[doc格式] 鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用进展

[doc格式] 鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用进展 鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用 进展 鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用进展 魏欣,董占军,吴茵(河北省人民医院,石家庄市050051) 中图分类号R977.1文献标识码A文章编号1001—0408(2008)29—2302—03 20世纪50年代,丹麦变态反应学者NielsMygind将鼻用 皮质类固醇激素(1ntranasalsteroids,INS)应用于临床.经过 30余年的研究,INS在临床中得到广泛发展,成为治疗变应性 鼻炎的一线药物,并且广泛应用于治疗急慢性鼻炎,急慢性鼻 窦炎,鼻息肉和嗅觉障碍等鼻科疾病以及呼吸道高反应性,哮 喘和儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的鼻部用药等.目 前,临床上常用的INS主要包括二丙酸倍氯米松(Beclometha— sonedipropionate,BDP),曲安奈德(Triamcinoloneaceto- nide,TAA),氟尼缩松(Flunisolide,FLU),布地奈德(Budes— onide,BUD),丙酸氟替卡松(Fluticasonepropionate,FP)和糠 酸莫米松(Mometasonefuroate,MF)等.本文着重就其药理与 临床应用进展综述如下. lINS的药理 1.1药理作用 1.1.1抗炎抗水肿作用l:INS通过减轻肥大细胞和嗜酸性 粒细胞对鼻黏膜上皮的浸润,影响花生四烯酸的代谢,减少炎 症介质的生成和释放,抑制细胞因子的效应,减轻炎症性鼻黏 膜的水肿和血管扩张,增加抗炎基因的转录和减少炎性基因的 转录,发挥直接的抗炎作用. 1.12对鼻黏膜中自细胞介素(Interleukin,IL)的作用: IL一5对鼻息肉组织中炎性细胞嗜酸性粒细胞浸润可能起关 键作用.张罗等认为应用INS治疗鼻息肉,IL一5信使核糖 核酸(mRNA)阳性细胞数量也呈下降的趋势,可能为INS对 组织中IL一5mRNA表达产生抑制作用,进而对鼻息肉组织 中嗜l睃胜粒细胞的生物学活性产生影响. 1.2药动学 1.2.1肝脏首关代谢灭活率:不同INS在肝脏首关代谢灭活 率存在一定差异,从理论上肝脏首关代谢灭活率越高的药物, 其全身生物利用度应越低,药物发生全身性副作用的可能性也 会越小.但事实上肝脏首关代谢灭活率并不是决定全身生物利 用度的唯一因素,从鼻腔局部吸收的药物所占给药量的比例虽 小(约30%),但因没有首关代游却成为体循环中INS的主要 来源,其对于全身生物利用度的重要性反倒超过了从胃肠道吸 收的药物. 1.2.2脂溶性】:脂溶性是决定药物局部吸收程度的重要指 标之一.通常脂溶性高的INS,更易被鼻黏膜吸收,从而更长时 间地在鼻腔局部滞留,并进入靶细胞与糖皮质类激素(GS)受 体结合而发挥其药理学作用.INS脂溶性由高到低依次为: MF>FP>BUD>T从>FLU【4】.脂溶性过高或过低的药物 均不易被吸收,亲脂性的不同是造成INS药动学特性差异的 主要原因.高亲脂性INS如FP,MF具有受体亲和力大,鼻黏 膜滞留时间长,首关代谢率高,生物利用度低,咽部药量较多, 起效较慢,体内分布广泛,半衰期长,反复用药后全身效应较强 等特点.低亲脂性INS如BUD,TAA则具有喷鼻容量小,透过 鼻黏液层快,鼻纤毛清除率低,起效较快,分布小,半衰期短, 全身活性低的特点.