浅析阿司匹林的临床应用

浅析阿司匹林的临床应用 1、相关定义 1.1、临床路径概念 cal pathways,Cp)是事先写好的文件,它针对患特定的疾 病的一组病人使用化管理方式来调整医疗行为,使医疗行为按照事先制定的 流程表顺序进行,以求在规定的时间内达到预定的治疗结果 [1] 。Pearson 等人 [2] 认为临床路径是:罗列出病人治疗过程不同阶段所要达到的目标,明确规定必要 医疗行为的先后顺序和完成时间,以确保这些目标得以实现并取得最佳的效果。 不同学者对临床路径定义不尽相同。虽然对临床路径的定义多种多样,但他们都 包括关键的要素,主要有:第一,其对象是针对一组特定诊断或处置,当然也可 以是某个 ICD 码对应的病种或某种手术等;第二,临床路径的制定是综合多学科 医学知识的过程,这些学科包括临床、护理、药剂、检验、麻醉、营养、康复、 心理以及医院管理,甚至有时包括法律、伦理等;第三,路径的设计要依据住院 的时间流程,结合治疗的中间结果,对所要进行的医疗行为的时限和顺序进行规 定;第四,其结果是建立一套标准化治疗模式,最终起到医疗行为,由医疗 质量持续改进委员会依标准路径进行监督、检查并执行中所产生的变异。由 于标准统一,有据可循,同时结果的改进也可量化,便于对比和考评。 2 1.2 临床路径的国内外现状 1.2.1 临床路径国外现状 临床路径是国外近 15 年医院管理界研究的热点,发表的文献现呈上升趋势。 张斌等人 [3] 通过 Medline 选择 critical pathways、critical paths、clinical Pathways 等自由词从 1991 年开始,逐年进行自由词检索,一直到 2002 年,共 有近 3000 篇关于临床路径研究的文章,并且检索结果发现自 1995 年以后对临床 路径的研究开始活跃,从 2002 年至 2007 年再次用同样的自由词进行检索,发现 仅仅 5 年时间内文献已经达到近 3000 余篇(见图 1.1)。这说明临床路径已经成 为各国的研究热点。 文献篇数 0 200 400 600 800 1000 1200 1991年 1992年 1993年 1994年 1995年 1996年 1997年 1998年 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2007年 图 1.1: Medline 近 20 年关于临床路径的学术关注度 临床路径已在美国、欧洲以及部分亚洲国家的医院中得到广泛应用,尤其是 美国,至今已有 60%以上的医院应用了临床路径。如 1992 年芝加哥几家医院联 合开发 CABG 手术的临床途径,1993 年 6 家医院完成了临床途径指南,4 家医院 开始使用,效果非常明显。在使用的第一年,4 家医院的平均住院日减少了 1.7 天,节省了$896,000 的医疗成本 [4] 。美国 Iowa 州的医院对剖腹产术病例进行临 床路径管理。使用临床路径前的平均成本为$3950 士$1541,使用后为$3432 士 $737。住院天数得到明显的降低,55.3%的病人术后 4 天出院,91.5%的病人术后 5 天出院。住院天数比使用临床路径前有了明显的改善。同时,调查显示了病人 对治疗和及时恢复的功能状态的高度满意,而且没有显示与医院医疗和操作过程 有关的病死率和发病率的增加.美国马里兰州哥伦比亚的 Richland Memorial 3 Hospital 从 1995 年使用骨髓移植临床路径,使住院天数减少了 8.6 天,每例病 人医疗成本减少了$100,000.在完成路径时,进 行了三项改革:病人从入院就接 受训练治疗;去除一些常规试验检查;尽量提供口服药而减少静脉给药。通过路 径管理,还起到了改进个案管理和帮助员工较好理解临床的作用 [5] 。以上都 是外科应用临床路径的研究。Campbell 等人 [6] 把临床路径用于内科疾病研究。他 们发现应用临床路径管理可以及早发现卧床患者的下肢静脉血栓并及早干预治 疗,提高患者治愈率和满意率,减少花费。以上可以看出,完成临床途径的机构 已经显示出平均住院日的减少和成本效益的改善。这样的研究很多,都充分证明, 临床路径是有效的质量管理工具。 1.2.2 临床路径国内研究现状 我国最早介绍临床路径的文献是黄惠英教授于 1999 年发表的”医疗质量保 证的国际趋势”文中对临床路径的起源、发展与作用进行了简要的介绍 [7] 。我国 收录于 CBM 与 CMCC 中 2002 年以前的文献,选择”临床路径”或”临床途径”进 行全文检索。共检索文献 31 篇,其中多为涉及临床路径或关于临床路径综述以 及国外经验介绍性文献。关于国内临床路径在临床应用的成功案例只有 5 篇。最 早的是四川大学华西医院护理部的宁宁等于 2001 年在骨科关节镜手术病例中应 用临床路径 [8] 。以后北京协和医院、浙江嘉兴第二医院、广东省人民医院和重庆 第三军医大学西南医院分别在妇科、骨科等手术科室开展临床路径。近 5 年来对 临床路径的研究明显增多,相关文献已经达到 600 余篇(详见图 1.2)。其中应 用性文献都对临床路径实施后的效果进行了评价,说明了临床路径在我国医院开 展的可行性,总体反应出临床路径实施后在缩短住院天数,降低医疗费用,提高 病人满意程度方面具有显著的 作用。 4 文献篇数 0 50 100 150 200 250 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 图 1.2: CMB 近 10 年关于临床路径的学术关注度 1.2、肺心病的定义及临床概况 慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease, chronic cor pulmonale),简称慢性肺心病、肺心病,是由慢性支气管肺疾病、胸廓或肺血 管疾病引起的肺循环阻力增加、肺动脉高压,进而引起右心室肥厚、扩大,最 5 广州中医药大学2014届硕士学位论文 后发生右心功能衰竭的心脏病。由慢性基础疾病发展为肺心病一般需要10-20 年的过程。由先天性心脏病和左心疾病引起的右心室肥厚、扩大或右心衰竭不 属于肺心病[17]。我国的肺心病病因以慢性支气管炎、阻塞性肺气肿为最常见, COPD引起者占81?].80%[2。一般特征为寒冷地区较温暖地区患病率为高。患者年 龄多40岁以上,患病率随着年龄的增长而增高。急性发作以冬、春季多见,急 性呼吸道感染常为急性发作的诱因。 我国慢性肺心病的患病率仅次于冠心病,是主要危害我国老年人健康的第 二位心脏病”8],肺心病患者占住院心脏病患者的38.5%-46%,东北、西南地区 已由第二位上升到首位由于该病呈缓慢进行性发展,直至导致呼吸循环 衰竭而最终死亡,其间严重影响患者的日常活动功能和社会工作能力,造成患 者家庭和社会的巨大负担。 1.3、非临床服务市场的定义 什么是非临床服务?笼统上讲医院的”非临床”服务包含了除医院医、教、研等 核心业务外的所有支持性服务内容。为何要提出非临床服务?这是因为目前来到医院 就医的患者已经不仅仅满足于医院提供优质的手术服务和药品治疗,还需要医院为患 者甚至是院方员工提供干净整洁的医院环境,安全稳定的就医环境,快速顺畅的院内 物流,充满关爱体贴的人性化服务,美味健康的餐饮服务。目前,我国公立医院所肩 负的责任已经从”救死扶伤转变为人文关怀”! 在我国的非临床服务包含了两大部分内容,第一部分是我国公立医院”后勤社会 化”改革中要求的内容。公立医院的”后勤社会化”改革是由我国政府在 2000 年正 式提出的,它要解决的问题是改变在当今经济飞速发展的情况下,计划经济模式下医 院后勤管理模式制约了医院的发展,成为公立医院发展与时代发展相接轨的瓶颈。”后 勤社会化”改革的主要求是:引进市场竞争机制,在市场上选取那些按现代企业管理 模式组建自主经营、独立核算、自负盈亏、自我管理、自我发展的专业化外包管理服 务公司。”后勤社会化”改革主要做法是:将医院院内环境保洁、设备设施管理、停 车场管理、探视监控等原属于医院后勤管理的部分,外包给专业的管理服务公司,减 掉了医院为自己管理后勤支持服务系统,而配备的冗长的管理链条和繁多的工作人员 这一沉重的包袱。经过”后勤社会化”改革后,院方只需要成立后勤管理工作小组, 其主要职能是控制外包公司工作质量,协调外包公司和医院关系等。院方通过用”专 业的人做专业的事”,减少了后勤管理投入的成本,提高了后勤管理的效率,同时可 以是使院方的领导和医护人员 专心于医院的核心工作中。 非临床服务的第二部分内容是为了迎合我国卫生部办公厅于 2010 年提出的优质 护理而产生的。优质护理工作要求解放护士日常工作,能够让护士不离开所工作的病 区,专注于对病人的护理工作,从而实现以病人为中心,强化基础护理工作,全面落 实护理责任制,深化护理专业内涵,整体提升护理服务水平这一目标。为实现这一目 标要求例如:运送血、尿、液标本,陪送病人做检查,取办公、医疗用品,住院科室 送药这些原本属于护士工作的内容,现在从护士的日常工作中剥离出去,交由社会上 专业的公司提供外包服务。 第 18 页 共 55 页 新的需求产生,必然会诞生满足其需求的新的服务行业。因此非临床服务行业应 运而生,非临床服务行业整合了环境保洁行业、安保行业、工程维修行业,配餐行业。 发展了院内司梯管理服务、导诊迎宾服务等服务内容。创新了院内物流行业,在运送 办公用品的基础上,增加了陪病人做检查、运送药品、运送医疗器械,运送化验标本, 运送化验单据等内容。非临床服务行业发展为了既继承传统服务的内容,又满足于社 会发展需求的新的服务行业。 1.4、定义出血有关不良反应 FDA 不良反应自发呈报系统录入的不良反应用语是《ICH 国际医学用语词 典》(MedDRA) 术语集的优先语级别。用于编码数据库中 ADR 名称的 MedADR 包含 87 个 MedDRA 标准分析查询(SMQs)术语,用于对医疗事件进行划分。名 称为各种出血(Haemorrhages)的 SMQs 包括 438 个优先语,其中包括”涉及出 血的实验室检查术语 (SMQ)”的优先语 93 个,以及”出血术语(不包括实验室检 查术语) (SMQ) “345 个。本研究使用的 MedDRA 为 15.1 版。 24 1.5、定义 AR 的定义及检测方法均没有统一定论,主要包括一下情况:规范使用阿司匹 林后不能有效预防血栓和临床血管事件,不能延长出血时间,不能有效抑制 TXA2 的合成,体外的血小板功能检测不能达到预期水平。Bhatt 将 AR 分为临床性 AR 5 重庆医科大学硕士研究生学位论文 和实验室性 AR[7]。 临床性 AR:规范使用常规剂量的阿司匹林,仍然不可避免或减少缺血事件的 发生[4]。 实验室性 AR:不同的人的观点不一。Burak 等[8]提出可用血小板聚集率或 TXA2 的合成来定义 AR;Kawasaki 等[9]根据出血时间延长时间来定义 AR;也有 Eikelboom 等[10]用尿中 TXA2 代谢产物的测定来对 AR 进行定义。而 Gum 等[11] 提到的采用诱导的血小板聚集试验对AR的定义,目前成为公认的检测AR的标准, 同时满足 10mmol/L 的二磷酸腺苷(ADP)诱导和 0.5mg/ml 花生四烯酸诱导的血 小板聚集率(IPA)?70%和 20%的标准被称为 AR,只符合一项的被称为阿司匹林 半抵抗。 1.6、氯吡格雷抵抗的定义 CR 也有两种意义的定义,一种是临床 CR,另一种是实验室 CR。临床 CR: 最早在 2008 年开始使用这个概念,尽管给予标准化的氯吡 格雷治疗仍不能达到预 期的效果,仍然还有心血管血栓栓塞事件发生的现象[27]。实验室 CR:Muller 等定 义:无反应:负荷 600 mg 氯吡格雷 4 h 后,ADP 诱导的血小板聚集率(PAR)相 比基线下降小于 10%;半反应为 10%-29%;正常反应为 PAR 降低超过或等于 30%。 Barragan 定义为在任何的治疗时间窗血小板反应性都大 50%。Gurbel 定义为:使 用 5μmol/L 的 ADP 诱导的最大 PAR 与基线之差小于等于 10%为 CR。现在国外多 以用药后 PAR 与基线差值小于 10%作为 CR 的标准。 10 重庆医科大学硕士研究生学位论文 2、相关背景 2.1、临床药学产生的背景 膨胀 医生难以适应近些年来药学界”知识爆炸”的局面,不少临床医生自 叹无法及时了解最新药品的知识。