046乳酸左氧氟沙星注射液生产工艺规程02

046乳酸左氧氟沙星注射液生产工艺规程02 题目 乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编写部门 总工办 编码 SOP,工,046,二,,02 编写人 审核人 批准人 编写日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期 年 月 日 颁发部门 质监部 执行日期 年 月 日 页码 第01页 共07页 分发部门 生产技术部、质监部、总工办、分厂 产品名称 乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液 剂型 注射剂 规格 100ml: 0.2g,按左氧氟沙星计, 《中国药典》2000年版2004年增补本及国家局国批准文号 国药准字H20045952 标准来源 家药品标准修订件XGB2005-037 乳酸左氧氟沙星 254.8g 氯化钠 900g 处 针用活性炭 28g 方 依地酸二钠 10g 乳酸溶液 适量 注射用水至 100000ml 半成品检验 原辅料 称量 浓配 脱炭 稀配 粗滤 简 0.45μm微孔滤芯 要 0.22μm微孔滤芯 115? 工 精滤 灌装 上塞 加盖 轧口 艺 30min 规 粗精洗 漂洗 程 输液瓶 丁基胶塞 成品检验 灭菌 灯检 贴签 包装 寄库 入库 性状 本品为微黄绿色的澄明液体。 本品适用于敏感细菌所引起的下列中、重度感染: 呼吸系统感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性细支气管炎、支气管扩 张合并感染、肺炎、扁桃体炎,扁桃体周脓肿,, 泌尿系统感染:肾盂肾炎、复杂性尿路感染等, 生殖系统感染:急性前列腺炎、急性附睾炎、宫腔感染、子宫附件炎、盆腔炎、,疑有厌 氧菌感染时可合用甲硝唑,, 适应症 皮肤软组织感染:传染性脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管,结,炎、皮下脓肿、肛周脓肿 等, 肠道感染:细菌性痢疾、感染性肠炎、沙门菌属肠炎、伤寒及副伤寒, 败血症、粒细胞减少及免疫功能低下患者的各种感染, 其他感染:乳腺炎、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染,必要时合用甲硝唑,、胆 囊炎、胆管炎、骨与关节感染以及五官科感染等。 批 量 100万ml，300万ml 有效期 24个月 贮存及 遮光～密闭～在阴凉,不超过20?,干燥处保存。 包 装 采用瓦楞纸箱及小盒包装。100ml×100瓶/箱 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第02页共07页 1 工艺规程 1.1 配制 1.1.1 浓配 1.1.1.1在洁净浓配缸中加入适量注射用水～加入计算量的氯化钠～搅拌溶解～加热煮沸～加入2%,W/W,的活性炭～保持微沸15分钟～脱炭后输入洁净稀配缸中。 1.1.1.2取新鲜注射用水适量～臵经处理洁净的不锈钢桶内～冷却至40，50?～加入计算量的乳酸左氧氟沙星～边加边搅拌至溶解完全为止。 1.1.2 稀配 在洁净稀配缸中加入配制量1/2的经过滤脱炭的注射用水～并冷却至40，50?～加入0.01%,W/V,依地酸二钠～搅拌溶解～输入脱炭的氯化钠浓液～加入乳酸左氧氟沙星浓溶液～边加边搅拌～溶解后～加经过滤脱炭的注射用水至全量～加入0.01%,W/V,活性炭～回流搅拌15分钟以上～调整PH值测定含量～脱炭经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装。 1.1.3 工艺条件 1.1.3.1 配制操作岗位工艺卫生～个人卫生～按一万级洁净区要求执行。 1.1.3.2直接接触药液的操作人员按规程消毒并穿戴无菌工作服、帽、口罩、手套。 1.1.3.3 称量前核对原辅料品名、规格、批号、有效期、生产厂家及数量。 1.1.3.4 原辅料投料量的计算、称量及投料要进行复核～操作人、复核人均在原始记录上签全名。 1.1.3.5 剩余的原辅料应封口贮存～在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人签全名。 1.1.3.6 天平及电子秤每次使用前应校正～并定期由计量部门专人校验～做好记录。 1.1.3.7 配制药液所使用的注射用水～其贮存时间不得超过12小时～且使用前应进行pH值检验～合格后方可使用。 1.1.3.8 配制时～凡用于接触药液或原辅料的一切容器具～使用前后均用注射用水洗洁净。 1.1.3.9 配制所用活性炭称量后～均应臵洁净容器内用注射用水调配。 1.1.3.10 浓配液放臵时间不超过12小时。 1.1.3.11使用折叠式微孔滤芯前经起泡点试验合格后使用。 1.1.3.12浓配应使用孔径为5μm钛棒～稀配应使用孔径为1，3μm钛棒。 1.1.3.13药液经含量、pH值检测合格后方可精滤。调整含量及pH值须经重新测定。精滤液经可见异物检查合格后才能灌装。(用乳酸调整本品PH值) 1.1.3.14稀配药液温度控制40，50?。搅拌机的转数为55-65转/分钟。 1.1.3.15稀配结束至灌装结束时间一般不超过6小时。 1.1.3.16配料前所有设备～管道用0.04%,W/V,依地酸二钠液回流洗涤～再用注射用水洗涤干净。 