泸州医学院附属医院2004—2008年解热镇痛 抗炎药的种类,销售金额,用药频度(DDDs)及日均费用(DDC)等进行统计,分析.结果5年中,解热镇痛抗炎药销售金额所占比例逐年降 低;各类解热镇痛抗炎药的销售金额排序每年基本一致,其他类稳居第1位;单品种销售金额排序中,尼美舒利胶囊始终处于首位;尼美舒 利胶囊和阿司匹林肠溶片的DDDs排序始终稳居前两位.结论解热镇痛抗炎药的应用渐趋合理,. 关键词:解热镇痛抗炎药;销售金额;用药频度;日均费用;限定日剂量 中图分类号:F407.7;R969.3;R971.1文献标识码:A文章编号:1006—4931(2010)13—0053—02 UtilizationofAntipyreticAnalgesicandAnti-InflammatoryDrugsinOurHospitalduringPe riod2004'___——2008 YuZhaolan,WangShuronf,ZhongYah. fj.AffiliatedHospital,LuzhouMedicalCollege,Luzhou,Sichuan,China646000;2.Class2, Grade2005,PharmacySchool,LuzhouMedicalCollege,,uoSichuan,China646000) Abstract:0bjectiveToinvestigatetheutilizationandtendencyofantipyreticanalgesicandanti—inflammatorydmgsinthehospita1. Me~odsTheretrospectiveanalysiswasconductedonantipyreticanalgesicandanti— -inflammatorydrugsuseduring2004.——2008inMfili- atedHospitalofLuzhouMedicalCollegeinrespectofvariety,consumptionsum,DDDsandaveragedailycost.ResultsOverthe5years, theproportionofantipyreticanalgesicandanti— inflammatorydrugsshowedyearlydescentinconsumptionsum.Theannualsortingofall kindsofantipyreticanalgesicandanti— inflammatorydrugsinconsumptionsumwasbasicallysameeachyear,withothertypesretainingthe first.Andnimesulidecapsulewasthefirstplaceintermsoftheconsumptionsumforthefiveyears.DDDsofnimesulidecapsulesand aspirinentericcoatedtabletsdominatedthefirstplace.ConclusionTheutilizationofantipyreticanalgesicsandanti—inflammatorydrugs inthehospitaltendstobegraduallyrationalandstandard. Keywords:antipyreticanalgesicandanti— inflammatorydrugs;consumptionsum;DDDs;averagedailycost;defineddailydose 解热镇痛抗炎药亦称非甾体抗炎药(NSAIDs),具有解热,镇痛 作用,绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用.根据第15版《新编药物 学》,NSAIDs按结构不同分为水杨酸类,苯胺类,吲哚乙酸类,吡唑 酮类,芳基烷酸类,邻氨基苯甲酸类及其他类.抑制花生四烯酸 代谢过程中的环氧合酶(COX),使前列腺素合成减少,是本类药物 解热,镇痛,抗炎作用的共同作用机制.笔者回顾性分析了泸州医 学院附属医院近年来NSAIDs的销售金额,用药频度(DDDs)和日 均费用(DDC),以了解此类药物的应用规律及合理性. 1与方法 资料均来源于该院库房微机局域网药品管理系统中2004— 2008年解热镇痛抗炎药销售数据,包括药品名称,剂型,规格,销售 金额,销售数量等.分别统计每年解热镇痛抗炎药的利用情况,以 限定日剂量(DDD)为标准计算DDDs.DDD是指为达到主要治疗目 的用于成年人的平均日剂量,本文以第15版《新编药物学》规定的 日剂量为标准,文献未收载的以药品规定的为标准.DDDs= 某药的年用药数量/该药的DDD值;DDC=某药的年销售金额/该 药的DDDs,表示患者应用该种药物的平均日费用,是用药费用方 面的参考指标-4]. 经释药孔不断释放.该制剂释药速率恒定,释放度受外部环境影 响小,能够有效地减弱血药浓度"峰谷"现象,极大地提高了药物的 安全性和有效性. 作者简介:马廷升(1967一),男,硕士研究生,副教授,主要从事 药物制剂及质量标准研究,(电子信箱)matingshengl111@163.com; 李高(1955一),男,教授,博士生导师. 参考文献: [1】TarterTH,VaughanEDJr.Inhibitorsof5alpha—reductaseinthe treatmentofbenignprostatichyperplasia[J].CurrPharmDes,2006,12 (7):775—783. 【2]PattersonSE.Rapidandsensitiveanalysisofterazosininplasma,peri- 2结果 按药品通用名统计,我院2004—2008年应用的解热镇痛抗炎 药中,有片剂6种,胶囊5种,注射液3种,滴剂2种;按国家基本药 物分类原则,有其他类7种,水杨酸类3种,吲哚乙酸类2种,芳基烷 酸类2种,苯胺类1种,吡唑酮类1种.详见表1.2004—2008年我 院解热镇痛抗炎药的销售金额依次为159.21,165.22,160.77, 220.54,213.46万元,分别占西药各年度总销售金额10426.41, 11844.67,13315.02,19207.40,21807.13万元的1.53%,1.39%, 1.21%,1.15%,0.98%.各类解热镇痛抗炎药和各品种的销售金 表1解热镇痛抗炎药的品种统计 药物分类药品名称 水杨酸类阿司匹林肠溶片,赖氨匹林注射液,贝诺酯片 苯胺类对乙酰氨基酚混悬滴剂 吲哚乙酸类阿西美辛缓释胶囊,吲哚美辛肠溶片 吡唑酮类安乃静注射液 芳基烷酸类布洛芬滴剂,萘普生片 其他类美洛昔康胶囊,尼美舒利胶囊.塞来昔布胶囊,双氯芬酸钠 缓释胶囊,氯诺昔康片,醋氯芬酸片,盐酸奈福泮注射液 tonealdialysissolution,andurineusinghigh—performanceliquidchro- matographywithfluoreseendetection[J].JChromatography,1984,311(1): 206—212. [3]刘茂柏,曲俊兵.盐酸特拉唑嗪贴荆的研制【J】.中国药学杂志,2003, 38(9):664—666. [4]WS一787(X一582)一2002,国家药品标准【S]. [5】TheeuwesF.Elementaryosmoticpump[J】.JPharmSci,1975,64(12): 1991. l987— 【6】吴涛,潘卫三,庄殿友.口服渗透泵制剂的研究进展【J】.中国药学 杂志,1999,34(2):76—78. (收稿日期:2010—03—18) ? 53?