表皮生长因子在皮肤创伤中的临床应用

皮生长因子在皮肤创伤中的临床应用 黎 宁 陈彦伟 综述吴曙粤 审校 表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)在1962年由美国的Cohen博士发现并命名，Cohen博士等为此获得1986年度诺贝尔生理学和医学奖。上世纪90年代中期，通过基因重组技术获得的大量高纯度且活性和结构与天然EGF高度一致的重组人EGF(rhEGF)，在临床上广泛应用于各种创伤的治疗，尤其是皮肤创伤的治疗，获得良好的疗效。现将近10年来有关文献综述如下。 1 EGF的基础研究 EGF是一类广泛存在于人和动物体内的，可促进或抑制多类细胞生长的多肽” J。体内多种细胞膜上均存在EGF受体，受体与EGF结合后形成受体一EGF复合物，通过自磷酸化等一系列生化反应诱导或直接调控细胞增殖的一系列重要基因，启动创面修复的过程，对上皮细胞有强烈的促生长作用。 皮肤组织的基本细胞成员一表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等是EGF的靶细胞，提示表皮组织、真皮和皮肤血管的微循环系统都要受到EGF的调控。由于多类表皮细胞群的生长对EGF的局部刺激能作出灵敏的应答反应，且为这些表皮的高速更新所必需，因此认为EGF参与并促进了这一生理过程。 在体表创伤的愈合过程中，传统药物促进创伤愈合能力极为有限，创伤自我修复能力依据于内源性EGF的释放及参与;但由于机体体液中EGF含量较低，满足不了细胞增殖和肉芽组织发育的需要，通过给予外源性EGF，创面可做出细胞增殖和肉芽组织发育加速的应答反应，最终表现为创面愈合速度的加快 。]。付小兵等 新近研究发现，EGF激活干细胞促进表皮细胞增殖不仅发生在基底层，还可在表皮的多层面上发生，从而能迅速增加表皮细胞数量及表皮层厚度，增强其屏障功能，认为EGF促进损伤皮肤再生的主要机制可能与它能诱导皮肤干细胞快速定向分化有关。体表创伤的愈合过程包括上皮重建、成纤维细胞增殖、新血管形成及胞间基质的合成和塑型等，Brow等【2_3 的实验研究结果提示，外用EGF可与角质细胞和皮肤成纤维细胞上的EGF受体结合促进其分化，还可以通过增加其它的内源性生长因子如转化生长因子、血小板衍生生长因子的含量或活性而发挥作用，显著加速创面的修复，缩短愈合时间。邢帮荣等 发现，与另一种促进创伤愈合的生长因子——碱性成纤维细胞生长因子(bEGF)相比，EGF的促再上皮化作用明显，因而对创伤修复的中后期即再上皮化过程有特殊的促进作用。 外源性EGF用于创伤修复是否安全?是否引起组织过度增生?大量的动物试验及临床观察均表明，rhEGF在分子结构、生物学活性及生理功能上与天然EGF高度一致，故对机体无致敏、致畸、致突变及致癌作用，在应用中无不良反应 。王世岭等-9 通过对345例临床病例各类创面应用重组EGF治疗的观察，未见局部组织过度增生现象。Falanga等 用外源性EGF在44例静脉性溃疡病人上所做 的安全性实验也证实无任何副作用。到目前为止，还没有证据证明外源性EGF局部给药会引起正常组织的不正常增生和癌变。由此可见，外源性EGF在促进表皮细胞增生，加速伤口快速愈合上是有效、安全的。 2 ECF的临床应用 由于EGF对表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞有较强分裂原作用和促进细胞迁移作用，因此对浅?度以上的烧伤、供皮区以及仍保留有表皮细胞或(和)其附件(如汗腺导管和毛囊)的上皮细胞之皮肤创伤，EGF能加速表皮化、促进创面愈合，并增加愈合后皮肤的抗张强度 ;在减少创面疤痕形成方面，EGF也有独特作用，Hennessev等_l 发现持续应用EGF可减少大鼠伤I=l愈合处长期积累的胶原。 EGF最早应用于烧伤创面的治疗。衣承东等用重组EGF治疗?度烧伤创面，进行3种不同浓度(1~g,ml，5~g,ml，10 tw,,n~)的疗效比较，治疗组愈合时间比对照组明显缩短(P<0(05)，认为重组EGF具有促进?