据统计川,1951一1976年这25年间,国 外正式上市的原料药有3400种之多。仅1961一1973年就研制了1017种新 药。在我国,经常流通于市场的药物制剂超过了2万种。一般来说,多数 医生只熟悉本科用药。然而,从世界上已上市的原料药来看,仅抗微生物 感染的药物就有512种;心血管药有80余种之多,事实上,一种疾病往往 需要多种药物联合使用才能奏效,而患者又常常同时患有几种疾病,一个 医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。 (二)药源性疾病频频出现 许多药品易致药源性疾病,一旦用药不当可造成药源性疾病。随着医 药科技事业的发展,各种高效、速效、长效药不断涌现,而且它们的副作 用、毒性以及长期使用 的安全性日趋复杂。通过长期使用,发现其中能够 致畸、致敏、致癌的药物正逐年增多。如阿斯匹林、氨茶碱、阿的平、异 烟脐、催眠药等可使某些患者出现急性可逆性脑生化代谢紊乱而导致中毒 性精神病,使病者出现意识障碍、兴奋、扰动、语无伦次等。气雾剂喘息 定因止喘效果快速而且显著,在国内十分流行,但据统计显示,使用该药 反而使哮喘病人死亡率上升。究其原因,很可能患者为了求得止喘反复多 次使用,以致过量中毒。奎尼丁是治疗心律失常的重要药物,但作用该药 时有人会产生阿一斯氏综合征,表现为突然意识消失,并伴随循环衰竭与 呼吸抑制。奎尼丁所造成的晕厥又常无先兆症状,往往引起碎死。 经漫长岁月里血的教训,中药使用从单方、验方过渡到方剂和西药联 用在医疗上是一大进步,如”雷米封一链霉素一对氨基水杨酸”联用是治 疗肺结核的首选方案。但有些药物联用会增加或带来毒副作用。目前己知, 四环素与青霉素合用会降低治愈率,增加死亡率;无味红霉素和四环素族 抗生素合用可增加对肝脏的毒性;优降宁与麻黄素类药(如通宣理肺丸、 止嗽定喘丸)合用,可使患者血压增高,甚至出现高血压危象。用雷米封 黑龙江中医药大学硕士论文 与利福平进行抗结核治疗时,如果合并使用苯巴妥或水合氯醛,可增加对 肝脏的毒性作用,己有引起死亡的病例报道。 中医用药讲究”忌口”。饮食对药物疗效也能产生重要影响,如饮酒 或喝咖啡能加强阿斯匹林对胃肠道的刺激,糖尿病患者饮酒前后服用降糖 药物会引起低血糖休克。饮酒能加强中枢神经抑制药的作用,引起中毒或 死亡。高血压病人在服用优降宁期间应禁食扁豆,奶酪,腌鱼,葡萄酒, 啤酒,猪肝等富 含酪胺的食物。否则,服用这类降压药物非但不能降压, 反而会使血压升高,甚至出现高血压危象。 (三)对药物知识了解不足 据调查,大部分临床医师对新药的使用知识来源于药物手册或药品说 明书,而药物手册实际上是药品说明书的汇总。患者往往比医生对新药更 敏感,药品宣传广告使患者早己获得信息,迫使医师在对此药不甚了解的 情况下贸然用药。事实上,新药宣传注重于治疗作用,甚至夸大疗效和治 疗范围而忽视毒副作用的介绍。”报喜不报忧”的做法常给医生以假象。 因此造成医疗事故和药源性疾病的事时有发生。 (四)医师难以全面掌药学技术知识 在药学知识膨胀的今天,许多医生难以追上信息的发展,固守传统药 物,殊不知许多老药又发现了新用途。如阿斯匹林、潘生丁可用来预防心 肌梗塞和脑血栓;阿托品、东蓑若碱可改善微循环;心得安可降血压和防 治心绞痛;消炎痛、环磷酞胺还能治疗肾病综合症;毒扁豆碱可作中枢催 醒药,反应停虽可致胎儿畸形,而用来治疗麻风病却是不可多得的良药。 临床药学、临床药理学、临床毒理学、物理药剂学、生化药剂学、生物药 剂学、药代动力学等新学科的崛起,常常无情地指出传统用药的谬误,向 临床医生提出挑战。 50年代以来,医学知识”老化”和”更新”速度大大加快。从数量上 看,几乎每15年左右就翻一番;每10年左右就有50%的知识老化。临床 上各种疾病,形形色色,表现不一,通过变化万千的种种征象捕捉致病原 因,以期确立诊断,对症下药,这已使医师们费尽心机,要他们去详细了 解药学界海量的新知识谈何容易!由此,临床药学便应运而生了。 黑龙江中医药大学硕十论文 中医用药历史上千年的探索与积累,总 结出了”十八反、十九畏”用 药禁忌。细查中医用药史,不乏辛酸和悲剧。医药本一家,历代名医不仅 在诊断上独树一帜,对某些药物的认识和使用上也堪称一绝。明代李时珍 常年行医,鉴于当时药物真伪并存,给治疗带来众多麻烦,遂立志研究中 药,终成传世巨著《本草纲目》使后世子孙获益匪浅。 翻开西药史[2],我们不难发现临床用药的悲剧与惨痛教训何止一例! 1938年,美国采用工业二甘醇作磺胺的溶媒,应用于临床后有107人 死去。发明此药的药剂师羞愧难容,自杀毙命。 50年代把有机锡的胶囊用于抗感染,曾出现217人中毒,102人死去 的恶果。 1956年上市的新药”反应停”,作为镇静药用于孕妇的妊娠反应,结 果在西欧造成8000一10000多例无臂畸形儿。 在日本,由于长期服用8一轻基喳琳,8000多人失明或下肢瘫痪。 在法国,曾因长期服用秘盐,致1000多人产生中枢神经损伤。 在国内,2001年通过ADR监测发现乙双吗琳治疗银屑病可能会引起 白血病。 2002年发现苯甲醇可能导致儿童臀肌挛缩症。 2003年发现甘露聚糖肤的严重不良反应,SFDA及时采取措施,修订 药品说明书。 2004年经监测评价后确定了”葛根素注射液”引起的溶血现象,立即 修订该药品说明书。 2005年根据药品不良反应监测情况,对”莲必治注射液”、”穿唬宁 注射液”、”非街体类抗炎药”等品种采取了修改药品说明书的措施,将 “千柏鼻炎片”、”氯霉素眼药水”等12个品种由非处方药转换为处方药。 2006年5月齐二药事件。 2006年6月SFDA根据ADR监测情况,暂停了鱼腥草注射液等7个 注射剂品种的使用和审批。 2006年9月SFDA通报”警惕加替沙星引起的血糖异常,阿昔洛韦与 急性 肾功能衰竭有关联,利巴韦林的安全性问题”。 黑龙江中医药大学硕十论文 在我国虽无确切的统计数据,但药源性疾病确实在与日剧增。如过敏 反应发生率在上升,这与抗生素特别是青霉素的广泛使用有关。过敏性休 克在50年代很少见,而至70年代,则已成为临床上相当常见的危象。有 人在上海14所医院里抽查509份病历,其中有116份存在药物配伍禁忌或 用药不当,由此引起的药物反应竟达114起之多!广州市调查3020份病历, 用药不合理占19.6%:长沙市两个市级医院311例死亡病例中,有巧例与 用药不合理有关。城市如此,农村更甚。北京某县级医院92例死亡病例中, 与用药不合理有关的有16例。 不合理用药的情况很多,如剂量过大,用法不当等。最突出的是不合 理的合并用药。某调查材料对6家医院3037张不合理用药处方的分析提示, 不合理合并用药竟占90%。对危重病人的抢救,临床上往往是用药一窝蜂。 如某患者因肺源性心脏病入院,住院短短几天,共用二十余种药物。一次 输液曾先后加药11种,终因为盲目用药而死亡。如此大量例子不胜烦举。 2.2、加拿大中医针灸临床教育背景介绍 1.1 针灸临床教育生存背景1.1 针灸临床教育生存背景 自上世纪七十年代”针灸热”以来,针灸临床治疗和针灸临床教育在加拿大得到 了迅速发展,其根源是社会的需要。针灸临床治疗需求的增长带动了针灸临床教育, 而临床教育的发展又为针灸临床推广提供了保障,两者依存互相推动。加拿大最早的 中医针灸学校创立于上世纪八十年 代,在过去的三十年里,从无到有,从小到大,遍 布全国。与西医、护士、整脊医生和物理治疗教育行业相比,中医针灸教育是一年轻 的领域,但中医系统的理论和显著的临床疗效,让它在医学教育领域中迅速发展,一 枝独秀。 2.3、临床背景 对 2009 年 3 月~2011 年 3 月在我院综合 ICU 实施 PICC 置管的 93 例住院病人, 采用统一的临床观察表和严格专人观察记录的方法,围绕危重患者中心静脉导管穿刺 和维护情况建立临床观察指标进行全面调查,将 26 项观察指标作为自变量进入多因素 logistic 逐步回归模型分析结果显示,是否发生非正常拔管与观察指标中的患者个体情 况、操作规范程度、穿刺次数、手卫生、消毒液的选择和留置期间敷贴的更换等有密 切关系。93 例 PICC 置管患者中不能达到预期留置时间而发生非正常拔管者 22 例 (23.67%),其中确诊为 CRBSI 有 18 例,例次感染率为 19%,高于相关文献报道[28]的 14.0 %;千日感染率为 2.04-9.82‰,美国疾病控制中心(CDC)报道[26],美国平均 CRBSI 千日感染率为 5.3‰。该结果为进一步规范护理方案、降低并发症发生率,提供了客观 的循证依据和重要参考。 2.4、研究背景 研究背景 糖尿病(diabetes mellitus,DM)是在遗传因素和环境因素长期相互作用下导致的一 种慢性、全身性、代谢性疾病,它主要是由于 体内胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶 组织细胞对胰岛素敏感性降低,引起血糖升高以及脂肪、蛋白质、水、电解质代谢紊 乱。其典型临床症状为三多一少即多尿、多饮、多食及体重下降。长期的高血糖会造 成多器官的慢性损害和功能障碍,尤其是视网膜、肾脏、心血管和神经等系统l’〕。 DM是全球主要的非传染性、慢性疾病之一。世界卫生组织的相关流行病学资料表 明,DM的患病率、致残率、病死率和总体健康危害程度,已经位居非传染性疾病的 第三位。世界卫生组织资料显示,DM患病人口到2030年将达到3.66亿l2]。糖尿病肾病 (diabetie nephropathy,DN)是糖尿病常见的严重微血管并发症,大约50%的1型糖尿 病病人将发展为不同程度的肾脏疾病,是当前终末期肾病的主要原因,也是目前糖尿 病死亡的主要原因[3]。糖尿病视网膜病变是1型糖尿病严重并发症之一。目前估计糖 尿病视网膜病变引起的失明人数占到全球失明人数的4.8%。这个数字会随着糖尿病患 病人口数量的增加而增加。在西方国家,糖尿病视网膜病变占严重视力缺陷和失明的 4%一1 50;0〔41。 2003年国.际糖尿病联盟公布的糖尿病及糖耐量受损(imPaired glucose toleranee,IGT)的资料以及趋势推算,2025年全球糖尿病及IGT患病率较2003年有明显 增加(见表1)[,],1型糖尿病(Type.1 diabetes mellitus,T一DM)占糖尿病总发病人数的 7%一10%。表1全球糖尿病及IGT患病情况 2003 2025 总人口数(亿)63 80 20一79岁成人人口数(亿)38 53 20一79岁糖尿病患者人数(亿)1.94 3.33 糖尿病患病率(%)5.1 6.3 20一79岁IGT人数(亿)3.14 4.72 IGT患病率(%)8.2 9.0 参地糖脉宁对糖尿病大鼠免疫系 统和微血管并发症影响的实验研究 2.5、背景资料 孕妇背景资料比较:肝素治疗组38例,年龄28.9?2.2岁,自然流产次数 3.8?0.2次;传统治疗组37例,年龄27.8?2.9岁,自然、流产次数3.2?0.4次,2组 年龄、流产次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时随机选择同期正常早 期妊娠(无或有1次自然流产史)孕妇30例做为对照组,平均年龄(29.62?2.16) 岁,流产次数流产次数1 ?0.76。见表1。 表1肝素治疗组、传统治疗组患者的一般资料比较 IS SS 年龄(岁) 流产次数 肝素治疗组 38 28.9?2.2 3.8 土 0.2 传统治疗组 37 27.8?2.9 3.2?0.4 正常妊娠组 30 29+.62 2.16 1 土 0.76 t (F) 0.757 0.852 P 0.68 0.35 3、研究意义 3.1、研究意义及疗效分析 8.1.本研究的意义8.1.本研究的意义 中风先兆是中风的前驱症候,它表示患者机体病理改变已达到了 一定危险程度,中风随时可能发生。中医强调治未病,未病先防,既 病防变。因此,对中风先兆应采取有效的干预措施以防微杜渐。 艾灸可预防脑缺血再灌注过程中的炎症反应,对中枢神经元起保 护作用,提高脑缺血区神经细胞的功能活动,并通过调整神经生化的 代谢紊乱和机体的免疫机能,发挥保护脑功能,从而使脑细胞的功能 得到尽快恢复,减轻损害!”一‘“,27l。 本 研究显示:采用温和灸治疗中风先兆是较为有效的方法。