葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程

葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 题目 葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编写部门 总工办 编码 SOP- 工-033,二,-02 编写人 审核人 批准人 编写日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期 年 月 日 颁发部门 质监部 执行日期 年 月 日 页码 第01页 共07页 分发部门 生产技术部、质监部、总工办、分厂 产品名称 葡萄糖酸钙氯化钠注射液 剂型 注射剂 规格 100ml:葡萄糖酸钙1g与氯化钠0.9g。 批准文号 国药准字H20020311 标准来源 中国药典2010年版二部第933页 葡萄糖酸钙 1000g 处 氯化钠 900g 针用活性炭 101g 方 2mol/L盐酸溶液 适量 注射用水加至 100000ml 半成品检验 简 原辅料 称量 浓配 脱炭 稀配 粗滤 要 0.45μm微孔滤芯 工 0.22μm微孔滤芯 118? 精滤 灌装 上塞 加盖 轧口 艺 规 28分钟 程 粗精洗 漂洗 输液瓶 丁基胶塞 成品检验 灭菌 灯检 贴签 包装 寄库 入库 性状 本品为无色的澄明液体。 1.治疗钙缺乏。2.过敏性疾患。3.镁中毒时的解救。4.氟中毒的解救。5.心脏复苏时应用,如适应症 高血钾或低血钙～或钙通道阻滞引起的心功能异常的解救,。 批量 100万ml，300万ml 有效期 暂定18个月 密闭保存。 贮存及 采用瓦楞纸箱包装。100ml×100瓶/箱。 包装 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第02页 共07页1 工艺规程 1.1 配制 1.1.1 浓配 在洁净浓配缸中先加入适量注射用水～再加入计算量的葡萄糖酸钙和氯化钠～搅拌、溶解～加热煮沸～并加入适量2mol/L盐酸溶液调节PH值～加入4%,W/W,,以两种原料总量计,针用活性炭～保持微沸15分钟。 1.1.2 稀配 在稀配缸中加入适量注射用水～输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液～边加边搅拌～再加注射用水至配制量～并加入0.025%,W/V,针用活性炭～搅拌回流15分钟以上～取样测定含量、pH值合格后～经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装。 1.1.3 工艺条件 1.1.3.1 配制岗位工艺卫生～个人卫生按一万级洁净区要求执行。 1.1.3.2直接接触药液的操作人员按规程消毒并穿戴无菌工作服、帽、口罩、手套。 1.1.3.3 称量前核对原辅料品名、规格、批号、有效期、生产厂家及数量。 1.1.3.4 原辅料投料量的计算、称量及投料要进行复核～操作人、复核人均在原始上签全名。 1.1.3.5 剩余的原辅料应封口贮存～在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人签全名。 1.1.3.6 天平及电子秤每次使用前校正并定期由计量部门专人校验～做好记录。 1.1.3.7 配制药液所使用的注射用水～其贮存时间不得超过12小时～且使用前进行pH值检验合格后方可使用。 1.1.3.8 配制时～凡用于接触药液或原辅料的一切容器具～使用前后均用注射用水洗洁净。 1.1.3.9 配制所用活性炭～称量后～臵洁净容器内用注射用水调配。 1.1.3.10浓配液放臵时间不超过12个小时。 1.1.3.11稀配温度为50，60?。搅拌机的转数为55，65转/分钟。 1.1.3.12使用折叠式微孔滤芯前经起泡点试验合格后使用。 1.1.3.13浓配应使用孔径为5μm钛棒～稀配应使用孔径为1，3μm钛棒。 1.1.3.14 药液经含量、pH值检测合格方可精滤～调整含量及pH值须经重新测定～精滤药液可见异物检查合格后方能灌装。 1.1.3.15 稀配结束至灌装结束时间一般不超过6 小时。 1.1.3.16投料率: 葡萄糖酸钙102%～氯化钠100%。 1.1.3.17设备及仪器使用后应及时填写有关使用记录。 1.2灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库。 1.2.1具体操作及工艺条件详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 1.2.2灭菌按温度118?