妥布霉素

妥布霉素 Tobramycin 【其它名称】 艾若、佳诺泰、抗普霉素、雷布霉素、硫酸妥布拉霉素、硫酸妥布霉素、乃柏欣、泰星、泰星妥布霉素、托百士、托霉素、托普霉素、妥布拉霉素、Distobram、Obracin、Obracine、Tobracin、Tobradistin、Tobramycinum、Tobramycin Sulfate、Tobrasix、Tobrex、Nebcin 【临床应用】 1(适用于治疗革兰阴性杆菌所致的新生儿脓毒血症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、烧伤感染、皮肤软组织感染、急性及慢性中耳炎、鼻窦炎等。 2(与其它抗菌药物联合用于治疗葡萄球菌所致感染(耐甲氧西林菌株感染除外)。 3(局部给药可用于治疗革兰阴性杆菌特别是铜绿假单胞菌所致的眼部感染。 【药理】 1(药效学 作用机制 妥布霉素是由Streptomyces tenebrarius菌产生的雷布霉素(Nebramycin)复合物中分离而得，为一种单一的氨基糖苷类抗生素。其作用机制是与细菌核糖体30s和50s亚单位的特殊受体蛋白结合，影响肽链的延长，造成遗传密码错读，合成异常蛋白质。异常蛋白质结合进入细菌细胞膜，导致细胞膜渗漏，细菌死亡。该过程在缺氧的条件下可受到抑制，故对厌氧菌无效。 本药作用特点是:(1)对铜绿假单胞菌的作用比庆大霉素强2-5倍，对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌的抗菌活性比庆大霉素强2-4倍。(2)对其它革兰阴性菌的抗菌活性低于庆大霉素。 (3)具有较长的抗生素后效应(PAE)。 抗菌谱 对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆菌、摩根杆菌、枸橼酸菌属、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、沙门菌属、志贺菌属等革兰阴性菌具有较强抗菌活性。 在革兰阳性菌中对葡萄球菌有一定的抗菌活性，但对多数D组链球菌及其它革兰阳性菌无效。 2(药动学 口服吸收不好，肌注后吸收迅速而完全，局部冲洗或局部给药后也可经皮肤面吸收一定剂量。肌内注射或静脉滴注1mg,kg，分别约30分钟和30-60分钟后达血药浓度峰值，平均约为3.7μg,ml。 本药表观分布容积为0.26L,kg。药物吸收后主要分布于细胞外液，其中5,-15,再分布到组织中，在肾皮质细胞中积蓄。关节滑膜液内可达有效治疗浓度，支气管分泌液、脑脊液、胆汁、粪便、乳汁、房水中浓度较低。本药可透过胎盘屏障，在脐带血中浓度约与母体血中浓度相近。 本药蛋白结合率很低。半衰期为1.9-2.2小时。药物在体内不代谢，主要经肾小球滤过随尿液排出，24小时内可排出给药量的85,-93,。药物可经血液透析或腹膜透析清除。 【注意事项】 1(交叉过敏 对一种氨基糖苷类药过敏者可能对其它氨基糖苷类药也过敏。 2(禁忌症对本药或其它氨基糖苷类药过敏者。 3(慎用(1)脱水患者(脱水患者血药浓度增高，可增加产生毒性反应的可能性)。(2)第8对脑神经损害患者。(3)重症肌无力或帕金森病患者。(4)肾功能损害患者。(5)孕妇及哺乳期妇女。(6)儿童及年老、体弱患者。(7)接受肌肉松弛药治疗患者。 4(药物对儿童的影响 因儿童(尤其是早产儿及新生儿)肾脏组织尚未发育完全，本药易在 体内积蓄而产生毒性反应，因此应慎用。 5(药物对老人的影响 老年患者的肾功能有一定程度的生理性减退，应用本药后较易产生各种毒性反应。因此，应采用较小治疗量且尽可能在用药期间监测血药浓度。 6(药物对妊娠的影响 本药可透过胎盘屏障进入胎儿组织，有引起胎儿听力损害的可能，孕妇使用本药前应充分权衡利弊。 7(药物对哺乳的影晌 虽然本药在乳汁中分泌量很少，但仍建议哺乳期妇女在用药期间暂停哺乳。 8(药物对检验值或诊断的影响 (1)少数患者用药后可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清乳酸脱氢酶、尿素氮及肌酐的测定值升高。(2)少数患者用药后可出现血钙、镁、钾、钠浓度的测定值降低。 9(用药前后及用药时应当检查或监测 (1)听电图测定(尤其对老年患者)，用以高频听力损害。(2)温度刺激试验，用以检测前庭毒性。(3)肾功能测定。(4)血药浓度监测。 【不良反应】 1(耳毒性 主要影响耳蜗神经，首先使患者高频听力受损，以后听力减退逐渐发展至耳鸣、耳部饱胀感、耳聋等。 