从目 前研究结果看,温和灸在迅速控制TIA发作方面疗效较好,可以改善 血液流变学,降低血脂,在治疗期间及2月后追踪随访中没有发生缺 血性脑卒中的情况;从而在治疗中风先兆的同时对中风的预防也起到 了一定的作用。 3.2、临床意义 3.1 CTC 与乳腺癌的微转移 模拟系统研究显示每克肿瘤组织每天可向血液循环中 释放约 1×106个肿瘤细胞[20],进入循环的肿瘤细胞绝大多数 在短期内死亡。宿主的免疫识别和机械杀伤作用以及肿瘤细 胞自身因素,如缺乏变形性以致不能顺利通过循环管道系 统,或缺乏形成癌栓能力等均可导致肿瘤细胞死亡。只有极 6 少数具有高度活力、高度转移潜能的肿瘤细胞在循环系统中 存活下来,这些肿瘤细胞可以单个或簇状粘附和种植在其它 组织,以休眠状态蜇伏其中,一旦获得活力或在其它因素的 影响下便开始增殖,通常会迁移到更适于增殖的新器官。由 此推测,经成功切除原发灶一段时间后患者发生其它器官转 移的现象可能由 CTC 引发。已有动物实验证明,渗出的处 于休眠状态的肿瘤细胞与形成早期微转移之间的比率很高。 但是,休眠细胞增殖和凋亡率很低,仅 2%~3%,它们是如 何保持休眠状态,并在一段时间后产生恶性效应的确切机制 尚不清楚,普遍认为肿瘤细胞长期保持休眠状态主要依赖于 肿瘤血管形成缺如和机体正常的免疫功能状态[21、22]。研究提 示,未能形成转移的另一关键因素是 休眠细胞未能得到适宜 的激发,细胞因子、生长因子、激素和细胞外基质等微环境 因素均参与调节肿瘤细胞休眠后的增殖。因此,在乳腺癌患 者外周血中检测到 CTC 预示有可能发生肿瘤转移,即 CTC 的出现是转移发生过程中的必要条件,但并非充分条件[23]。 3.2 CTC 与乳腺癌临床分期 是否存在远处转移是临床分期的标准之一,虽然 CTC 的存在并不意味着一定有转移的发生,但是许多研究表明, CTC 的存在与肿瘤分期具有明显的相关性。国外研究者为决 定早期及晚期乳腺癌患者带有循环肿瘤细胞的百分比 ,采用 了免疫磁珠分选和流式细胞计数、细胞形态学、免疫细胞化 学的方法进行了研究。其结果显示在早期乳腺癌患者每 20 ml 血中平均有 16 个肿瘤细胞 ,而在转移性乳腺癌患者血中 则平均有 122 个肿瘤细胞。Kim 等[24]比较可手术和转移性乳 腺癌患者外周血中的癌细胞,发现 CTC 在可手术的乳腺癌 7 患者中罕见,在转移性乳腺癌的患者中则很常见。 Stathopoulou 等[25]检测了乳腺癌患者外周血 CK19 的 mRNA, 发现在 I~II 期术前患者阳性率为 31.2%,而 IV 期患者则达 到 40.4%,结果表明 CTC 的存在与临床分期相关。Tauert 等[26]检测了 125 份乳腺癌患者外周血中的 CK 阳性细胞, 其中 N0 期患者阳性率为 25%,N1 患者为 54%,且发现 CTC 的出现与淋巴结转移数目呈明显的正相关。蔡清清等[18]也通 过检测 52 名乳腺癌患者及 20 名健康女性外周血 CK8/18 阳 性的肿瘤细胞,同样表明乳腺癌患者外周血中 CTC 与临床 分期及腋窝淋巴结状况呈正相关。高纪东等[5]应用流式细胞 仪定量检测乳腺癌患者手术前后外周血中 CTCs 的数 量,结 果显示其与 N 分期、TNM 分期及脉管瘤栓均有明显的相关 性。目前虽然 CTC 水平尚未被作为 TNM 分期及判断危险因 素的标准,然而其确能有助于完善肿瘤分期,从而提高临床 医生的警惕性,以便采取更加积极的治疗[27]。 3.3 CTC 与乳腺癌患者的预后及临床治疗 目前一些资料表明,采用大剂量化疗联合自体干细胞移 植治疗高危乳腺癌患者时,CTC 可随自体移植物被回输,导 致肿瘤的复发。到目前为止,几项针对 I~III 期乳腺癌患者 的大宗研究及多变量分析表明,CTC 的出现是肿瘤患者不良 结果的一个独立预示指标[28、29]。虽然文献普遍认为患者 CTC 阳性的比值越高,肿瘤发生转移的几率越高,复发的风险越 大,预后也越差,但肿瘤细胞在全血中的水平相当低,直到 近年才有关于 CTC 测量的文章发表。Cristofanilli 等[28]使用 CellSearch 系统测量了 177 名乳腺癌患者化疗前后血样中的 CTC,该系统使用覆盖有抗体的磁珠使上皮细胞和血液分 8 离,然后用标记有荧光的抗细胞角蛋白抗体来识别这些细 胞。结果发现,治疗前外周血 CTC 为 5 个/7.5 mL 可作为阈 值,用来预测病人的存活时间:超过其阈值平均无进展存活 时间和总生存时间分别为 2.7 和 10.1 个月,而低于此阈值分 别可以存活 7.0 和>18 个月(两者均 p 3.3、研究目的意义 2.1 研究目的2.1 研究目的 探索新时期临床军医岗位任职需求,研究创建与之想适应的临床医学本科人才 培养目标体系,实现 个人发展要求 和 岗位指向需求 的结合,为培养适应岗 位需求、具备发展潜力的高素质军事医学人才提供理论参考。 2.1 研究意义 开展临床 军医岗位需求与本科培养目标新体的理论研究: 将使医学教育更适应现代医学人才培养需求。通过本研究,把 生物-心理-社会 医学模式、医学科学新进展、 保健-预防-医疗-康复 卫生工作新模式的要求融入医 学本科人才培养的顶层设计,明确军医本科知识、能力和职业素质的结构与内涵, 将为人才培养提供理论依据和实践指导。 将使军医教育更加适应部队卫勤保障的需要。本研究围绕提高军事斗争准备和 非战争军事行动卫勤保障能力,把信息化条件下联合作战军医所需的知识、能力和 职业素质固化为系列标准,将为军医提高保障能力、拓展保障方式、应对多变任务、 适应复杂环境奠定坚实基础。 将使军医人才更加适应全面持续发展的需求。本研究建立的 军医知识、能力 和职业素质新体系 覆盖岗位需求全面、训练考核操作性强,符合医学教育认知规 律,将为学员的终身发展、持续发展、全面发展奠定基础。 研究成果可为军地医学院校适应医学模式转型、优化本科教育体系提供重要的 -15- 第四军医大学硕士学位论文 理论指导,为全军部队开展军医岗位训练及考核提供科学依据。 3.4、选题的目的和意义 本研究的目的是为了发现阿司匹林在国人 CVD 相关疾病预防的应用中 可能会出现不同的结果,在有效性和安全性方面可能存在诸多差异而进行的, 以期弥补这方面研究的不足。通过本研究的结论希望有助于完善阿司匹林在 我国预防 CVD 相关疾病方面的应用指南,并在规范化治疗的前提下,为推进 阿司匹林的个体化应用提供有价 值的参考资料,以达到针对不同的个体选用 最适剂量的阿司匹林,从而使其长期有效、不良反应最少的目的。 3.5、本研究的意义、目的和内容 伴随着建设资源节约型和可持续发展社会的需要,可再生资源的利用和开发已经 迫在眉睫。大豆在我国历史悠久且大面积种植,在其工业加工过程中产生了大量豆渣、 豆皮等副产品,由于没有合适的利用途径,所以在某种程度上造成了资源的浪费。其 中大豆豆渣的主要成分是大豆蛋白,其分离得到的 SPI 可以作为可降解材料和可食性 材料来使用。然而,SPI 膜较差的机械性能和耐水性能,极大程度地限制了其在食品 包装膜方面的应用。因此需要对 SPI 膜进行物理或化学改性,其中机械共混是最简单 最有效的方法。本论文以 SPI 为研究对象,在对其进行溶解的基础上将其改性处理, 以使得 SPI 膜在可降解包装材料、可食性包装材料和医学材料上有所应用。 本文以 SPI 作为主要制膜材料,辅以塑化剂即甘油、水溶性高分子聚合物即聚乙 烯醇(PVA)和交联剂富马酸(Fumaric Acid, FA)等,采用溶液流延浇铸法制备 SPI 复合 膜。所选用的 PVA 材料,不仅仅具有良好的机械性能,而且还是绿色环保型材料, 具有较好的降解性能,其水溶液可同样采用流延法直接得到 PVA 膜。采用 PVA 来对 10 大豆分离蛋白进行改性,所得到的 SPI-PVA 复合膜不仅具有很好的强度性能,同样具 有相当的可降解性。在此基础上进一步利用富马酸交联,可使得所制备的 SPI 薄膜具 有更好的物性,为其应用提供必要的力学性能。本文 首先在常规碱性条件下制备了富 马酸交联的 SPI 薄膜,并对所得薄膜的材料机械性能、水溶性进行了研究,其内容见 第二章所述。然后在酸性条件下溶解 SPI 原料,将其溶液和 PVA 溶液混合,由所得 到的混合溶液制备 SPI-PVA 复合薄膜,并对 SPI-PVA 复合薄膜的机械性能、热降解 性能以及耐水性等方面作了研究。同时在 SPI-PVA 复合薄膜的制备过程中,重点分析 了甘油对薄膜耐热性能的影响,详细探讨了复合薄膜的热分解过程。以上两部分内容 分别在第三章和第四章进行了叙述。 接下来,在第五章里描述了富马酸对 SPI-PVA 薄膜进行的交联改性,利用 FA 的 羧基产生预期的交联作用,文中系统地讨论了所制备交联薄膜的机械性能、耐水性、 化学结构和透光性对交联剂及其用量的依赖关系。 最后,在第六章里探讨了 SPI-PVA 复合膜用于负载药物方面所尝试的阿司匹林缓 释药剂的应用性研究。采用两种方法制备了 2 个系列的 SPI 载药薄膜,在模拟胃酸 pH 的蒸馏水中研究载药薄膜中的药物释放过程,重点考察了药物的缓释过程,并对药物 释放过程进行了动力学模拟研究,结果显示所制备薄膜具有良好的缓释性能,其中药 物释放过程可维持在 24 小时或者 72 小时之久。这些结果显示了在药物释放领域中的 巨大应用前景。 综上所述,本文对 SPI 复合薄膜的改性制备、性能表征和载药缓释应用等方面进 行了较为系统的研究,不但为 SPI 薄膜在可食性包装材料、可降解性材料以及医用缓 释材料的应用提供了新的参考依据,而且为改善 SPI 薄膜的耐水性和机械性能提供了 新的解决办法和基础数据,也为大豆分离蛋白的有效利用提供了更开阔的思路。 为简便 计,本文所有薄膜都记为 P-x-y-z,其中 x 代表甘油的用量,y 代表 PVA 的用量,z 代表富马酸的用量;如 P-10-20-100 则表示该薄膜中分别加入了 1.0g 甘油、 2.0gPVA 和 100mg 富马酸。 11 4、研究目的 4.1、研究目的、方法 目的: 探讨Borrmann IV型胃癌的临床病理特点并分析影响术后长期生存的独立 预后因素从而指导临床治疗,加强人们对Borrmann IV型胃癌的防治。争取做到 早发现,早治疗。 方法: 回顾性分析2003年1月1日至2011年7月31日天津医科大学肿瘤医院 136例经手术治疗及术后病理证实为Borrmann IV型胃癌患者的临床病理资料。 纳入标准:1.行肿物手术切除治疗的Borrmann IV型胃癌患者;2.术前检查,术 中探查及术后病理证实为Borrmann IV型胃癌的患者;3.患者的临床病理资料 完整。排除标准:1.术前接受过新辅助化疗,放疗,生物免疫治疗,向治疗 等相关抗肿瘤治疗的患者;2.单纯行幵腹探查术或单纯短路手术等而未行肿瘤 切除的患者;3.合并有重大疾病或严重外伤而危及生命的患者;4.排除有第二原 发肿瘤的患者;5.围手术期死亡以及死于其他非肿瘤原因的患者。收集整理并 完成资料随访。所有临床病理资料输入计算机、建立数据库,所有数据均采用 SPSS 17.0统计软件处理。计数资料采用; 检验进行比较,以Kaplan—Meier 法对可能影响预后的因素进行单因素分析—,Logrank检验进行生存率比较, 对傘因素分析中有统计学意义的变量采用Cox回归模型进行 多因素分析。最终 确立影响生存预后的独立因素。P4.2、考试目的 加拿大全国中医师与针灸师注册统一考试(Pan- Canadian Examination)目的是确 认考生中合格的针灸师和中医师,和通过入门级別的临床实践能力考核。考生可来自 受加拿大本国中医教育的毕业生,和那些完成加拿大境外中医教育的毕业生。 4.3、研究目的、方法 目的:本实验旨在观察萍菜素能否增强阿司匹林的抗结肠癌作用,并探讨 其机制。 方法:选取HT-29、HCA-7、Moser和DLD-1这4种结肠癌细胞系,设置阴 性对照组、序菜素(lOpmol/L)单药组、阿司匹林(2.5、5、lOmmol/L)单药 组、联合用药组4种处理方式。将4种细胞种植在96孔培养板中,按上述4种 处理方式处理细胞,在序菜素单药组和联合用药组中加10 nmol/L拜菜素,2小 时后在阿司匹林单药组和联合用药组加不同浓度(2.5、5、10 mmol/L)阿司匹 2 天津医科大学硕士学位论文 林。每种处理方式设置3个复孔。置于培养箱中培养24、48、72小时后,在每 孔中加入10 终浓度为0.5 mg/mL的MTT溶液,培养箱中放置4小时后,完 全除去培养基,并加入100 Hi DMSO溶解结晶。