但药物自身的特性也可能弥补其低亲脂 性的一些缺点,例如BUD因有特异的局部酯化反应】,使得 BUD在保有低亲脂性INS的特点(如起效较快)的同时,又 兼有了高亲脂性INS的药理学优点(如药效持久,给药次数 减少,治疗依从性提高)】.最佳药物脂溶性可提高药物与受体 的亲和力,增加药物的肝脏首关代谢灭活率,并延长药物在局 [16】吴小红摘译.78种生药提取物对人肝脏微粒体CYP3A4和 CYP2D6的抑制作用【J】.国外医学一中医中药分册, 2005,27(6):351. 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(收稿日期:2007-10—10修回日期:2008—01—18) 中国药房2008年第l9卷第29期 部组织中的作用时间.然而,目前尚不清楚药物的最佳脂溶性 指标.药物脂溶性的水平亦影响药物的分布容积.INS的分 布容积与其脂溶性大小成正比.高脂溶性INS与组织细胞(含 脂溶性成分)亲和力高,分布容积大,而血中浓度低;低脂溶性 INS相对亲水,在水性的血液中浓度较高,而组织中浓度较低, 分布容积小.故脂溶性高的药物主要分布于组织中而不是溶解 在血浆中lo 1.2.3生物利用度:生物利用度是决定INS安全性的关键指 标,它取决于经过肝脏首关代谢后,仍要具备药理活性的残余 药物和经鼻腔黏膜吸收进入血液循环避开了肝脏代谢的药 物.鼻内给药后,进人体循环的INS来自两部分:一部分约 30%是在鼻部通过毛细血管直接吸收的INS发挥药理学作 用,并经鼻腔静脉系统吸收进入血液循环;另一部分约70%是 被鼻纤毛清除,吞咽后经胃肠道吸收的INS进入血液循环.前 者所占给药量的比例虽小(约30%),但因没有首关代谢,却是 体循环中INS的主要来源.二者吸收量上差别不大,这主要因 为第2部分INS的肝脏首关代谢率更高(99%),因此其较高的 鼻纤毛清除率虽然增加了吞咽进入肠道的药量,却不会增加总 吸收药量,反而还减少从鼻部毛细血管直接吸收入血液的药量, 其生物利用度较低.因此,肝脏首关代谢率对药物全身胜不良反 应的意义重大.研究表明,第1代与第2代的鼻用皮质类固醇 相比,有明显较低的生物利用度.常用的几种INS给药后的全 身生物利用度如下:BUD102%,FIU49%,FP1.8%,MF< 0.1%l,. 1.2.4效价强度:常用麦肯齐(Mackenzie)血管收缩法评价 INS效价强度,用这种方法确定了FP和MF比其他INS抑制 细胞因子释放作用更强.该法可用于抗炎作用的测量1o目前 评价INS药物效价强度的最佳指标就是不同INS与GS受体 的亲和力叫.受体亲和力也与INS的亲脂性呈正相关:高亲脂 性INS>低亲脂性INS.已经确定受体亲和力作用强弱次序 为:MF>FP>BUD>TAA>地塞米松.受体亲和力高的药物 可用较小剂量产生与受体亲和力低的药物相同强度的药效.但 在INS,受体亲和力与疗效的关系并不如此简单.首先,提高 INS的受体亲和力在局部抗炎活性增强的同时,全身不良反应 的风险也随之增加.其次,受体亲和力一般通过体外试验方法 测定,其结果与体外药效强度较一致,而与整体情况下的药效 强度则存有差距.如前所述,体外试验时药物多是持续与效应 细胞接触,药物浓度始终不变,此时亲和力与药效强度是高度 相关的.但在整体用药情况下,药物与效应细胞只在一段时间 接触,局部药物浓度随着药物的消除逐渐降低,因此药效强度除 与亲和力有关以外,还与药物在局部的滞留时间密切相关…. 临床试验证明:受体亲和力较低,但局部滞留更持久的BUD喷 鼻,治疗变应性鼻炎的效果与受体亲和力更高的MF喷鼻疗 效相同.其他体外评价药物效价的指标包括:药物对IgE诱导 的嗜碱性粒细胞释放组胺的抑制作用以及药物对IL一25诱 导的嗜酸性粒细胞活性的抑制作用,对细胞因子释放的抑制作 用.值得注意的是,药物体外试验结果并不能完全代表药物 在体内的作用状况【4,1. 