2(肾毒性 主要损害肾近曲小管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现血尿、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、。肾功能减退、排钾增多等。 3(神经肌肉阻滞 本药具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。原有肌无力症或已接受过肌肉松弛药者更易发生。 4(过敏反应 少数患者用药后可出现过敏反应，包括皮疹、荨麻疹、药热等。 5(周围神经炎 少数患者用药后可出现面部及四肢麻木、针刺感或面部烧灼感。 6(局部刺激肌注时，可出现局部疼痛;经眼给药时，偶可出现眼部轻度刺激(如眼睑灼痛或肿胀、结膜红斑等)。 7(其它 长期应用本药可能导致耐药菌过度生长。 [国外不良反应参考] 1(耳毒性 表现为高频听力丧失和(或)前庭功能障碍，其症状包括耳鸣、眩晕及听力丧失(通常为高频范围)，其机制尚不清楚。耳毒性常见于肾功能损害的患者过量用药或同时使用其它氨基糖苷类药、利尿药的患者。有研究显示，总体上本药的耳毒性程度及发生率比庆大霉素低。 2(肾毒性 本药对肾小管有直接毒性作用，可产生与庆大霉素相似的肾毒性。临床研究表明，本药肾毒性的发生率比庆大霉素低;但也有研究认为这两种药物肾毒性的发生率无明显差异性。 3(肝毒性 有报道，少数患者用药后可出现血清氨基转移酶、血清乳酸脱氢酶及胆红素升高。 4(中枢神经系统 有个案报道，用药后可出现急性脑病综合征，表现为幻听、幻视、谵妄等精神症状。 5(内分泌,代谢 有个案报道，用药后可出现低镁、低钾及低钙等电解质紊乱。 6(胃肠道 最常见的表现为腹泻、恶心。 7(眼 有报道，少数患者眼部用药后可出现结膜红斑、眼睑瘙痒和肿胀。 8(皮肤 用药后出现斑丘疹、荨麻疹、接触性皮炎等症状较少见;有用药后出现表皮剥脱性皮炎的个案报道。 9(肌肉骨骼 有报道，使用本药治疗的病人在进行全身麻醉时可出现神经肌肉阻滞;但也有研究认为，单剂使用妥布霉素后临床上少见有神经肌肉阻滞作用。 10(过敏反应 有报道，静脉内给药后可出现荨麻疹、瘙痒、呼吸困难等过敏症状。 11(局部刺激有报道，肌注后可出现疼痛，静脉使用后可发生血栓性静脉炎。 【药物相互作用】 药物一药物相互作用 1(与β-内酰胺类药(头孢菌素类或青霉素类)联用对某些敏感菌株具有协同抗菌作用。 2(与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用可能增加肾毒性。 3(与右旋糖酐同用可增加肾毒性。 4(与其它有耳毒性的药物同用可增加耳毒性。 5(与肌肉松弛药或具有此种作用的药物(如地西泮等)同用可能使神经肌肉阻滞作用增强，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。 6(与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素、去甲万古霉素同用可能增加耳毒性和肾毒性。 7(与多粘菌素类药同用可能增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。 8(与其它氨基糖苷类药合用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。 9(与苯海拉明等抗组胺药合用可能会掩盖本药的耳毒性。 【给药说明】 1(本药用于铜绿假单胞菌脑膜炎或脑室炎时可同时鞘内注射给药;用于支气管及肺部感染时可同时气溶吸人作为辅助治疗。 2(本药不能静脉注射，而且静脉滴注速度必须缓慢，以免导致呼吸抑制;本药不能用于体腔注射也不宜皮下注射。 3(本药不宜作耳部局部给药，以免导致前庭功能损害和听力减退;滴眼液不能注射使用，也不能将其进行结膜下注射或直接注入眼前房。 4(本药与头孢菌素类药、青霉素类药呈配伍禁忌，联用时不能置于同一容器内。 5(本药长期应用可能导致耐药菌过度生长，连续用药时间不宜超过7,14日。 6(用药时应补充充足的水分，以减少肾小管损害。 7(药物过量的处理:本药无特异性拮抗药，过量或引起毒性反应时，主要是对症治疗和支持治疗。必要时采用腹膜透析或血液透析，有助于清除药物;新生儿也可考虑换血疗法。 