将培养板置于在酶标仪中,以 570 nm的波长检测吸光度值,计算细胞增殖抑制率,确定序菜素能否增强阿司 匹林对结肠癌细胞增殖的抑制。将Moser细胞种植在6孔培养板中,不用阿司 匹林或序菜素处理细胞,48小时后以裂解液裂解细胞,用SDS-PAGE分离胶分 离细胞中的蛋白质并转移到PVDF膜上,用C0X-2的抗体和 HRP结合的二抗孵 育,添加ECL显色液后收集图像,以此来检测4种细胞系的C0X-2的表达。将 Moser细胞种植在6孔板中,按上述4种处理方式处理细胞,48小时后以裂解 液裂解细胞,用SDS-PAGE分离胶分离细胞中的蛋白质并转移到PVDF膜上, 用C0X-2的抗体和HRP结合的二抗孵育,添加ECL显色液后收集图像,以此 来检测不同处理方式对C0X-2表达的影响。将Moser细胞种植在6孔板中,用 上述4种方式处理Moser细胞,48小时后用Trizol提取细胞总RNA,进行 RT-PCR,在琼脂糖凝胶上电泳并收集图像,以此来检测不同处理方式对C0X-2 的mRNA水平的影响。将Moser细胞种植在6孔板中,上述4种方式处理Moser 细胞2小时后,用3 ng/ml TNF-a处理细胞30分钟,然后用免疫印迹法检测不 同处理方式对由TNF-a诱导的iKBa降解的抑制,以此来反映不同处理方式对 NF-kB活性的影响。 3 天津医科大学硕士学位论文对象和方法 5、国内外研究现状 5.1、研究现状、成果 据报道可导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的药 物达千余种,此外,营养补充剂、草药也可引起肝损伤?。不同国家也有一定 的差异,近几年各种药物引起肝损伤病例报道呈增多趋势,药物致肝衰竭也时 有发生,尤其在美国,DILI是导致急性肝功能衰竭的首要原因,所以越来越引 起人们重视[2]。DILI约占住院肝病患者的1%。其中13%?30%的暴发性肝衰竭 是由药物引起。根据起病时间 可分为急性DILI和慢性DILI。临床较多见类似 急性黄疸肝炎和胆汁齡积性肝病的症状和实验室检查异常。我国DILI所占的 比例约占急性肝炎住院患者的10%。引起肝损伤的药物很广泛,常见药物有中 草药(何首乌、决明子、薄荷、大黄、雷公藤等)、抗结核药(如异烟胼、利 福平、比嗪酷胺、对氨基水杨酸钠)、解热镇痛药(如对乙酷胺基酹、阿司匹 林、保泰松)、抗生素(如大环内酷类、青霉素类、喹诺酮类)、抗HIV药物、 抗惊厥药物、抗肿瘤药物等。草药在中国、亚洲以及世界其他地方引起的肝损 伤日益受到大家的关注。由于多数病例不可预测、具有异质性,因此无论从诊 断和治疗方面而言,药物性肝损伤都是肝病领域中一个具有挑战性的疾病之 0 DILI作为药物安全性问题的重要组成部分,已成为过去50年药物撤市 的最常见原因,药物的肝脏毒性正日益受到医学界、社会公众和药监部门的广 泛关注和重视。1997年被批准上市的两个药物曲格列酮(troglitazone)和溴 芬酸(bromfenac)引发了严重的肝衰竭89例,有65例死亡,导致两个药物 均遭撤市。为避免了此类危险的审批再次发生,美国药物性肝损伤(DILI)专 题研讨会应运而生。为了进一步探索DILI诊断、评估的标准化方案,2003年 建立了药物性肝损伤研究网络(DILIN),此后该网络系统针对DILI开展了大 量的工作,并逐渐全球化,我国于2012年也加入该网络,从而使我国相关工 作逐步与国际接轨,这对于我国开展DILI的研究,探讨其发病机制,寻找预 测其发生、进展的生物标志物,最终有效防控DILI具有重要意义。另外,美 国国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)的肝病研究院与美国国家医学图 书馆于2012年 合作创立的LiverTox网站(www.livetrox.nih.gov)可提供650 1 天津医科大学硕士学位论文. 多种可引起DILI的药物信息,对每种药物诱发肝损伤的临床特征进行了全面 总结,有助于DILI的防治与研究。 药物代谢产物(或药物本身)可直接损伤或通过免疫代谢等多种机制造成 肝损伤,目前药物性肝损伤的发病机制尚未完全清晰。近年来,有关机制的研 究热点主要有以下几个方面[3]:药物性肝损伤的基因学研究如细胞色素P45(), 尿核苷二磷酸葡萄糖酵酸转移酶,N-乙酰转移酶2,谷胱甘肽S转移酶;人类 白细胞抗原如特异性HLA基因型,HLA DRP1-1501它与阿莫西林/克拉维酸所致 肝损伤密切相关,可预测阿莫西林/克拉维酸的肝细胞毒性,HLA UGT1A1可作 为帕哩帕尼的肝细胞毒性预测指标;线粒体氧应激相关酶;跨膜转运蛋白等。 新近有学者发现Fra-1蛋白对于肝脏有重要的保护作用,还可以激活体内毒物 清除基因的表达”]。APAP过量可引起成纤维细胞因子21 (FGF21)显著升高, 该现象可能是一种防止药物引起肝损伤的代偿机制,可增强肝过氧化物酶体增 殖物激活受体激活蛋白-1 a (PGC-la ) /核因子E2相关因子2 (Nrf2)介导的 肝脏抗氧化能力[5]。免疫损伤是DILI发生的另一重要途径,目前认为,在 DILI发生过程中适应性免疫攻击可能是共同的事件。药物可作为外来抗原,通 过激活免疫系统后介导相应损伤,导致肝细胞坏死。有关DILI生物学标志 物也是目前研究的热点领域。近年来研究发现miR-122作为肝特异性较高的 microRNA (ariR),可作为肝细胞损伤分子标志物[?]。反映炎症坏死性的分子标 志物HMGB1与DILI发生机制相关。在针对其他药物的研究 中,miR-122和 HMGB1也被发现具有潜在价值,在对乙酰氨基酸(APAP)导致的DILI的早期诊 断中,其特异性和敏感性明显高于ALT。 关于DILI的诊断标准较多,也存在一些争议。目前认可度比较高的是 RUCAM评分量表[7],有人认为DDW-J量表用于日本DILI的患者比RUCAM评分系 统有更高的敏感性我国中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组于2007 年也制定了 “急性药物性肝损伤诊治建议(草案)”的专家共识。DILI方面有 个重要的H’y S法则,认为当药物性肝损伤出现ALT>3XULN且总胆红素 (TBL) >2XIJLN时,通常提示预后不良,已成为美国FDA新药研发评价肝毒性 的参考标准。国际严重不良反应协会(iSAEC)对DILI的临床表型进行统一分 类后制定了 DILI标准化命名的国际共识[9〕,在DILI临床生化指标的阈值上, 将ALT值提高到5XULN以上,这样可将不重要的自限性药物相关事件和NASH 2 天津医科大学硕士学位论文 等排除,低水平阈值也易导致不必要的检查和不恰当的停药。由于药物通过不 同的机制导致肝损伤,也可表现为目前已知的所有肝损伤类型,肝活检往往也 缺乏明确的DILI特异性表现,因此,目前肝组织学检测不建议用于常规或早 期的DILI诊断。然而,近年来研究发现,某些病理结果可能相对有一定的特 异性,常见的肝组织病理学改变可有气球样变或小泡性脂肪变、嗜酸性粒细胞 浸润、上皮细胞性肉芽肿、胆汁游积等,但一定注意要结合病史等其他临床资 料,病理学证据才能发挥其价值。 药物性肝病的治疗原则首先应立即停用肝损伤药物,关于DILI的药物 治疗方面,国内外存在一定差异,我国保肝药物种类较多。国外研究较多的是 N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine, NAC)。在美国,NAC 2011年被FDA批 准用于治疗对乙酷氨基酷中毒引起肝功能衰竭的唯一药物,在同年美国肝病研 究协会(MSLD)发布的急性肝功能衰竭(ALF)诊疗指南中也被推荐用于毒蕈 所致的ALF的治疗欧洲肝病研究协会(EASL)在[北美] 司技术 Technical Absorbents [英]考陶尔和联合 Oasis 130 体倍 [欧洲]胶[日]东纺 东洋纺和洋埃克 公司[日本]Lanseal-F 150斯倍 兰公司 我国对超吸水纤维的研究大多只是处于试验阶段,目前只有南通江潮纤维制品 2 第一章绪论 有限公司与中国纺织科学研究院共同研发的一种纤维一白兰,并于2002年投入生产, 吸水倍率能达到100[“1-150倍。 1.2.2超吸水纤维非织造布研究现状 目前常见的超吸水纤维非织造布主要通过超吸水纤维与其它纤维混纤,经过梳 理成网或气流成网,再采用热粘合或针刺等方法加固纤网制得成品。 Aero化学技术公司利用其产品Fibeisorb与一种软化点低于3001热塑性纤维, 经特殊方式加热加压[8],使热塑性纤维包裹超吸水纤维制得无纺布;钟纺合纤公司将 “Oasis”与粘胶纤维混纤,通过蒸汽处理使两者之间形成氢键结合,制得可冲洗无 纺布[9]”一;东洋纺用”Lansael-F纤维制成无纺布,再粘合层水膨胀橡胶而开发出一 种密封材料”Ms[-Sear气 国内对超吸水纤维制品的探究比较少。朱军、丁志荣、辛三法用甲克素纤维、 ES纤维、超吸水纤维经梳理成网和热轧工艺制成一种医用非织造布敷料,能够有效 吸收伤口渗出液、阻挡外来细菌侵袭、明显加速创面愈合、提高修复质量并为上皮 生长创造良好环境朱军用超吸水纤维、棉纤维和甲壳素纤维,通过PHB粘合开 发 出一种”婴儿脐带结扎保护带”,产品有明显的手感柔和、弹性的优点,具有收敛、 止血、杀菌?2]、消炎功能[。 1.2.3医用防护材料研究现状 医用防护材料的作用是产生细菌阻隔以防止细菌泳移,减少交叉感染。防护服 装按面料组织结构可分为机织/针织、非织造布,世界权威咨询机构David Rigby Associates (DRA)市场调查数据表明,1995-2008年世界各地机织物、针织物及非织 造布防护服耗用量年增长率迅速增加[„14],如表1.2所示13。按加工复合技术分为整 理加工、涂层和覆膜三大类方法[15]。按使用期限分为用即弃型(一次性)、限制型和 可重复使用型[16]。其中,非织造防护材料因其轻便、价格低廉、能避免交叉感染和 环境污染小等众多优点越来越多的应用于一次性医用防护材料上。 表1.2防护服消耗量(按重量计)年综合增长率 地区 针织/机织类(%) 非织造布类(%) 平均值(%) 西欧地区 2.5 7.7 5.7 北美地区 2.7 3.2 3.0 其余地区 5.1 14.4 10.0 世界平均值 3.6 8.0 6.3 靑岛人学硕十宁位论文 发达W家对医疗防护用品研究比较早,产品的技术含量和附加值都很高,尤其在 体液、细菌和病毒防护紡织品材料领域获得了巨大的发展fl7]。目前具有耐液和屏蔽 液体性能产品的主要有以下三个公司的产品[IS—2(>]:杜邦公司的Suprel将聚酯的隔离 防护特性与聚丙稀的柔软和舒适综合,具有优异的隔离功能[18]; Biowear通过添加 抗菌离子,可以防护血液中携带的病原体,正在大量应用于透析、门诊外科手术等具 有感染风险的诊疗项目。Ahlstrom公司的Breathable Viral Barirer(BVB)由独特的三层 材料层合[„9],能够抑制致病病菌(例如流感病毒)的传播,用于防护服、外科 手术用外 衣等。PGI公司的MediSotf Ultra[2e]防水性能的静水压达到了 75cm,正用在医疗手 术服及其它特殊领域。 国内的一些科研单位和企业已经开发出不少具有耐液性能的医用防护服。其中 比较有代表性的科研单位做了很多工作。2003年东华大学的耐久型医用防护服[21], 面料经过拒液整理,具有屏蔽水、血液、体液等液体功能;2004年陕西省紡织科学 研究所「223的马新安和王碹研究的SYF-01型防护服采用防静电无尘面料作基布,进行 拒水、防水透湿涂层等加工,使材料具有了良好耐水压、较大透湿量等性能;2007 年总后勤部军需装备研究所和浙江理工大学通过在聚四氟乙烯表面涂覆聚氨酯膜制 备出防水透湿功能的织物[231;2008年天津工业大学[241选择干法涂层和分段烘干工艺 将亲水性聚氨酯无孔膜和非亲水性聚氨酯层合形成一布两膜结构同时具有良好的屏 蔽功能医用防护服。 出于对防护领域的关注,好多企业和个人也参加到防护材料的研究中,展现了 很多的研究成果]。吉林省惟升科贸发展有限公司[25发明的纳米防护服,主体层采用热 轧无纺布外表面附有双疏纳米氧化银离子材料,内表面同样附有氧化银离子纳米材 料,此材料能够有效地防止血液、体液及其它液体飞沬溅射、沾附、渗透,具有良好 杀菌效果,但是透气性不好,价格昂贵。 