灭菌28分钟,F,12,进行灭菌。 0 2 原辅料质量标准和技术参数及贮存注意事项 2.1葡萄糖酸钙 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第03页 共07页项目 法定标准 内控标准 本品为白色颗粒性粉末,无臭～无味。本品为白色颗粒性粉末,无臭～无味。性状 本品在沸水中易溶～在水中缓缓溶解～本品在沸水中易溶～在水中缓缓溶解～ 在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶 在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶 ,1, 应呈正反应 应呈正反应 供试品溶液所显主斑点的位臵和颜色供试品溶液所显主斑点的位臵和颜色,2, 应与对照品溶液的主斑点相同。 应与对照品溶液的主斑点相同。 鉴别 ,3, 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 ,4, 应呈正反应 应呈正反应 溶液的澄清度 溶液应澄清 溶液应澄清 氯化物 不得大于0.05% 不得大于0.05% 硫酸盐 不得大于0.1% 不得大于0.1% 蔗糖或还原糖类 不得立即生成红色沉淀 不得立即生成红色沉淀 镁盐与碱金属盐 遗留残渣不得过5mg 遗留残渣不得过5mg 重金属 不得过百万分之十五 不得过百万分之十五 砷盐 不得大于0.0002% 不得大于0.0002% 含量 99.0%，104.0% 99.0%，104.0% 贮藏 密封保存 2.2氯化钠 项目 法定标准 内控标准 本品为无色、透明的立方形结晶或白本品为无色、透明的立方形结晶或白色性状 色结晶性粉末,无臭～味咸 结晶性粉末,无臭～味咸 本品在水中易溶～在乙醇中几乎不溶 本品在水中易溶～在乙醇中几乎不溶 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 加氢氧化钠滴定液～应变为蓝色, 加氢氧化钠滴定液～应变为蓝色, 酸碱度 加盐酸滴定液～应变为黄色 加盐酸滴定液～应变为黄色 溶液的澄清度与颜色 溶液应澄清无色 溶液应澄清无色 碘化物 不得显蓝色痕迹 不得显蓝色痕迹 溴化物 不得大于0.01% 不得大于0.01% 硫酸盐 不得大于0.002 % 不得大于0.002 % 亚硝酸盐 不得过0.01 不得过0.01 磷酸盐 不得大于0.0025% 不得大于0.0025% 亚铁氰化物 10分钟不得显蓝色 10分钟不得显蓝色 钡盐 两液应同样澄清 两液应同样澄清 钙盐 5分钟内不得发生浑浊 5分钟内不得发生浑浊 镁盐 不得大于0.001% 不得大于0.001% 钾盐 不得大于0.02 % 不得大于0.02 % 干燥失重 不得过0.5% 不得过0.5% 铁盐 不得大于0.0003% 不得大于0.0003% 重金属 不得过百万分之二 不得过百万分之二 砷盐 不得大于0.00004 % 不得大于0.00004 % 含量 不得少于99.5%(按干燥品计算) 大于99.5%(按干燥品计算) 贮藏 密封保存 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第04页 共07页2.3盐酸 项 目 法定标准 内控标准 本品为无色发烟的澄清液体,有强烈本品为无色发烟的澄清液体,有强性状 的刺激臭,呈强酸性 烈的刺激臭,呈强酸性 相对密度 1.18 1.18 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 游离氯或溴 不得显蓝色 不得显蓝色 溴化物或碘化物 三氯甲烷层应无色 三氯甲烷层应无色 硫酸盐 不得大于0.0005, 不得大于0.0005, 亚硫酸盐 蓝色不得完全消失 蓝色不得完全消失 炽灼残渣 不得过2mg,0.002,, 不得过2mg,0.002,, 铁盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 重金属 不得过百万分之二 不得过百万分之二 砷盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 含量 36.0，38.0,(g/g) 36.0，38.0,(g/g) 贮藏 密封保存 2.4针用活性炭 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 鉴别 呈正反应 呈正反应 酸碱度 显中性反应 显中性反应 氯化物 不得大于0.1% 不得大于0.1% 硫酸盐 不得大于0.05% 不得大于0.05% 未炭化物 