1.1.3.17投料率:氯化钠100,～ 处方量,g,×102, 乳酸左氧氟沙星102,～投料量计算方法, ,g, 1-水分 ,式中的水分为该批次乳酸左氧氟沙星原料单中“水分”检测结果。, 1.1.3.18回收时～直接倒入稀配缸～须防止污染。 1.1.3.19 配制时间尽量缩短～以减少药液与金属接触时间。 1.1.3.20设备及仪器使用后应及时填写有关使用记录。 1.2灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库。 1.2.1具体操作及工艺条件详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 1.2.2灭菌按温度115?灭菌30分钟,F,8,进行灭菌。 0 2 原辅料质量标准和技术参数及贮存注意事项 2.1乳酸左氧氟沙星 项目 法定标准 内控标准 本品为类白色至微黄色结晶性粉末,无本品为类白色至微黄色结晶性粉末,无性状 臭～味苦 臭～味苦 oooo比旋度 -41至-44 -41至-44 ,1, 应呈正反应 应呈正反应 鉴别 ,2, 红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 ,3, 应呈正反应 应呈正反应 酸度 4.5，5.5 4.5，5.5 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第03页共07页 溶液应澄清,如浑浊～ 溶液应澄清,如浑浊～ 溶液的澄清度不得深于2号浊度标准液, 不得深于1号浊度标准液, 与颜色 如显色～吸收度不得过0.10 如显色～吸收度不得过0.10 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主有关物质 主峰面积,0.5%, 峰面积的2/5,0.2%, 光学异构体 右氧氟沙星不得大于1.0% 右氧氟沙星不得大于0.5% 水分 不得过6.0% 不得过6.0% 炽灼残渣 不得过0.1% 不得过0.1% 重金属 不得过百万分之十 不得过百万分之十 含量 不得少于79.3%,按无水物计算, 不得少于79.9%,按无水物计算, 氟 含氟量为3.8%，4.6% 含氟量为3.8%，4.6% 甲醇 不得过0.3% 不得过0.3% 二甲基甲酰胺 不得过0.088% 不得过0.088% 贮藏 遮光～密封保存 2.2氯化钠 项目 法定标准 内控标准 本品为无色、透明的立方形结晶或白本品为无色、透明的立方形结晶或白色 性状 色结晶性粉末,无臭～味咸 结晶性粉末,无臭～味咸 本品在水中易溶～在乙醇中几乎不溶 本品在水中易溶～在乙醇中几乎不溶 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 加氢氧化钠滴定液～应变为蓝色, 加氢氧化钠滴定液～应变为蓝色, 酸碱度 加盐酸滴定液～应变为黄色 加盐酸滴定液～应变为黄色 溶液的澄清度与颜色 溶液应澄清无色 溶液应澄清无色 碘化物 不得显蓝色痕迹 不得显蓝色痕迹 溴化物 不得大于0.01% 不得大于0.01% 硫酸盐 不得大于0.002 % 不得大于0.002 % 亚硝酸盐 不得过0.01 不得过0.01 磷酸盐 不得大于0.0025% 不得大于0.0025% 亚铁氰化物 10分钟不得显蓝色 10分钟不得显蓝色 钡盐 两液应同样澄清 两液应同样澄清 钙盐 5分钟内不得发生浑浊 5分钟内不得发生浑浊 镁盐 不得大于0.001% 不得大于0.001% 钾盐 不得大于0.02 % 不得大于0.02 % 干燥失重 不得过0.5% 不得过0.5% 铁盐 不得大于0.0003% 不得大于0.0003% 重金属 不得过百万分之二 不得过百万分之二 砷盐 不得大于0.00004 % 不得大于0.00004 % 含量 不得少于99.5%(按干燥品计算) 大于99.5%(按干燥品计算) 贮藏 密封保存 2.3乳酸 项 目 法定标准 内控标准 本品为无色或几乎无色的澄清黏稠液本品为无色或几乎无色的澄清黏稠液体,体,几乎无臭～味微酸,有引湿性,水性状 几乎无臭～味微酸,有引湿性,水溶液显溶液显酸性反应。本品与水、乙醇能任酸性反应。本品与水、乙醇能任意混合。 意混合。 相对密度 1.20，1.21 1.20，1.21 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 颜色 浅于黄色1号标准比色液 浅于黄色1号标准比色液 氯化物 不得大于0.002, 不得大于0.002, 硫酸盐 不得大于0.010, 不得大于0.010, 枸椽酸、草酸、 不得产生浑浊 不得产生浑浊 磷酸或酒石酸 易炭化物 接界面的颜色不得比淡黄色更深 接界面的颜色不得比淡黄色更深 还原糖 不得生成红色沉淀 不得生成红色沉淀 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第04页共07页 炽灼残渣 不得过0.1, 不得过0.1, 钙盐 不得产生浑浊 不得产生浑浊 铁盐 不得大于0.001, 不得大于0.001, 重金属 不得过百万分之十 不得过百万分之十 砷盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 含量 85.0，92.0,(g/g) 85.0，92.0,(g/g) 贮藏 密封保存 2.4依地酸二钠 项 目 法定标准 内控标准 性状 本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭。本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭。 本品在水中溶解～在甲醇、乙醇或三氯本品在水中溶解～在甲醇、乙醇或三氯甲 甲烷中几乎不溶 烷中几乎不溶 鉴别 ,1, 应呈正反应 应呈正反应 ,2, 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 ,3, 应呈正反应 应呈正反应 络合力试验 应符合规定 应符合规定 酸度 4.0，5.0 4.0，5.0 溶液澄清度与颜色 应澄清无色 应澄清无色 氯化物 不得大于0.004% 不得大于0.004% 铁盐 不得大于0.002% 不得大于0.002% 重金属 不得过百万分之十 不得过百万分之十 含量 应为99.0%,101.0% 应为99.0%,101.0% 贮藏 密闭～在干燥处保 2.5针用活性炭 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 鉴别 呈正反应 呈正反应 酸碱度 显中性反应 显中性反应 氯化物 不得大于0.1% 不得大于0.1% 硫酸盐 不得大于0.05% 不得大于0.05% 未炭化物 不得更深 不得更深 酸中溶解物 遗留残渣不得过10mg 遗留残渣不得过8mg 干燥失重 不得过10.0% 不得过10.0% 炽灼残渣 不得过3.0% 不得过3.0% 铁盐 不得大于0.05% 不得大于0.02% 锌盐 不得大于0.02% 不得大于0.005% 重金属 不得过百万分之三十 不得过百万分之三十 吸,1, 不得发生浑浊 不得发生浑浊 着,2, 两者消耗碘滴定液(0.05mol/L)的差数两者消耗碘滴定液(0.05mol/L)的差数力 不得少于1.2ml 不得少于1.2ml 灰分 不得大于3% 不得大于3% 硫化物 应符合规定 应符合规定 氰化物 应符合规定 应符合规定 贮藏 密封保存 3成品容器及包装质量标准和技术参数 3.1钠钙玻璃输液瓶 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 -6-1-6-1?线热膨胀系数 不得过9.0×10K,20?，300?, 不得过9.0×10K,20?，300?, 合缝线 瓶口处不得过0.3mm～其它部位不得过0.5mm 瓶口处不得过0.3mm～其它部位不得过0.5mm 刻度线、字、标记 应符合规定 应符合规定 121?颗粒法耐水性 应符合2级要求 应符合2级要求 内表面耐水性 应符合HC2级 应符合HC2级 热稳定性 应符合规定 应符合规定 耐热冲击 经受42?温差的热震试验后不得破裂 经受42?温差的热震试验后不得破裂 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第05页共07页 耐内压力 经受0.6MPa的内压力试验后不得破裂 经受0.6MPa的内压力试验后不得破裂 内应力 光程差不得过40nm/mm 光程差不得过40nm/mm ?砷、锑、铅、镉As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb?As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb?浸出量 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 垂直轴偏差 应符合规定 应符合规定 标线容量 应符合规定 应符合规定 3.2注射液用卤化丁基橡胶塞 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 穿刺落屑 瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不应超过20粒 瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不应超过20粒 穿刺力 穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平均值应不大穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平均值应不大 于75N～穿刺过程中不应有瓶塞被推入瓶内 于75N～穿刺过程中不应有瓶塞被推入瓶内 密封性和穿刺穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持4h穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持4h器保持性 不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 遗留残渣不得过45% 遗留残渣不得过45% 灰分 每1ml中含10μm以上的微粒不得过粒不每1ml中含10μm以上的微粒不得过粒不不溶性微粒 得过30粒～且每1ml中含25μm以上的得过30粒～且每1ml中含25μm以上的 微粒不得过粒不得过3粒。 微粒不得过粒不得过3粒。 