2003年姜亚明,叶雪康,吴璀义,袁小燕研制出一种新型生物医用防护面料[26] 采用双面涂层的”一布二膜新型”三明治结构,在机织底布上采用亲水性无孔聚氨酯 双面涂刮工艺,改变了传统防水透湿涂层为聚氯乙炼、聚乙埽、聚氯丁橡胶透湿性 能差的问题。具有防水、透湿、抗菌、可重复使用的优异性能,但是仍 然存在厚度过 大,水洗耐久性差的问题。 2005年10月上海服装集团[27]设计的医用防护服面料采用隔离层、防护织物层 和保护层复合形式。其中隔离层为聚氨酯膜;防护织物层为聚丙烯纤维织物;保护 层为聚四氟乙稀膜。产品具有较强的透气性,能够防血液渗透、但是生产极其工艺 复杂,透湿性差,成本较高。 2006年8月杭州津诚医用纺织[28]有限公司研制了一种由三层无纺布复合而成的 医用材料,表层采用普通吸水性无纺布,中间层为熔喷无纺布,里层采用含有纳米抗 4 第一章绪论 菌母粒的丙论无紡布,材料具有良好抗菌、过滤作用,作为一次性材料成本较高。 2007年9月杨克义采用三层材料复合研究出一种抗菌防水无纺布[29]。表层吸水 层选用吸水无纺布,中间防水层使用PE、 PU膜或防水透气膜,里层抗菌层为抗菌无 纺布。材料同时兼具吸水、防水、抗菌功能,但是因为吸水层在最外层,存在吸水量 过大导致织物整体剥离破坏的隐患。 2008年11江阴金凤特种纺织品有限公司[30]申请了一种结构为纺粘无纺布-熔喷 无纺层-纺粘无纺布三层结构复合的无纺布专利,即现在比较常见的SMS。 美国在70年代首先使用一次性医疗防护材料[311,近年各发达国家医疗防护产品 逐渐向一次性材料过渡[32]。根据相关的统计资料,美国、西欧、日本、韩国一次性 手术衣的使用比例[33]见图1.1。 100%- „80%- „ - 5.3、研究现状、成果 结直肠癌是常见恶性肿瘤之一[14],恶性程度高,严重威胁人类的生命健康。 阿司匹林是一种被广泛应用于临床的非留体类抗炎药。从上世纪90年代以来, 人们进行了大量关于阿司匹林抗肿瘤的研究,尤 其发现长期服用阿司匹林可以 减少结直肠癌的发病率、死亡率和腺瘤性息肉的复发率,可以降低癌症的远处 转移风险[5_9]。然而临床研究也发现长期服用阿司匹林明显增加罹患消化性溃疬 和消化道出血的风险,并且消化道出血的风险与服用阿司匹林的剂量和时间正 相关,甚至阿司匹林对癌症的保护作用带来的益处不超过其诱发的出血的风险[6’ iq。虽然有研究表明小剂量或短期服用阿司匹林有可能降低癌症的发病率,但是 否存在此潜在效益以及此效应的大小仍然存在不确定性[7]。因此,研究如何增强 阿司匹林的抗结肠癌作用,对减少阿司匹林的用量,降低阿司匹林诱发的出血 风险至关重要。 C0X-2在肿瘤形成过程中能被诱导性表达,在结直肠癌的发生过程中发挥 重要作用[“]。人们发现在人结直肠癌和结直肠癌动物模型中C0X-2的表达均上 调,而且较高的C0X-2的表达与较差的生存率相关。核转录因子NF-KB在结直 肠癌的发展中尤为重要,NF-kB的组成性活化明显增加结直肠癌的风险[5]。大多 数结直肠癌和几乎所有的结肠炎相关性肿瘤都有NF-KB等转录因子的组成性活 化有报道表明,在人胃癌、非小细胞肺癌等肿瘤细胞中,NF-KB能调节 C0X-2的表达,从而调节细胞增殖、炎症反应以及血管生成[14]5]。以上结果提 示,抑制NF-KB和C0X-2是结直肠癌的一个重要的治疗靴点 阿司匹林发挥抗肿瘤作用主要通过抑制C0X-2的活性,减少前列腺素的产 生而实现。此外,阿司匹林还可以通过抑制C0X-1以及非COX依赖性的机制 而发挥抗肿瘤作用[5,7,19]。流行病学研究发现,经常使用阿司匹林能够减少过度 表达C0X-2的人群患结直肠癌的风险,能降低已确诊 的结直肠癌患者(尤其是 过度表达C0X-2)的疾病相关死亡率,但是对C0X-2低表达或无表达旳结直肠 癌的死亡风险并无影响[2*21]。阿司匹林等NSAIDs能抑制NF-KB以及NF-KB对 C0X-2的转录活性[22-23]。有研究显示,阿司匹林还能抑制TNF诱导的NF-KB激 活,抑制IKK活性,抑制iKBa的降解和NF-kB调节基因的表达,能以剂量依 I 天津医科大学硕士学位论文 赖的方式抑制NF-kB介导的C0X-2等蛋白的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖[24]。 黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的具有抗肿瘤等多种生物活性的化 合物。人们每天从饮食中可以摄入大量黄酮类化合物。流行病学研究显示,结 直肠癌等癌症的发生率与摄入黄酮类化合物的量负相关[25]。实验研究表明,多 种食物黄酮类化合物能抑制NF-kB的活化,调节C0X-2的表达,从而影响包括 结直肠癌在内的多种肿瘤细胞的增殖[11_12’24’26.27]。由于黄酮类化合物显著的防治 肿瘤的活性、饮食摄取的方便性以及罕有不良反应,人们选择它们来增强抗肿 瘤药物的作用[2s]。膳食化合物与NSAIDs联合应用能增强NSAIDs的抗肿瘤作 用。有研究显示,姜黄素能显著增强塞来昔布对C0X-2高表达的结直肠癌细胞 系的生长抑制作用,增加对调亡的诱导,其机制涉及对C0X-2通路的抑制[28]。 序菜素是一种广泛存在于蔬菜、水果、茶叶中的黄酮类化合物,人们每天 从饮食中可以摄入大量拜菜素,有报道显示,斯堪的纳维亚人的每日摄入量达 75-81 mg[25]。摄入2g/kg体重的欧拜(7.2? 1.3) h后,拜菜素的血装浓度可达(127 ?81)mnol/L[29_3o]。单独应用序菜素即能对多种肿瘤起到明显的抑制作用,其中, 序菜素抑制 NF-KB活化,调节COX-2表达,抑制肿瘤细胞增殖是序菜素发挥抗 肿瘤作用的一个重要机制[“,。流行病学研究表明,恶性肿瘤,尤其是乳腺、 消化道、皮肤、前列腺、肺和某些血液系统的恶性肿瘤,其风险与饮食摄入的 植物黄酮的量呈负相关关系,这说明植物黄酮对于人体健康是十分有益的。药 理学研究发现,序菜素在生理剂量下可以通过调节细胞周期与调亡、调节细胞 内信号通路、抑制侵袭与迁移、抑制血管新生、调节免疫、抑制激素相关肿瘤、 抗突变、抗氧化、抗炎症等机制发挥抗肿瘤的作用。此外,序菜素与化疗药物 联合用药能增强化疗药物的疗效。 5.4、阿司匹林的研究现状 鉴于 1.2.2 中所述的阿司匹林的临床应用与毒副作用,科学家们从来就没有 停止对其的研究和探索,以期能够最大限度的发挥它的有利作用、降低不利作用。 几十年来,人们大致从以下几个方面对阿司匹林进行改进和研究的。 6、研究方法、思路 6.1、研究对象与方法 准 (1)年龄18-80 岁男性或非妊娠期、非哺乳期育龄期女性(未进行手术节育且 处于初潮到绝经后1 年期间)必须在筛选期妊娠试验阴性且在研究期间和最后一次使 用研究药物后1 个月内采取可靠避孕措施(如口服避孕药或使用避孕植入物;可靠的 屏障避孕法[含避孕剂 的隔膜或子宫帽,含避孕泡沫的避孕套,子宫内避孕器];伴侣 结扎输精管或节欲)或非育龄期女性(已绝经1 年以上); (2)发病72 小时内,符合急性缺血性脑卒中的TOAST 分型标准,并经神经影 像学检查证实; (3)需接受抗血小板药物治疗; (4)神经功能缺损评分(NIHSS)评分?4 并正常值上限的1.5 倍,谷草 转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)>正常值上限的2.5 倍; (6)合并有肺部感染,或严重全身感染者; (7)有严重过敏反应史或对2 种或2 种以上的食物或者药物过敏;及半年内各 种免疫接种史; (8)其它脑部器质性病变引起颅高压症状者,如脑肿瘤者; 3 研究对象与方法 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 (9)血清HIV 阳性,梅毒抗体阳性,乙型肝炎或丙型肝炎患者; (10)严重精神病患者,认知功能障碍,或者不能理解和签署知情同意书的病人; (11)凝血功能障碍者; (12) 难以控制的高血压,经治疗血压?180/110mmHg;严重糖尿病(出现晚 期并发症),经治疗疾病未能控制;合并有其他影响肢体活动功能的疾病者,治疗前 合并有跛行、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎等引起的肢体活动功能障碍 可能影响神经或功能检查者; (13) 3 个月内参加过其他临床研究者; (14)经医生判断,还有不适合进行临床研究其他情况存在的患者。 三、中止标准 中止病例指未完成整个治疗或随访过程的病例。对于所有纳入的临床观察病例, 均应有明确记录。其原因可以包括下列任何一项或多项: (1)出现严重不良事件(包括疾病恶化、死亡、致畸、致残等); (2)研究者基于受试者最大利益的保护,要求中止试验; (3)违背治疗方案; (4)受试者不依从研究程序; (5)受试者怀孕; (6)受试者失访; 四、剔除 标准 不应该统计及无法统计的病例应予剔除。如误诊、误纳(不符合入选标准,符合 排除标准而入组的受试者),试验期间应用其他未经医生同意的药物、未进行银杏酮 酯分散片治疗、记录缺失或无记录无法进行统计者。剔除的病例应说明原因,不纳入 疗效统计分析。 五、脱落标准 未完成临床试验方案的病例应视为脱落。包括病人自行退出及研究者令其退出 4 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 研究对象与方法 (病情严重需加用其他药物,影响疗效判断者,或严重不良事件需停止治疗者)。脱 落病例应说明原因。 六、受试者入选 (一)签署知情同意书 向受试者本人和(或)其法定代理人人详细介绍本项临床研究,取得已签署的知 情同意书。 (二)病史采集 采集并记录受试者的一般情况(性别、年龄等)、既往史、治疗史、合并症/疾 病及过敏史等。 (三)基线筛选 (1)人口学资料及病史采集; (2)生命体征(体温、呼吸、心率和血压); (3)临床症状和体征; (4)实验室检查及影像学; (5)入选排除标准确定。 (四)入组 根据受试者是否签署知情同意书,纳入标准和排除标准筛选受试者。符合纳入标 准/排除标准患者,根据统计学专业人员制定的多中心随机的方法进行随机化入组。 本试验共设2 个处理组,即银杏酮酯分散片组和空白对照组。总例数80 例,各组分 别入40例。 七、分组治疗方案 对照组采用缺血性脑卒中常规溶栓、降纤、抗凝治疗和阿司匹林治疗,每次 100mg,每天1 次;银杏酮酯分散片组在常规溶栓、降纤、抗凝及阿司匹林治疗基础 上增加银杏酮酯分散片口服治疗,每次0.15g,每天3 次。合并有高血压、糖尿病或 高脂血症的患者在研究期间给予降压药、降糖药 或降脂药。 5 研究对象与方法 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 八、试验药物 药物来源:江苏弘惠医药有限公司的子公司江苏神龙药业有限公司生产的银杏酮 酯分散片,规格:0.15g/片,有效期:36 个月。 九、禁用药物 (1)从用药开始到试验用药结束(中止)期间,禁止使用以下药物:尼莫地平、 奥拉西坦、吡拉西坦注射液对认知功能有作用可影响试验结果,不能使用;胰肽及中 成药静脉注射液不能使用。口服药如奥拉西坦、吡拉西坦、尼莫地平和其他银杏叶制 剂等中成药均不可使用。 (2)从发病开始到试验结束(中止)期间,禁止使用尚在开发的药物或者其他 试验用药物。但受试者的病情发生变化、恶化时,不受此禁止伴随用药的限制。禁止 的伴随疗法,从发病开始到试验结束(中止)期间,禁止使用治疗缺血性脑卒中的外 科治疗方法。但受试者的病情发生变化、恶化时,不受此禁止伴随疗法的限制。合并 用药:依达拉奉、神经节苷脂、前列地尔注射液、甲钴胺、维生素类、尤瑞克林、丹 参酮可用(不推荐使用);可应用脱水剂及对症治疗。 十、研究方法 入组后患者分别在治疗前(V0)、第 2 周(V1)、4 周(V2)、12 周(V3)、24 周(V4) 时间点行 NIHSS 评分及 MMSE 评分;在治疗前(V0)、第二周(V1)、第 12 周(V3) 行血小板聚集率检测(包括 PAF 诱导剂及 AA 诱导);治疗前行 ESSEN 评分,24 周 后比较两组复发率。第 2 周(V1)、第 12 周(V3)行肝肾功能检测。