中国药房2008年第l9卷第29期 2INS的临床应用 INS在临床上的广泛应用,是由于它具有强大的抗炎抗 水肿效能,减少炎症细胞数量,降低炎症反应水平,此外,还可 降低炎性细胞的活化程度,从而减轻过敏反应.基于以上的 特性,目前INS主要用于以下几方面疾病的治疗. 2.1变应性鼻炎 INS被认为是目前治疗变应性鼻炎最有效的药物”.其 作用机制主要是发挥药物的抗炎作用.INS对参与变态反应的 多种细胞有直接抑制作用,可有效地减少鼻黏膜中肥大细胞, 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的数量,从而降低炎 症反应水平和程度.此外,INS还可降低这些炎性细胞的活化 程度,减轻过敏反应.INS在缓解变应性鼻炎喷嚏和鼻部总体 症状方面优于口服抗组胺药.目前广泛应用于常年性变应性鼻 炎,季节变应性鼻炎,血管运动性鼻炎的治疗. 2.2慢性鼻炎 长期以来,慢性鼻炎的治疗通常是针对鼻塞的症状,单纯 地使用血管收缩剂,短时间内改善鼻塞的症状,对随之而来的 血管扩张和依赖性的问,则没有适当的解决办法,更未考虑 到对其他症状例如鼻分泌物增多,后鼻滴漏等的改善.INS的 出现,使这个问题的解决成为了可能.慢性鼻炎应用INS的主 要目的是通过治疗达到消除组织间隙水肿和病理性分泌.因 此,用药时间相对较长,且不会象治疗变应性鼻炎那样出现立 竿见影的效果.推荐剂量是200/lg?d-17至少持续3个月,然 后改为减量维持100g?d一,持续1,3个月左右,视具体情 况停药.如果经连续6个月的持续性治疗没有明显的效果,则 可以考虑物理或外科方法等. 2.3鼻窦炎 鼻窦炎的主要特征是炎症和水肿,目前用抗生素加局部类 固醇激素联合用药治疗鼻窦炎,比单纯使用抗生素疗程明显缩 短.研究发现,用阿莫西林/克拉维酸钾治疗鼻窦炎加用MF鼻 喷雾剂辅助治疗后,症状明显减轻.用药21d后,鼻窦和鼻道的 影像改善明显,产生了鼻窦和鼻道结构正常化趋势.近来已有报 道用FP和MF作为辅助治疗方法治疗鼻窦炎的效果,MF400 g,bid与安慰剂比较明显减轻了鼻窦炎的症状(P<0.05);亦 有用BUD100/lg,bid治疗鼻窦炎患儿,这项研究评价支持了 INS治疗急性鼻窦炎有直接的效果而不是通过改善鼻炎症状 得到的间接影响这一理论.但应该注意的是,局部类固醇激 素治疗鼻窦炎,疗程要够.急性鼻窦炎的治疗最短时间为病程 加1个月;对复发性急性鼻窦炎应为3个月(2ootlg?d)加 最低炎症持续状态时期的减量(100Pg?d-9继续应用3个 月;对慢性鼻窦炎和经鼻内镜鼻窦手术后的治疗至少应该维持 在6个月以上,再根据具体情况持续使用或者减量.’ 2.4鼻息肉 鼻息肉是多种因素作用下的鼻黏膜慢性炎性病变,其中以 病变组织中嗜酸性粒细胞浸润增多为病理特征鼻息肉居多,约 占80%,90~/6.IL一5对嗜酸性粒细胞的活化,趋化和抗凋亡 具有重要作用.IL一5是鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞病理学机 制中的关键蛋白之一[13]o张罗等认为,应用INS后鼻息肉中 CnaPharmacy2008Vo1.19No.29?2303 I1,5mRNA阳性细胞数量呈下降趋势,表明INS可对组织 中IL一5mRNA表达产生抑制作用.Nishioka等[14对52例坚 持局部应用激素及74例没有应用激素的鼻息肉患者在内窥镜 鼻窦手术后观察,发现使用激素治疗的患者明显缩短了术腔愈 合的时间.INS在鼻腔内发挥强力抗炎作用,能增强内皮细胞, 平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和降低抗体形 成,从而使组胺等过敏活性物质的释放减少和活性降低,控制 囊泡,肉芽或息肉生长.