不得更深 不得更深 酸中溶解物 遗留残渣不得过10mg 遗留残渣不得过8mg 干燥失重 不得过10.0% 不得过10.0% 炽灼残渣 不得过3.0% 不得过3.0% 铁盐 不得大于0.05% 不得大于0.02% 锌盐 不得大于0.02% 不得大于0.005% 重金属 不得过百万分之三十 不得过百万分之三十 吸,1, 不得发生浑浊 不得发生浑浊 着,2, 两者消耗碘滴定液(0.05mol/L)的差数两者消耗碘滴定液(0.05mol/L)的差数力 不得少于1.2ml 不得少于1.2ml 灰分 不得大于3% 不得大于3% 硫化物 应符合规定 应符合规定 氰化物 应符合规定 应符合规定 贮藏 密封保存 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第05页 共07页3 成品容器及包装材料质量标准和技术参数 3.1钠钙玻璃输液瓶 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 -6-1-6-1?线热膨胀系数 不得过9.0×10K,20?，300?, 不得过9.0×10K,20?，300?, 合缝线 瓶口处不得过0.3mm～其它部位不瓶口处不得过0.3mm～其它部位不得 得过0.5mm 过0.5mm 刻度线、字、标记 应符合规定 应符合规定 121?颗粒法耐水性 应符合2级要求 应符合2级要求 内表面耐水性 应符合HC2级 应符合HC2级 热稳定性 应符合规定 应符合规定 经受42?温差的热震试验后不得破裂 经受42?温差的热震试验后不得破裂 耐热冲击 经受0.6MPa的内压力试验后不得破裂 经受0.6MPa的内压力试验后不得破裂 耐内压力 内应力 光程差不得过40nm/mm 光程差不得过40nm/mm ?砷、锑、铅、镉浸出As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb?As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb? 量 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 垂直轴偏差 应符合规定 应符合规定 标线容量 应符合规定 应符合规定 3.2注射液用卤化丁基橡胶塞 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 穿刺落屑 瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不应瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不应超 超过20粒。 过20粒。 穿刺力 穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平均穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平均值 值应不大于75N～穿刺过程中不应有瓶应不大于75N～穿刺过程中不应有瓶塞被 塞被推入瓶内 推入瓶内 密封性和穿刺器保穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持4h持性 4h不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 灰分 遗留残渣不得过45% 遗留残渣不得过45% 不溶性微粒 每1ml中含10μm以上的微粒不得过每1ml中含10μm以上的微粒不得过粒 粒不得过30粒～且每1ml中含25μm不得过30粒～且每1ml中含25μm以上 以上的微粒不得过粒不得过3粒。 的微粒不得过粒不得过3粒。 澄清度与颜色 浅于2号浊度标准液～ 浅于2号浊度标准液～ 浅于黄绿色5号标准比色液 浅于黄绿色5号标准比色液 PH变化值(供试液不得过1.0 不得过1.0 与空白对照液之差) 紫外吸光度,220，不得过0.1 不得过0.1 360nm, 不挥发物,与空白对 照液同法操作两者不得过4.0 不得过4.0 之差,～mg 易氧化物,与空白对 照液同法操作消耗不得过3.0 不得过3.0 滴定液之差,～ml 2，重金属,以Pb计,～不得过百万分之一 不得过百万分之一 g/ml 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第06页 共07页铵离子～g/ml 不得过0.0002% 不得过0.0002% 锌离子～g/ml 不得过0.0003% 不得过0.0003% 电导率μs/cm 不得过40.0 不得过40.0 3.3玻璃输液瓶铝塑组合盖 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 铝件材料机械性能 应符合规定 应符合规定 凸边 应不大于3% 应不大于3% 开启力 应符合规定 应符合规定 开口质量 应符合规定 应符合规定 配合性 应符合规定 应符合规定 耐灭菌 应符合规定 应符合规定 涂层牢固度 应符合规定 应符合规定 3.4说明书 采用60g双胶纸。 