研究结束后分别 比较两组患者在 NIHSS 评分、MMSE 评分、血小板聚集率及脑卒中复发率的差别。 (一)神经功能缺损(NIHSS)评分 测定各随访时间点NIHSS 评分,与基线和对照组比较,对神经功能的恢 复程度进 行评价; 6 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 研究对象与方法 (二)测定各随访时间点 MMSE 评分 (三)Essen 比较两组患者治疗前ESSEN评分,并比较两组患者半年内脑卒中的复发率 (四)血小板聚集试验 1、PAF 诱导 2、花生四烯酸诱导 (五)主要终点事件及联合终点事件发生率 主要终点事件定义为卒中复发,包括缺血性卒中、脑出血和蛛网膜下腔出血。 十一、主要实验用品及仪器 1、PL-11 血小板分析仪(江苏 英诺华公司) 2、磁共振诊断仪(美国 菲利普公司 1.5T) 3、CT 诊断仪(美国 菲利普公司) 4、生化分析仪(日本 OLYMPUS 公司) 十二、统计学分析 所有统计分析将采用SPSS13.0 统计分析软件。所有的统计学检验均采用双侧检验,p ?0.05 认为有统计学意义,可信区间采用95%的可信度。 十三、脑梗塞诊断标准 所有急性脑梗死患者符合1995年修订的全国第四次脑血管病诊断标准,均经CT或MRI 影像学证实存在明确的脑梗死灶. 十四、TOAST 分型标准 根据临床特点及影像学、实验室检查,TOAST 将缺血性脑卒中分为5 个类型, 各类型的病因不同,具体分类标准如下: 7 研究对象与方法 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 (一)大动脉粥样硬化性卒中(LAA) 这一类型患者通过颈动脉超声波检查发现颈动脉闭塞或狭窄(狭窄?动脉横断面 的50%)。血管造影或MRA 显示颈动脉、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、椎 -基底动脉狭窄程度?50%。其发生是由于动脉粥样硬化所致。患者如出现以下表现, 对诊断LAA 有重要价值,(1)病史中曾出现多次短暂性脑缺血发作(TIA),多为同 一动脉供血区内的多次 发作;(2)出现失语、忽视、运动功能受损症状或有小脑、脑 干受损症状;(3)颈动脉听诊有杂音、脉搏减弱、两侧血压不对称等;(4)颅脑CT 或 MRI 检查可发现有大脑皮质或小脑损害,或皮质下、脑干病灶直径>1.5cm,可能为 潜在的大动脉粥样硬化所致的缺血性脑卒中;(5)彩色超声波、经颅多普勒超声 (TCD)、MRA 或数字减影血管造影(DSA)检查可发现相关的颅内或颅外动脉及 其分支狭窄程度>50%,或有闭塞;(6)应排除心源性栓塞所致的脑卒中。 (二)心源性脑栓塞(CE) 这一类型是指包括多种可以产生心源性栓子的心脏疾病所引起的脑栓塞。(1)临 床表现及影像学表现与LAA 相似;(2)病史中有多次及多个脑血管供应区的TIA 或 卒中以及其他部位栓塞;(3)有引起心源性栓子的原因,至少存在一种心源性疾病。 (三)小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中(SAA) 患者临床及影像学表现具有以下3 项标准之一即可确诊。(1)有典型的腔隙性梗 死的临床表现,影像学检查有与临床症状相对应的卒中病灶的最大直径0.05)。试验组组分别有1例合并肺癌剔除、对照组1例16周出现终点事件(卒中 复发)。 二、NIHSS 评分比较结果 — 表一 两组各时点NIHSS评分比较结果(Χ错误!未指定书签。?s) NIHSS 评分(分) 组别 n 治疗前(VO) 二周(V1)* 四周(V2) 12周(V3) 24周(V4) 试验组 40 12.81?4.81 7.57?2.23 6.13?2.20 2.01?0.83 0.57?0.61 对照组 40 13.01?2.08 8.94?2.81 6.58?2.56 2.03?0.85 0.60?0.63 治疗前对照组及治疗组之间 NIHSS 评分基线之间无明显统计学差异(P>0.05), 治疗后 2 周、4 周、12 周及 24 周后,治疗组及对照组 NIHSS 评分都明显改善,且在 4 周、12 周及 24 周时,两组 NIHSS 评分之间无明显统计学差异,但在 2 周时两组 NIHSS 评分改善之间存在明显统计学差异,治疗组明显优于对照组。(见表一) *治疗组和对照组比较差异有统计学意义(P0.05);银杏酮酯分散片治疗组及对照组在两周、四周、12周时MMSE评分均无差 10 银杏酮酯分散片治疗缺血性脑卒中临床随机对照试验 结 果 异无统计学意义(p>0.05),但在24周时治疗组同对照组评分差异有统计学意义 (p0.05);治疗组和空白组六个月内卒中复发率分别为 0 % 和 0.25% , 差异有统计学意义(P6.2、研究方法 2.1 治疗方法2.1 治疗方法 (1)对所有患者进行生活指导,包括休息、运动、饮食的指导,并要求患者在 研究期间戒烟、戒酒。 (2)对合并有高血压的患者,积极控制血压在 150/90mmHg 以下;对合并糖尿 病患者控制血糖在空腹血糖在 7.0mmol/l 以下,餐后 2 小时血糖控制在 11.1 mmol /l 以下;对合并高脂血症患者血清总胆固醇控制在 5.20mmol/l 以下,总甘油三酯控制 在 1.70mmol/l 以下,低密度脂蛋白控制在 2.58mmol/l 以下,高密度脂蛋白控制在 1.04mmol/l 以上。 (3)各组患者按要求服用药物:A 组患者口服拜阿司匹灵 100mg,qd;B 组患 者口服三七通舒胶囊 200mg,tid;C 组患者口服拜阿司匹灵 100mg qd 联合三七通 舒胶囊 200mg tid。各组药物均为饭后服用。 注:拜阿司匹灵为德国拜尔公司生产的肠溶阿司匹林片,规格为 100mg*30 片;三七通舒胶 囊为成都华神集团有限股份公司制药厂生产的,规格为 200mg*12 片。 (4)治疗时间:所有患者均治疗 6 个月。 6.3、研究方法 3.1 分组方法 制定研究计划后,将 60 例脑卒中后构音障碍患者,按 1:1 随机分为治疗组和对照 组,各 30 例,其中治疗组采用项针透刺法治疗,对照组施予单纯性言语康复训练疗法。 并为防止观察病例脱落,增加观察病例 20%。其中治疗组 36 例病例中,脑梗死 28 例, 脑出血 2 例,病程 1 天~半年,平均(13.26 7.99)月,患者年龄在 40~75 岁,平均(62.23 13.63)岁。对照组 36 例病例中,脑梗死 25 例,脑出血 5 例,病程 1 天~半年,平均 (14.43 8.68)月,患者年龄在 42~78 岁,平均(64.53 10.25)岁。经统计软件 SPSS18.0 分析,两组分别在年龄、性别、病因、病程上均无统计学差异,具有可比性。后为方面 统计学处理,遂将两组中年龄偏大的患者剔除共计 12 例。 3.2 治疗方法 3.2.1 治疗组:针刺方法: 主穴:双侧风池穴透刺人迎穴、双侧完骨穴透刺扶突穴。 配穴:双侧夹廉泉穴透刺金津、玉液穴。 操作:患者取坐位或者半仰卧位,并充分暴露颈项部,所选穴位均采取常规消毒,用75mm 毫针,分别取双侧风池穴,针尖向下向双侧人迎穴透刺,双侧完骨穴针尖向下向双侧扶 13 长春中医药大学 2014 届硕士学位论文 临床研究 突穴透刺,缓慢震颤徐入2-2.5寸,然后施以小幅度以及高频率的捻转补法1分钟,针感 以咽喉部麻胀为佳。用40mm毫针,取双侧夹廉泉穴,针尖向上透刺向金津、玉液,进针 1-1.5寸,针感以舌下麻胀为佳。针刺得气后,应用低频经穴治疗仪的正负极分别连接 双侧风池、完骨穴,选用疏密波,根据患者耐受程度,给予适量的电刺激25分钟,每日 一次,以一个月为一疗程,治疗需两个疗程。 3.2.2 对照组:单纯言语康 复训练: 由言语康复治疗师进行语言训练,以一对一方式,一天一次,每次20分钟,一个月为 一疗程,共两个疗程,依据患者所存在问题进行。 具体操作方法: ? 发音器官的运动训练: 1.训练唇、舌、软腭的各方向运动,:做口唇的张开、闭合、前突、缩回、圆唇、咂 唇等运动,舌头尽量前突、后缩,或舌尖外伸后向四周作环绕运动。 2.指示患者紧闭口唇,用力夹住压舌板不让治疗师抽出,以此来训练双唇肌力;并用 压舌板抵住舌尖,令舌作各方向的运动,以此增强舌肌肌力及舌的运动量等。 ? 冰刺激训练:采用冰棒刺激软腭、唇周、舌和颊肌等,以增强其感觉敏感度。 ? 呼吸的训练:鼓励患者自主呼吸,尽量延长呼气的时间,学会控制气流,发出声音。 ? 发音训练: 1.令患者呼吸时咳嗽,发出韵母”啊”; 2.鼓励患者练习持续的发音,比如一口气尽可能长地发出元音; 3.学会音量控制,由小变大,再由大变小,交替改变音量等; 4.逐步扩大音调范围; 5.令患者做深吸气,鼓腮,并维持数秒,然后呼出,并做共鸣联系; 6.将麦杆放于口中吹气,发出双唇音(h,p)及摩擦音(f,s),再练有难度的(s,k)。 7.最后作单词、词组和简单的句子的发音练习。 6.4、研究方法步骤 4.1 研究的主要方法4.1 研究的主要方法 4.1.1 文献分析法 查阅国内外相关文献,结合部队卫勤保障和军医岗位任职特点,了解和掌握医 -16- 第四军医大学硕士学位论文 学科学的新理论、新知识,熟悉医学教育改革的新进展、新趋势,医学人才培养的 新经验、新成果等,探讨临床军医岗位任职需求以及与之相适应的本科培养目标。 研究 中,共查阅人才培养模式、教学改革、医学教育标准等各类文献 600 余篇, 主要包括:教育理论文献 29 篇、专著 6 册;国家教育部、卫生部有关医学教育的政 策文件、领导讲话 45 篇;教育改革文献 110 篇;培养目标文献 110 篇;人才培养模 式及培养方案文献 44 篇;卫生工作模式文献 27 篇;医学教育标准及学制文献 51 篇; 医学模式文献 47 篇;知识、能力和职业素质相关理论文献 45 篇;问卷调查、专家 咨询及统计方法文献 49 篇;相关硕士、博士论文 39 篇。 图 1 文献查阅汇总 4.1.2 比较研究法 在文献调研基础上,借鉴国内外相关领域研究成果,初步归纳整理临床军医岗 位任职需求基本框架和与之对应的本科培养目标体系。 4.1.3 问卷调查法 分专家、基层军医和应届毕业学员三个层次进行,分析临床医学军医本科知识、 能力和职业素质需求现状。共发放问卷 456 份,回收 455 份,有效问卷 452 份。其 中,专家 30 份,回收 29 份,回收率 96.7%,有效问卷 29 份,有效率 96.7%;基层 军医(以毕业于军医大学并在基层工作,参加 2012 年度学校硕士研究生复试人员为 对象调查)140 份,回收 140 份,回收率 100%,有效问卷 137 份,有效率 97.9%; 应届毕业生 286 份,回收 286 份,回收率 100%,有效问卷 286 份,有效率 100%。 问卷均为书面问卷,其中专家问卷与第一轮专家咨询同时进行,校内专家面对 面发送回收,校外专家以电子邮件形式发送回收;基层军医问卷于 2012 年 4 月初, -17- 第四军医大学硕士学位论文 以 2012 年度复试研究生为对象进行,在研究生院组织的复试资格审核时进行,提高 问卷的应答率及质量;应届毕业生问卷以学校 2012 级临床医学 专业本科毕业生为对 象,结合政治教研室及口腔系的毕业教育进行,有效地提高了问卷回收率及质量。 4.1.4 专家咨询法 在临床军医岗位任职需求问卷调查基础上,认真讨论,查阅文献,拟制出专家 咨询表,面向不同类型的专家(教育管理、医疗管理、临床及基础医学教育等)进 行咨询,分两轮进行。第一轮专家咨询,主要解决临床医学军医本科培养目标新体 系的基本结构及内涵的初始论证问题,并进一步收集专家资料,为专家的积极性分 析等环节提供依据;第二轮专家咨询,主要解决临床医学军医本科培养目标新体系 的基本结构及内涵的深入论证问题,探讨专家意见的协调性及权威性,衡量专家咨 询质量及是否有必要开展进一步的咨询。 4.1.5 专家组讨论法 以课题组成员为主,根据主体邀请相关专家参加,以会议的形式进行,共进行 了 9 次专家组讨论。