认为局部应用激素可防止鼻息肉复 发. 2.5鼻内窥镜手术前,后的应用 近l0余年来,慢性鼻窦炎,鼻息肉的鼻内窥镜手术治疗在 临床上得到推广.研究发现,鼻内窥镜的围手术期术前,后全身 和局部应用INS对提高手术疗效有重要作用.术前应用INS 可明显减少鼻腔分泌物渗出,减轻鼻腔黏膜的充血水肿,减少 术中的出血和损伤,有利于鼻内窥镜手术的顺利完成.术后术 腔创面修复期全程应用INS可有效抑制囊泡,肉芽,小息肉生 长,促进黏膜再生和术腔上皮化,预防粘连及息肉复发,从而 提高手术疗效.通常情况下,INS一直应用到鼻内窥镜术后的 3-6个月.田省霞等.内窥镜术后应用INS6--12个月,总 有效率达97.6%,临床效果肯定,无不良反应,且局部给药量 少,减轻了全身应用INS造成的副作用,不产生中枢抑制作 用,未造成反跳性鼻黏膜充血,可以作为鼻内窥镜术后的辅助 治疗.鼻内窥镜术后鼻腔黏膜的创伤愈合需要10,14周,在这 个过程中,术腔的黏膜会相继出现水肿,结痂,囊泡增生,肉芽 生长,纤维组织增生等过程,只有经过恰当的局部处理和药物 治疗才能最终使术腔k皮化而愈合.INS是此环节必不可少的 辅助治疗之一.: 2.6在其他方面的应用 鼻内吸入皮质类固醇激素可明显改善气道高反应性和哮 喘症状.研究表明,鼻内吸入FP可使血液及鼻腔灌洗液中的 嗜酸性粒细胞减少,同时明显降低哮喘患者对乙酰胆碱的气道 高反应性;亦有研究表明,鼻内吸入皮质类固醇激素可降低哮 喘的急症就诊率和住院率”.用鼻腔喷雾剂FP治疗由扁桃 体,腺样体肥大引起的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合 征,发现鼻用FP减少了儿童阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸困难 的发生次数,说明INS的应用对于减轻了儿童阻塞性睡眠呼 吸暂停低通气综合征是有益的”. 3结语 由于INS具有强大的抗炎,抗水肿作用,且在临床上疗效 肯定,安全性高,已愈来愈广泛应用于变应性鼻炎,慢性鼻炎, 鼻窦炎,鼻息肉等疾病的治疗,鼻内窥镜手术围手术期的处理 以及其他有关方面等,并正逐步改变传统鼻部炎症疾病的治疗 方式,成为一线的常规药物.相信随着对其药理作用及其应用 研究的不断深入,INS在临床中的用途将更加广泛. 参考文献 f1J刘鹏珍,王卫青,黄秀香,等,雷诺考特治疗变应性鼻炎96 例疗效观察[J】.临床肺科杂志,2007,12(11):1275. ? 2304?ChinaPharmacy2008Vo1.19No.29 [2】张罗,韩德民,周兵,等.鼻用皮质类固醇对鼻息肉中 白细胞介素5mRNA表达的影响[J】.中华耳鼻咽喉科 杂志,2004,39(11):672. 【3】ScaddingGK.Intranasalsteroidspraysinthetreat— mentofrhinitisisonebetterthananother【J].Laryn— golOtol,2004,118(5):395. 【4]BenningMS,AhmadN,MarpleBF.Thesafetyofin— tranasalsteroids[J].OtolaryngolHeadNeckSurg, 2003,129(11):739. 【5】TunekA,sjodinK,HallstromG.Reversibleformation offattyacidestersofbudesonide,anantiasthmagluco— corticoid,inhumanlungandlivermicrosomes[J].Dr— ugMetabDispos,1997,25(11):1311. 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