8(溶液配制:可将每次用量加入5,葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液100,200ml中稀释成浓度为1mg,ml(O.1,)的溶液，在30-60分钟内滴完(滴注时间不可少于20分钟)。小儿应相应减少稀释量。 【用法与用量】 成人 ?常规剂量 肌内注射每次1-1.7mg,kg，每8小时1次，疗程7,14日。 静脉滴注 用量同肌内注射。 经眼给药 滴于眼睑内。轻、中度感染，一次1-2滴，每4小时1次;重度感染，一次2滴，每小时1次。 ?肾功能不全时剂量 肌酐清除率在70ml,min以下者其维持剂量须根据测得的肌酐清除率进行调整。 儿童 ?常规剂量 肌内注射 早产儿或出生O,7日小儿，一次2mg,kg，每12-24小时1次;大于7日小儿，一次2mg,kg，每8小时1次。 静脉滴注 同肌内注射。 经眼给药 滴于眼睑内。轻、中度感染，一次1-2滴，每4小时1次;重度感染，一次2滴，每小时1次。 [国外用法用量参考] 成人 ?常规剂量 肌内注射 1(严重感染:推荐剂量为每日3mg/kg，每8小时1次。 2(威胁生命的严重感染:推荐初始剂量为每日5mg/kg，分3次给药，并应根据临床表现及时减至每日3mg/kkg;也有推荐每日5-8mg,kg，分3-4次给药，当剂量超过每日5mg/kg时，应监测血药浓度。 3(囊性纤维化患者合并铜绿假单胞菌所致的感染:推荐剂量为每日3mg,kg，每8小时1次。 静脉滴注 用量同肌内注射。 吸入给药 1(囊性纤维化患者合并铜绿假单胞菌所致的感染:喷雾剂吸入的平均剂量为5.6mg,kg，于1小时内通过吸入器给药。也有建议所有病人(可不考虑体重)使用本药均为300mg，按28天的周期治疗(即用药28天后停药28天)。治疗时应避免用药间隔少于6小时，尽可能间隔12小时用药。 2(肺炎:推荐吸人剂的剂量为每次20-600mg。 3(非囊性纤维化支气管扩张和铜绿假单胞菌所致的慢性支气管感染:长期联合雾化吸入本药100mg、头孢他啶lg，每12小时1次。 经眼给药 1(轻至中度感染:推荐患眼每4小时1-2滴妥布霉素滴眼液;或使用约1.27cm长的妥布霉素软膏，每日2,3次。 2(严重感染:推荐患眼每小时2滴妥布霉素滴眼液直至症状改善，之后每4小时1次，持续用药。也推荐在患眼内使用约1.27cm长的妥布霉素软膏(每3,4小时1次)直至症状改善，之后每日2,3次用药。 3(眼部外科手术预防性用药:术前2,24小时推荐在局部使用数滴滴眼液。 ?肾功能不全时剂量 肾功能不全时需要减少用量或延长用药间隔时间。起初应给予1mg,kg的负荷剂量，之后推荐按以下方案进行调整:(1)肾小球滤过率大于50ml,min时，使用正常剂量的60,-90,，每8,12小时1次。(2)肾小球滤过率为10-50ml,min时，使用正常剂量的30,-70,，每12小时1次。(3)肾小球滤过率小于10ml,min时，使用正常剂量的20,-30,，每24-48小时1次。 ?肝功能不全时剂量 肝功能不全患者，无须调整用量。 ?透析时剂量 1(对定期进行血液透析的肾衰竭患者，推荐在每次透析后单次使用1.5-2mg,kg的剂量以维持治疗浓度;或推荐在透析之后给予2,3正常剂量作为补充。 2(腹膜透析后建议给予2mg,kg的负荷剂量;然后每次2mg,kg，每36小时1次，或每次lmg/kg，每12小时1次。 ?其它疾病时剂量 肥胖患者(即体重超过理想体重20,以上者)，应根据用药体重计算给药量:(DDW)=IBW，0.4(ABW—IBW)。其中DDW为用药体重，IBW为理想体重，ABW为实际体重。 儿童 ?常规剂量 肌内注射 1(年长儿童:每日6-7.5mg,kg，每6-8小时1次给药。儿科病人(17岁及17岁以下)每次最大推荐剂量为2.5mg,kg。 2(新生儿:O,7天的早产儿或足月儿，推荐每日4mg,kg，每12小时1次给药。 静脉滴注 用量同肌内注射。 吸入给药 6岁以下患儿，目前尚无吸入给药的推荐方案;6岁以上囊性纤维化患儿推荐使用300mg(可不考虑体重)，按28天的周期方案治疗(即用药28天后停药28天)。治疗时应避免用药间隔少于6小时，尽可能间隔12小时用药。 ?肾功能不全时剂量 参见成人肾功能不全时的剂量调整。 【制剂与规格】 注射用硫酸妥布霉素80mg。贮法:密闭，在干燥处保存。 硫酸妥布霉素注射液(1)1ml:10mg。(2)lml:40mg。(3)2ml:80mg。贮法:密闭，在凉暗处保存。 硫酸妥布霉素滴眼液(1)8ml:24mg。(2)8ml:40mg。贮法:密闭、避光保存。 硫酸妥布霉素眼膏10g:50mg。贮法:密闭保存。