第一次专家组讨论主要是根据文献回顾情况,论证课题组初步 拟定的临床军医岗位任职需求调查问卷;第二、三次专家组讨论,主要依据问卷调 查结果,分析并拟定临床军医岗位任职需求,并在此基础上讨论临床医学军医本科 培养目标新体系的基本结构和内涵,拟制第一轮专家咨询表;第四次专家组讨论, 主要是分析第一轮专家咨询结果,修订完成第二轮专家咨询表;第五、六次专家组 讨论,主要是分析两轮专家咨询结果,并在两轮专家咨询以及前期专家组讨论的基 础上,拟定临床医学军医本科培养目标新体系的结构和内涵。 6.5、研究目的、方法 目的:本实验旨在观察萍菜素能否增强阿司匹林的抗结肠癌作用, 并探讨 其机制。 方法:选取HT-29、HCA-7、Moser和DLD-1这4种结肠癌细胞系,设置阴 性对照组、序菜素(lOpmol/L)单药组、阿司匹林(2.5、5、lOmmol/L)单药 组、联合用药组4种处理方式。将4种细胞种植在96孔培养板中,按上述4种 处理方式处理细胞,在序菜素单药组和联合用药组中加10 nmol/L拜菜素,2小 时后在阿司匹林单药组和联合用药组加不同浓度(2.5、5、10 mmol/L)阿司匹 2 天津医科大学硕士学位论文 林。每种处理方式设置3个复孔。置于培养箱中培养24、48、72小时后,在每 孔中加入10 终浓度为0.5 mg/mL的MTT溶液,培养箱中放置4小时后,完 全除去培养基,并加入100 Hi DMSO溶解结晶。将培养板置于在酶标仪中,以 570 nm的波长检测吸光度值,计算细胞增殖抑制率,确定序菜素能否增强阿司 匹林对结肠癌细胞增殖的抑制。将Moser细胞种植在6孔培养板中,不用阿司 匹林或序菜素处理细胞,48小时后以裂解液裂解细胞,用SDS-PAGE分离胶分 离细胞中的蛋白质并转移到PVDF膜上,用C0X-2的抗体和HRP结合的二抗孵 育,添加ECL显色液后收集图像,以此来检测4种细胞系的C0X-2的表达。将 Moser细胞种植在6孔板中,按上述4种处理方式处理细胞,48小时后以裂解 液裂解细胞,用SDS-PAGE分离胶分离细胞中的蛋白质并转移到PVDF膜上, 用C0X-2的抗体和HRP结合的二抗孵育,添加ECL显色液后收集图像,以此 来检测不同处理方式对C0X-2表达的影响。将Moser细胞种植在6孔板中,用 上述4种方式处理Moser细胞,48小时后用Trizol提取细胞总RNA,进行 RT-PCR,在琼脂糖凝胶上电泳并收集图像,以此来检测不同处理方式 对C0X-2 的mRNA水平的影响。将Moser细胞种植在6孔板中,上述4种方式处理Moser 细胞2小时后,用3 ng/ml TNF-a处理细胞30分钟,然后用免疫印迹法检测不 同处理方式对由TNF-a诱导的iKBa降解的抑制,以此来反映不同处理方式对 NF-kB活性的影响。 3 天津医科大学硕士学位论文对象和方法 7、相关技术 7.1、相关原理和技术 2.1 系统规划、分析、设计范式2.1 系统规划、分析、设计范式 2.1.1 SaaS 概念2.1.1 SaaS 概念 SaaS(Software-as-a-service)的意思是软件即服务,SaaS 是一种软件布局模型,是 基于互联网提供软件服务的软件应用模式。在 SaaS 模式下,软件使用者无需购买软硬 件、建设机房、招聘 IT 人员,只需按照使用量定期支付使用费即可通过互联网在任何 时间、任何地点使用软件。它的出现为 IT 部门创造了机会,使他们可以将工作重心从 部署和支持应用程序转移到管理这些应用程序所提供的服务上来。随着云计算不断推 广,网络技术不断成熟,SaaS 已经逐渐形成一种完全创新的软件应用模式被越来越多的 用户所接受,软件业将呈现新的产业格局。 Multi-Tenant 模式:SaaS 第三级成熟度模型中的多租户单实例的应用架构。 7.2、元认知干预技术的相关概念 2.1 元认知干预技术的定义2.1 元认知干预技术的定义 元认知干 预技术(Conditioned Emotional Intervention ,CEI)是辽宁师范大学心理学 院金洪源教授经过近 30 年的理论探索和临床实验研究自主研发的一种临床心理干预方 法[29]。元认知干预技术是指通过心理辅导,使人们对自身的心理过程尤其是潜意识心理 过程进行有效的自我觉知、反思、监督、调控,以接触心理困扰和发挥潜能的心理干预 操作程序及其理论体系[30]。该技术对认知疗法、行为疗法和精神分析疗法和其它临床心 理操作技术的经典理论进行了融合与创新,在治疗学习障碍、抑郁症、神经症、早起分 裂以及人格缺陷等问题上,从根本上实现了治疗的彻底、高效、不复发,使来访者人格 得到提升变得优秀。 - 5 - 8、应用 8.1、阿司匹林与三七皂甙联合应用 随着阿司匹林广泛的临床应用和研究的逐渐深入,阿司匹林的不良反应事件越 来越受到重视。尤其对老年患者,老年人肝肾功能下降,对药物的耐受性差,较其他 人群更易发生不良反应,但为减轻阿司匹林不良反应而减少阿司匹林用量,又可能因 抗凝不力而发生心脑血管事件,且许多研究发现并非所有服用阿司匹林的患者均能获 得一致的抗血小板的效益。部分患者尽管已经足量、正规服用阿司匹林,但仍然发生 心脑血管事件。因此有学者提出”阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)”的概念。 阿司匹林抵抗使严重血栓事件的危险增加 4.1 倍,心肌梗死的危险性高 2 倍,心血 管相关的死亡事件也增加了 3.5 倍 [36] 。因此,对老年冠心病患者应用阿司匹林有一 定的局限性。如何提高老年冠心病患者的抗凝效果,减少心脑血管事件的发生,减少 药物不良反应的发生,提高生活质量是目前研究的重点和热点。 中医中药在冠心病的治疗中发挥着积极的作用,活血化瘀法在临床上疗效确切。 因此配合活血化瘀中药成为治疗冠心病的新的选择。本研究选用活血化瘀止血中药三 七的提取物三七皂甙联合阿司匹林治疗冠心病,研究结果表明,联合应用可明显改善 症状,比单用三七皂甙和单用阿司匹林改善症状明显。在抗凝抗血栓方面,三七皂甙 联合阿司匹林较单用三七皂甙和单用阿司匹林明显延长 PT-INR,降低 PAgT(见表 5、 表 6),抗凝效果显著。联合应用的安全性、不良事件发生率、终点事件发生率与单用 三七皂甙与单用阿司匹林无差异(见表 9、表 10、表 11)。针对阿司匹林抵抗现象, 在防治阿司匹林抵抗的方法中,有学者认为中药可作为阿司匹林抵抗患者治疗的补充 手段。李江等 [37] 研究认为复方丹参滴丸可作为阿司匹林抵抗患者的补充治疗,联合 抗血小板聚集。柴志强等 [38] 研究认为复方丹参滴丸可增加阿司匹林的敏感性,两药 有协同抗血小板作用。而在三七皂甙联合阿司匹林预防脑梗死复发疗效的研究中,三 21 七皂甙联合阿司匹林可有效降低脑梗死的复发率,但二者联合应用降低血小板聚集率 并未见明显差异。而且对于减少”抵抗、半抵抗”现象并不具有统计学意义 [39] ,这 与李彬等人的研究结果不一致 [40] 。三七皂甙联合阿司匹林的临床疗效,还可能与三 七皂甙具有降低血脂、抗炎、调节免疫、抗高血压、降血糖、抗氧自由基、神经保护 等作用有关。 从本研究可以看出,三七皂甙有明显的抗血小板作用,在临床疗效、安 全性与阿司匹林相比,无统计学差异。而三七皂甙联合阿司匹林抗血栓治疗有明显的 临床疗效,与单用阿斯匹林或三七皂甙无统计学差异,在安全性上,两药联合应用并 未增加不良事件发生率,二者可以在临床联合应用。但本研究并未发现三七皂甙可减 少阿司匹林抵抗现象的证据。三七皂甙能否代替阿司匹林在阿司匹林抵抗患者中应用 及两药联用能否获得更好的临床疗效,需要更大样本量、更长周期、更深入的研究 。 22 结 语 阿司匹林与三七皂甙均有明显的抗血栓的作用,在疗效性指标中,三七皂甙对 PT 的延长作用明显优于阿司匹林,而阿司匹林对 PAgT 的作用则优于三七皂甙,二 者对 PT-INR、D-D、hs-CRP 的影响无明显差异,联合应用延长 PT-INR 较单用更明 显,PAgT 下降更明显,而对 PT、D-D、hs-CRP 的作用未显示出其优越性。阿司匹林 与三七皂甙的临床疗效未显示明显差异,但抗血小板作用弱于阿司匹林,故三七皂甙 替代阿司匹林抗血栓的可能性仍需更大规模的研究。二者联合应用,在临床疗效上与 单用阿司匹林或单用三七皂甙无明显差异,但在症状改善上优于单用阿司匹林或三七 皂甙,能够提高患者的生活质量。单用阿司匹林、单用三七皂甙、联合应用三七皂甙 和阿司匹林三组间在肝、肾功的安全性上无明显差异,联合应用未增加出血等不良事 件的发生,但也未减少不良事件和终点事件的发生。 经过研究发现,三七皂甙联合阿司匹林抗血栓治疗有良好的临床疗效,不良反应 发生率也无明显增加,因此可以认为二者联用是安全有效的。但联合应用未达到增加 临床疗效、减少不良 反应,减少终点事件发生的理想目的。这可能与入选病例、样本 量及 治疗方法有关。由于主客观条件的限制,对三七皂甙减少阿司匹林的 用量的可能 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52 例,好转 29 例,无效 2 例,对 小陷胸汤古代文献研究及现代临床应用 11 急慢性胃炎疗效为佳。郭文荣 [8] 报道小陷胸汤加枳实,赤芍治疗痰热型胃脘痛 26 例,服药 3-30 剂,平均 14 剂,全部治愈,停药 1-2 月复发者 4 例,服药 9-15 剂后治愈。 周玉来 [9] 等以小陷胸汤加味治疗痰热蕴胃型慢性胃炎 68 例,治愈 32 例, 好转 22 例,无效 11 例。叶千一 [10] 等用小陷胸汤合替硝唑治疗脾胃湿热型胃炎 78 例,治疗组以小陷胸汤为基础方进行对症加味,同时加服替硝唑片,对照组 予丽珠得乐胶囊及胃宁冲剂,疗效比较:治疗组痊愈 11 例,显效 16 例,有效 8 例,无效 4 例,有效率 90%。对照组痊愈 5 例,显效 9 例,有效 17 例,无效 8 例,有效率 82%。两组疗效比较 P0.05)。马华 [57] 以青阳汤合小陷胸汤加减治疗胃扭转 128 例,所有患者在治疗后主要症状消失, X 线复查正常,被评为临床治愈者 98 例,占 76.6%;呕吐止,胃脘胀痛虽有减 轻,每遇诱因易复发,被评为好转者 19 例,占 24.8%;治疗 1 个月,症状与体 征未改善,被评为无效者 11 例,占 8.1%。张宗如 [58] 报道以小陷胸汤加味治疗 急性乳腺炎 1 例,获佳效。李成贤 [59] 等报道以小陷胸汤加味治愈乳腺增生 1 例。 杨正仁 [60] 报道以升麻鳖甲汤合小陷胸汤治愈痤疮 1 例。 2.3 妇科疾病 毛玲 [61] 用小陷胸汤合生姜泻心汤治疗妊娠恶阻 51 例,治愈 45 例,好转 5 例,无效 1 例,总有效率 98.04%,其中服药最多 15 剂,最少 3 剂。刘振湖 [62] 报道以小陷胸汤加味治愈妊娠恶阻 1 例。戴红慧 [63] 报道以小陷胸汤加味治疗妊 娠心烦 1 例,效佳。王淑善 [64] 报道以小陷胸汤合温胆汤加减治愈产后胃痛 1 例。 江婉君 [65] 报道以柴胡加龙骨牡蛎汤合小陷胸汤治愈周期性情志异常症 1 例。庞 德立 [66] 报道以小陷胸汤加味治疗闭经 1 例,效果良好。 2.4 儿科疾病 高永平 [67] 报道以小陷胸汤治疗小儿厌食症,收到较好疗效。谢崇杰 [68] 报道 以小陷胸汤加减治疗麻疹 1 例,获佳效。 2.5 其他疾病 张晓华 [69] 用小陷胸汤加味治疗慢性咽炎属痰热上逆咽喉者,痊愈 32 例, 好转 18 例,无效 8 例,总有效率 86.2%。张景月 [70] 报道以小陷胸汤加味治疗 咽炎 1 例,效佳。许龙泉 [71] 报道曾用小陷胸汤加味治愈鼻息肉 1 例。朱文举 [72] 等以导痰汤合小陷胸汤加减治疗疲劳综合症中医辨证为湿热阻滞型 316 例,治 愈 286 例,好转 27 例,无效 8 例。李玉新 [73] 报道以小陷胸汤合小柴胡汤治疗 食管癌术后不明原因腹痛 1 例,获佳效。沈邗 [74] 报道以小陷胸汤加味治疗阳痿 1 例,效佳。 16 小陷胸汤相关文献研究及其在糖尿病领域的应用 3.1 小陷胸汤药理研究 3.1.1 抗胃炎作用 放免试验显示,Wistar 大鼠灌胃给予四逆陷胸汤合方(四逆汤加小陷胸汤) 高剂量 2g/Kg、中剂量 1g/Kg、低剂量 0.5g/Kg,均能使试验大鼠慢性萎缩性胃 炎的血清胃泌素增加,高于模型组(P8.4、赵进喜教授应用小陷胸汤治疗糖尿病及其并发症经验 7.1 赵进喜教授治疗糖尿病及其并发症经验概述 导师赵进喜教授认为糖尿病即中医”消渴病”。消渴病由体质因素加之饮食失节、情 志不调、高年劳倦、药石所伤、外感邪毒所致。