度烧伤创面愈合的作用; 对于深?度创面，在创面愈合后期，其作用更为明显。廖毅等。用重组EGF治疗60例浅?度和深?度烧伤患者，对180个创面进行随机双盲实验，发现重组EGF对烧伤创面有明显促愈合作用，可改善愈合质量。李晓芳等 用重组EGF治疗浅?度创面、深?度创面、残余肉芽创面、慢性溃疡，治疗组较对照组创面愈合时间短，未见明显的药物不良反应。 重组EGF可缩短供皮区创面愈合时间，提高愈合质量。 刘剑毅等 探索重组EGF治疗供皮区创面的最佳用药方法，选择三种用重组EGF的方法，认为每日1次加保湿法和每日3次法均能进一步缩短创面愈合时间，创面愈合优于对照组(P<0(01)。何士平等 将重组EGF用于中厚皮供皮区创面，结果实验组供皮区愈合天数优于对照组，实验组供皮区愈合半年后增生性瘢痕发生率低于对照组。 在其他皮肤创伤治疗方面，黎凤芬等用重组EGF治疗寻常疣激光治疗后伤口，伤口较对照组平均提前3(7 d愈合。另外，用重组EGF治疗c0，激光术后创面、与常规换药法治疗伤口的比较、治疗放射损伤、应用于皮肤磨削术后创面等均取得较好疗效。 在慢性溃疡创面修复治疗方面，王世岭等 应用国产重组EGF，采用自身对照法(对照药物:1,磺胺嘧啶银霜)对6l例慢性创面(烧伤残留肉芽创面37例，溃疡创面24例)进行局部治疗，结果重组EGF明显缩短创面愈合时间;肉芽创面愈合时间较对照组缩短约15 d。朱建辛等 在局部清创后随机对26例患者的慢性溃疡创面作为治疗组，用重组EGF喷雾剂以400 U,10 cm 局部喷涂，无菌敷料覆盖;同期随机选26例患者的慢性溃疡创面用0(9,生理盐水进行局部湿敷作为对照组。结果治疗组中创面不适感消失早，脓性分泌物少，肉芽组织生 长快，无过度增生现象，溃疡创面愈合时间较对照组缩短7—10 d，认为重组EGF有明显促进慢性溃疡创面愈合的作用，且愈合时间短、质量好。郭允玉等_2 用重组EGF治疗褥疮25例，与常规治疗比较，愈合时间明显缩短。 近年来不少学者提出，多种生长因子联合应用治疗慢性难愈性创面，效果要比单独应用重组EGF更佳。巫国辉等应用重组EGF联合bFGF对清创后的慢性难愈性创面局部喷涂，无菌纱布包扎。结果14 d内创面愈合l4个，l4—21 d愈合4个，22—28 d愈合3个，总有效率100, ，提示重组EGF联合碱性成纤维细胞生长因子能明显促进慢性难愈性创面愈合。张宪娣等 发现含EGF等多种细胞生长因子的外用软膏对截瘫褥疮严重病人具有较好的促进褥疮愈合作用。在糖尿病难愈性创面治疗方面，宋振强等 联合应用重组EGF与碱性成纤维细胞生长因子治疗糖尿病足部溃疡创面，创面处理后第14 d，联合用药组创面肉芽组织生长情况明显优于重组EGF组、碱性成纤维细胞生长因子组、生理盐水对照组。 3 EGF的应用前景及需要进一步关注的问题 近年研究发现，EGF的疗效尚与剂型有关。目前临床上应用的EGF剂型主要有水剂、脂质体、软膏剂、凝胶和胶原，各种剂型治疗创伤的疗效存在差异 。生长因子对创面愈合的调控作用主要包括两个方面，一是促进肉芽组织形成(包括成纤维细胞的增殖、胞外基质产生以及血管再生等)，二是再上皮化。不同创面对不同生长因子存在不同的反应，因而越来越关注对不同创面生长因子选择性的治疗问题。难于自我修复的巨大溃疡，如褥疮等，选择对成纤维细胞有明显促增殖作用的生长因子，如bFGF类;而对比较浅表、以上皮覆盖为主的创面，如浅?度、深?度烫伤创面，适合选择对表皮细胞有明显促增殖作用的生长因子，如表皮生长因子EGF类。国内外学者认为，在大量采用高新生物技术应用于创面修复的今天，不应忽视外科治疗的基本技术和方法，对于一个创面是采用单纯的外科治疗(如皮瓣修复法)，还是采用生长因子治疗或是采用传统医药治疗，均应根据具体情况进行选择。 综上所述，EGF在皮肤创伤治疗中的临床应用效果令人满意。主要表现为创面愈合速度加快，愈合时间提前和愈合质量提高。大多数学者认为，EGF的发现及rhEGF的问世，为创伤修复提供了新的治疗途径，使创伤愈合由被动等待进入了主动调控的新时代。