3.5内标签(标签) 使用80g铜板纸。 3.6用于运输、储藏的标签(瓦楞纸箱) 采用瓦楞纸箱包装。 3.7合格证 采用60g双胶纸。 4中间产品质量标准和贮存注意事项 中间产品名称与项贮藏及注意 中间产品质量标准与检验方法 目 事项 应为5.0，6.5 pH值 浓配药液贮存时间不超葡萄糖酸钙含量 应为标示量的99.0%，101.0% 过12个小时～稀配结束氯化钠含量 应为标示量的98.0%，102.0% 配至灌装结束时间一般不料 用一洗净碘量瓶,250ml,～取200ml药液不得检出烟雾状微粒柱～且超过6小时～并在50，可见异物 不得检出金属屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可60?循环保存。 见异物。 不得小于标示量。 灌装量 / 装 外观 应清洁、光滑、美观～边缘整齐、无油污。 药液从灌装结束至灭菌的不得松动。 封口紧密度 存放时间不得超过4小时～轧如果4小时未装满车～应盖 20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得检出金属屑、长度或最大粒径将已装车的药推入灭菌柜超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物。如检出微细可见异物,如中间产品药液内灭菌。 点状物、2mm以下的短纤维和块状物等,的数量仅有1瓶～应另取20可见异物 瓶同法检查～均不得检出。 密闭保存 灯检 不得检出不合格品。 应端正、适中、牢固、批号清楚正确～瓶身整洁、标签歪斜不得超过贴签 密闭保存 3mm。若一瓶不合格则再取20瓶复检～复检不得出现不合格。 密闭保存。灭菌结束至包装箱时～不得擦破、擦皱标签～纸箱外观整洁、牢固。生产批号、生包装 装结束时间一般不超过24产日期、有效期应清晰～不得漏打。 小时,包装结束至寄库一 题目:葡萄糖酸钙氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 033(二)-02 页码:第07页 共07页 般不超过24个小时。 5成品质量标准和技术参数 内 控 标 准 项 目 法 定 标 准 性状 本品应为无色的澄明液体 本品应为无色的澄明液体 ,1, 应呈正反应 应呈正反应 鉴 别 ,2, 应呈正反应 应呈正反应 pH值 应为4.5，7.5 应为5.0，7.0 每1ml中含10μm 及10μm以上的微每1ml中含10μm及10μm以上的微 粒不得过25粒～含25μm及25μm以粒不得过18粒～含25μm及25μm以不溶性微粒 上的微粒不得过3粒 上的微粒不得过2粒 细菌内毒素 每1ml中含内毒素的量不得过0.50EU 每1ml中含内毒素的量不得过0.50EU 重金属 不得过千万分之三 不得过千万分之三 渗透压摩尔浓度应为300，渗透压摩尔浓度应为300，渗透压摩尔浓 380mOsmol/Kg 380mOsmol/Kg 度 单瓶装量应不少于97 ml～平均装量不少单瓶装量应大于97 ml～平均装量大于装量 于100ml 100ml 20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得 检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径 超过2mm的纤维和块状物等明显可见超过2mm的纤维和块状物等明显可见可见异物 异物。如检出微细可见异物的数量仅有异物。如检出微细可见异物的数量仅有 1瓶～应另取20瓶同法检查～均不得检1瓶～应另取20瓶同法检查～均不得检 出。 出。 无菌 应符合规定 应符合规定 葡萄糖酸钙含量 应为标示量的95.0%，105.0% 应为标示量的97.0%，103.0% 6 物料平衡的计算方法 物料平衡的计算方法详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 7 版次变更内容记载 版 次 修改内容 执行时间 SOP- 工- 033,二,-01 / 2010年1月1日 SOP- 工- 033,二,-02 按2010版药典进行修订 执行日期起执行