浅于2号浊度标准液～浅于黄绿色5号标浅于2号浊度标准液～浅于黄绿色5号标澄清度与颜色 准比色液 准比色液 PH变化值(供试液不得过1.0 不得过1.0 与空白对照液之差) 紫外吸光度,220，不得过0.1 不得过0.1 360nm, 不挥发物,与空白 对照液同法操作两不得过4.0 不得过4.0 者之差,～mg 易氧化物,与空白 对照液同法操作消不得过3.0 不得过3.0 耗滴定液之差,～ml 2，重金属,以Pb不得过百万分之一 不得过百万分之一 计,～g/ml 铵离子～g/ml 不得过0.0002% 不得过0.0002% 锌离子～g/ml 不得过0.0003% 不得过0.0003% 电导率μs/cm 不得过40.0 不得过40.0 3.3玻璃输液瓶铝塑组合盖 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 铝件材料机械性能 应符合规定 应符合规定 凸边 应不大于3% 应不大于3% 开启力 应符合规定 应符合规定 开口质量 应符合规定 应符合规定 配合性 应符合规定 应符合规定 耐灭菌 应符合规定 应符合规定 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第06页共07页 涂层牢固度 应符合规定 应符合规定 3.4说明书 采用60g双胶纸。 3.5内标签(标签) 使用80g铜板纸。 3.6小盒 使用300g灰底白板纸。 3.7用于运输、储藏的标签(瓦楞纸箱) 采用瓦楞纸箱包装。 3.8合格证 采用60g双胶纸。 4中间产品质量标准和贮存注意事项 中间产品名称与中间产品质量标准与检验方法 贮藏及注意事项 项目 应为4.0，4.5 pH值 浓配药液贮存时间不超乳酸左氧氟应为标示量的100.0，105.0% 过12个小时～稀配结束沙星含量 配至灌装结束时间一般不氯化钠含量 应为标示量的95.0，105.0% 料 超过6小时～并在40，用一洗净碘量瓶,250ml,～取200ml药液不得检出烟雾状微粒柱～且不得检50?循环保存。 可见异物 出金属屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物。 不得小于标示量。 灌装量 / 装 外观 应清洁、光滑、美观～边缘整齐、无油污。 不得松动。 封口紧密度 药液从灌装结束至灭菌 的存放时间不得超过4小轧时～如果4小时未装满车～20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得检出金属屑、长度或最大粒径超过盖 应将已装车的药推入灭2mm的纤维和块状物等明显可见异物。如检出微细可见异物,如点状物、2mm中间产品药菌柜内灭菌。 液可见异物 以下的短纤维和块状物等,的数量仅有1瓶～应另取20瓶同法检查～均不 得检出。 遮光～密闭保存 灯检 不得检出不合格品。 应端正、适中、牢固、批号清楚正确～瓶身整洁、标签歪斜不得超过3mm。贴签 遮光～密闭保存 若一瓶不合格则再取20瓶复检～复检不得出现不合格。 遮光～密闭保存。灭菌结 束至包装结束时间一般装箱时～不得擦破、擦皱标签～纸箱外观整洁、牢固。生产批号、生产日期、包装 不超过24小时,包装结有效期应清晰～不得漏打。 束至寄库一般不超过24 个小时。 5 成品质量标准和技术参数 项 目 法定标准 内控标准 性状 本品应为淡黄绿色的澄明液体 本品应为淡黄绿色的澄明液体 题目:乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 046(二)-02 页码:第07页共07页 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 pH值 应为3.5，5.5 应为3.8，5.2 颜色 应不得深于黄绿色3号标准比色液 应不得深于黄绿色3号标准比色液 有关物质 应不得大于0.5% 应不得大于0.5% 光学异构体 右氧氟沙星应不得大于1.0% 右氧氟沙星应不得大于1.0% 每1ml中含10μm 及10μm以上的微粒每1ml中含10μm及10μm以上的微粒 不溶性微粒 不得过25粒～含25μm及25μm以上不得过18粒～含25μm及25μm以上 的微粒不得过3粒 的微粒不得过2粒 细菌内毒素 应不得过0.6EU/mg 应不得过0.6EU/mg 无菌 符合规定 符合规定 单瓶装量应不少于97ml 单瓶装量应大于97ml 装量 平均装量应不少于100ml 平均装量应大于100ml 20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得20瓶均不得检出烟雾状微粒柱～且不得 检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径 超过2mm的纤维和块状物等明显可见超过2mm的纤维和块状物等明显可见可见异物 异物。如检出微细可见异物的数量仅有异物。如检出微细可见异物的数量仅有 1瓶～应另取20瓶同法检查～均不得检1瓶～应另取20瓶同法检查～均不得检 出。 出。 含 乳酸左 应为标示量的93.0%，107.0% 应为标示量的95.0%，105.0% 量 氧氟沙星 6物料平衡的计算方法 物料平衡的计算方法详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 7版次变更内容记载 版 次 修改内容 执行时间 SOP- 工- 046,一,-01 / 2010年1月1日 SOP- 工- 046,一,-02 按2010版药典进行修订 执行日期起执行