临床以多饮、多食、多尿、体力减退或 体重减轻为典型表现,以内热伤阴为基本病机特点,但并不是说阴虚内热证候最常见。 事实上,病机常隐藏于证候的背后, 而贯穿于糖尿病及其并发症发生发展的始终。同时, 由于内热是邪火,即《内经》说”壮火”,邪火久积而致气虚即”壮火食气”,所以气 阴两虚证反而非常多见。赵进喜教授认为古代医家对于消渴病病因病机的认识,皆从不 同侧面反映了消渴病发生发展的病机演变过程。决不能简单地把消渴病视为”阴虚燥热”, 视为”气阴两虚”,视为”脾虚”,视为”肝郁”,应该比较全面地理解糖尿病及其并 发症发生发展的病机转化规律。 赵进喜教授重视标本虚实辨证方法,认为糖尿病及其并发症病机具有本虚标实的特 点,本虚证可分为阴虚津亏、气阴两虚、阴阳俱虚,标实证则包括胃肠结热、肝经郁热、 湿热内蕴、气机郁滞、血脉瘀滞、痰湿阻滞、肝旺阳亢等。在临床上关键要处理好本虚 和标实的关系问题。 赵进喜教授在继承前贤学术思想的基础上,有所创新,提出了糖尿病及其并发症的 治疗应进行辨体质、辨病、辨证”三位一体”的辨证模式。认为不同体质的人,患糖尿 病后,会表现出不同系统病变的证候,进一步发生并发症也各有特点。体质是糖尿病及 其并发症发生、发展的基础,正因为有这种体质,才患上这种病,正因为患上这种病, 小陷胸汤在糖尿病领域的应用 41 才表现为这种证。在临床观察发现:阳明体质之人最容易发生糖尿病,少阴阴虚和少阳 肝郁、厥阴肝旺体质之人也不少,也有部分属于太阴脾虚体质者。而太阳系统病变仅见 于消渴病合并呼吸道感染者。 消渴病的治疗原则,以清热养阴为基本治疗法则。同时应根据具体病机特点,本虚 证或养阴,或益气,或益气养阴,或滋阴助阳;标实证或清泻结热,或清解郁热,或清 热化湿,或平肝潜阳,或行气解郁,或活血化瘀,或化痰除湿 [30] 。 7.2 赵进喜教授 应用小陷胸汤经验 赵进喜教授认为小陷胸汤证临床多见于中青年患者,诱因多为饮食不节、感受外邪、 情志不调,而消渴病患者肺、脾、肾等多脏腑功能失调,在这些诱因的作用下较常人更 易出现小陷胸汤证。 赵进喜教授认为小陷胸汤具有清热化痰,理气开结之用,证候特点为以心下部位为 中心,心胸窒闷不舒,可自觉疼痛或无痛感而按之疼痛,舌质红,苔多黄腻,脉象多滑。 赵进喜教授认为在辨证中应注意到”抓主症”的问题,抓住一个或两个具有统帅全局, 影响其他症状,而且能反映出该方证病机特点的症状,即可把握全局。赵进喜教授在临 床上只要见到患者剑突下压痛,结合舌脉考虑其病机为痰热互结时,就会在处方时酌情 加用小陷胸汤。另外,当患者存在痰热互结,气机阻滞的病机,但未见到比较明显的小 陷胸汤证主要症状时,本着”有则求之,无则求之”的原则,也会酌情选用小陷胸汤。 赵进喜教授在治疗糖尿病及其并发症患者出现痰热互结,气机阻滞证时常在处方时 加用小陷胸汤治疗。 7.2.1 糖尿病合并冠心病 当糖尿病患者合并冠心病,辨证为痰热胸痹,痰热痹阻心脉出现胸闷疼痛,心烦, 心下痞满,按之痛,舌红,苔黄腻,脉浮滑或数等表现时,可用小陷胸汤加枳壳、丹参、 赤白芍等治疗。 7.2.2 糖尿病合并脑血管病 糖尿病患者出现脑血管病的几率是非糖尿病患者的 2 倍以上,是糖尿病致残致死的 主要疾病之一。脑血管病多属中医中风范围。中医认为中风以肝肾亏虚为致病之本,以 风、火、痰、瘀相互为患发病。其中,中经络者辨证为痰热腑实,风痰上扰,症见半身 不遂,口舌歪斜,舌强不语,偏身麻木,腹胀便秘,头晕目眩,痰多,舌黯红,苔黄腻, 脉弦滑时,可用小陷胸汤合星蒌承气 汤加减;中脏腑者辨证为痰热内闭清窍时,亦可合 用小陷胸汤加减治疗。 7.2.3 糖尿病肾病 赵进喜教授对糖尿病肾病的治疗采用标本虚实辨证方法,以正虚定证型,标实定证 候,将糖尿病肾病早中期分为三型八候,晚期分为三型十二候。其中,正虚三型:阴虚 型(气虚、阴虚证同见)、阳虚型(气虚、阳虚证同见)、阴阳俱虚型(气虚、阴虚、阳 虚证同见);早中期标实八候:血瘀证、气滞证、痰湿证、热结证、郁热证、湿热证、水 湿证、停饮证。晚期标实证十二候,除包括早中期常见八候外,还可表现为湿浊证、动 风证、动血证、窍闭证。治疗时本着”急则治其标, 缓则治其本”的原当出现气滞证、 痰湿证、热结证时当治以清热化痰理气开结,选用小陷胸汤合其他方剂加减治之,如合 42 小陷胸汤相关文献研究及其在糖尿病领域的应用 用四逆散、小柴胡汤、承气汤类方等。 7.2.4 糖尿病性胃轻瘫 糖尿病性胃轻瘫患者表现为胃脘痞塞,满闷不舒,头晕目眩,胸闷,纳呆,恶心呕 吐,身重困倦,或咯痰不爽,大便不爽,舌红,苔黄腻,脉滑时,应辨为痰热内阻,气 机阻滞,治以清热化湿,行气宽中,可选用小陷胸汤加减化裁。 7.2.5 糖尿病合并慢性支气管炎、肺部感染 糖尿病合并慢性支气管炎、肺部感染,表现为喘咳气涌,胸部胀痛、痰多粘稠色黄, 伴有胸中烦热,身热,有汗,渴喜冷饮,面红,咽干,尿赤,大便或秘,苔黄腻,脉滑 数,可用小陷胸汤加味治疗。 7.2.6 眩晕 糖尿病患者并发眩晕比非糖尿病患者发病率要高,症状要重,但治疗效果无明显差 异。当辨证为痰热中阻,出现眩晕,嗜睡,头重如蒙,恶心呕吐,胸脘满闷,苔黄腻, 脉滑时,应治以清热燥湿化痰,予半夏白术天麻汤合小陷胸汤化裁为治。待痰化热清, 再视病情虚 实予以调理。 7.2.7 痹病 糖尿病患者并发风湿性或类风湿性关节炎、骨软骨炎、慢性纤维组织炎等疾病时, 可出现痹病表现。当湿热痹阻,症见肢体沉重麻木伴有灼热感,尤以下肢为常见,发热, 胸脘痞闷,小便赤涩热痛,舌质黯,苔黄白而腻,脉弦数者,可用小陷胸汤合加味二妙 散加减治之。 7.2.8 糖尿病合并肝病 临床上常见糖尿病患者合并有脂肪肝,此类患者多数形体肥胖,当出现脘腹胀满, 纳呆便溏,肢体困倦,少气乏力,口干渴,舌黯,苔黄白厚腻,脉弦滑时,可辨证为痰 热壅盛,治以健脾和胃,清热化痰祛浊之法,以小陷胸汤加味治之。而病毒性肝炎患者 多有湿热痰结病机,针对此病机,亦可选用小陷胸汤治之。 7.2.9 糖尿病合并胆囊炎、胆石症 很早人们就发现糖尿病患者胆囊结石高于一般人群,其中湿热蕴阻型患者表现为发 热恶寒,右胁绞痛,脘闷腹胀,伴有黄疸,恶心呕吐,大便秘结,小便黄赤,舌红苔黄 腻,脉滑数,治以清热化湿,疏肝利胆,活血通腑,以茵陈蒿汤合小陷胸汤加减化裁为 治。 7.2.10 糖尿病合并失眠 糖尿病患者久病耗伤正气而致体虚不足,再因情志不调,饮食失节等原因造成痰热 内扰,致心神失舍而失眠。见患者睡卧不安,多梦易醒,痰多胸闷,头重目眩,胃纳呆 滞,大便不爽,舌质偏红,舌苔黄厚而腻,日久不化,脉弦滑而数。根据痰湿蕴而化热 的病机,常用小陷胸汤合温胆汤加味治疗。 导师赵进喜教授临床应用小陷胸汤加减治疗诸多疾病辨证为痰热内结,气机阻滞者。 当患者病证相对复杂,以痰热互结为主,兼有其他病机时,赵进喜教授则以小陷胸汤合 其它方剂化裁治之。如兼见少阳郁热病机,则合用小柴胡汤;兼见肝气郁滞,则合用四 逆散;兼见寒热错杂、气机痞塞,则合用泻心汤类 方;兼见阳明热实,则合用承气汤类 ?[1]王永炎,等.中医内科学[M].人民卫生出版社,1999,794-796. ?[2]黄齐豪,等.消渴病从痰论治的理论探讨[J].中华临床新医学,2004,4(5):447-448. ?[3]孙刚等.痰浊证型患者糖脂等代谢指标检测及其临床意义[J].贵阳中医学院学报,1997,19(3):60. ?[4]张关亭,等.2 型糖尿病痰湿证与胰高血糖素、胰岛素的关系探讨[J].中国研究,1999,12(1):22—23. ?[5]袁效涵,等.痰湿证与 2 型糖尿病相关指标关系的探讨[J].中国中医药科技,1999.6(2):68. ?[6]俞亚琴.糖尿病血液流变性与痰湿关系探讨[J].辽宁中医杂志,1993,(7):1. ?[7]李鲁杨,等.血小板活化表达在 2 型糖尿病痰湿型中的临床意义[J].新中医,2001.33(2):35-36. ?[8]梁萃茂.雷氏芳香化浊法治疗 2 型糖尿病临床观察[J].天津中医,1997.14(4):157. ?[9]欧阳阿娟.胰敏汤治疗痰湿壅盛型 2 型糖尿病胰岛素抵抗的临床研究[J].湖南中医学院学报,2003,23(5):52. 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?[29]商铁钢,等.糖尿病肾病合并高血压的中医辨治[J].天津中医药,2006,23(4):347. ?[30]赵进喜,等.《伤寒论》与中医现代临床[M].人民军医出版社,2006,123-143.小陷胸汤在糖尿病领域的应用 45 8.5、部分医家应用小陷胸汤治疗糖尿病及其并发症经验 仝氏 [25] 认为肥胖的 2 型糖尿病初发患者或糖耐量减低患者, 以及糖尿病痰热互结阻 滞心脉出现心悸胸痛等症状时,脾胃运化失常,体内多痰多湿,可辨证加减使用小陷胸 汤,其中黄连泻胸中之热,半夏涤痰化饮而散结,瓜蒌清热涤痰开结而润下,共奏辛开 苦降、清热涤痰开结之功。仝氏在临床上应用小陷胸汤加减方治疗 IGT 患者,发现该方 能够较好地控制血糖,明显改善 ? 细胞早相、一相分泌功能,对于预防 2 型糖尿病的发 40 小陷胸汤相关文献研究及其在糖尿病领域的应用 生及改变糖尿病的病程有重要意义。 李氏 [26] 提出从心辨治消渴,分为 7 型,其中心火灼肺,痰热互结型症见烦渴引饮, 咽干心烦,咳嗽痰黄,多尿便干,胸脘痞闷,舌红苔黄,脉滑数。治以泻火除烦,清金 化痰。方用小陷胸汤加味:黄连、半夏、瓜蒌、黄芩、胆南星、川贝母、枇杷叶、麦门冬、 桔梗、枳壳。诸药合用,泻心肺清其源,散结化痰截其流,不治渴而渴自除,不缩泉则 泉自止。 刘氏 [27] 在难治性消渴不寐的治疗中发现,临床常见病人睡卧不安,胃纳呆滞,胸闷 脘痞,四肢酸重,大便不爽,尤其突出的是舌苔黄厚而腻,日久不化,脉多弦滑而数。 根据痰湿蕴而化热的病机,常用小陷胸汤合温胆汤加味治疗。 窦氏 [28] 治疗 1 例由于湿热互结于肺,胸阳不振,不能输布津液,水道失调以致伤阴 而成阴液亏损,燥热内生所致的糖尿病患者,用小陷胸汤加味以清痰热,通心阳,使津 液得输,疾病得除。 商氏 [29] 治疗 1 位患者为糖尿病并发肾脏病变继而合并高血压初期,首发症状以夜尿 频繁为主,伴有胃纳不佳,尿浊,高血糖、高血压等,证属心脾湿热,肝肾阴亏阳亢。 从糖尿病高血压、肾病早期论治,选《伤寒论》小陷胸汤合《杂病证治新义》的天麻钩 藤饮加减化裁。以张仲 景之小陷胸汤清热化痰,天麻钩藤饮补益肝肾,平肝熄风。再加 茵陈蒿 10g,枳壳 10g,以清热利湿通腑;益智仁 15g,温肾纳气,暖脾摄津,固摄缩尿; 益母草 10g,以增加活血化瘀之力。商氏治疗本案从标本缓急出发,先祛邪为主,使血压 降至正常,邪去大半而改为治本。 8.6、阿司匹林的应用 1.1.4.1 解热、阵痛 解热阵痛作用较强,阿司匹林可缓解轻度或中度的钝疼痛,如头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛,也可用于感冒、流感等退热。但仅能缓 解症状,但不能治疗疾病引起的各种疼痛、发热症状,临床上常常与其它 药物配伍进行治疗。 1.1.4.2 抗炎、抗风湿 阿司匹林是治疗风湿热的首选药物,抗炎抗风湿作用强,但用量比解热 镇痛剂量大 1-2 倍。用药 24-48h 内退热,缓解关节红肿及剧痛,使血沉减慢, 但不能去除风湿的基本病理改变,也不能预防心脏损害及其他合并症。当有明 显心肌炎时,先用肾上腺皮质激素控制风湿症状,当症状得以控制,停用激素 之前,使用阿司匹林治疗,可以减少停用激素后引起的反跳现象。同时,对于 类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、骨关节炎和非风湿性炎 症可消退炎症,疼痛减轻。 1.1.4.3 抗血栓 阿司匹林通过减少血小板中血栓素 A2的合成和抑制血小板聚集达到阻 止血栓的形成。小剂量(40mg/d)使环氧酶活性中心丝氨酸乙酰化而失去 酶活性,TXA2合成减少产生抗血小板聚集和抗血栓形成的作用,临床试验 表明它可以降低高凝状态、血栓前状态、降低血栓栓塞的发生率,降低心脑血管 疾病的死亡率和致残率, 在心肌梗死一、二级预防以及治疗不稳定性心绞痛,预 防和治疗动脉粥样硬化引起的的血栓中发挥着重要作用。但大剂量(50mg/d) 抑制血管壁 PGI2生成,促进血小板聚集和血栓形成,同时,静脉系统血栓的 防治以抗凝治疗为主而抗血小板治疗的作用较小,所以阿司匹林一般使用小剂量 预防和治疗,并且不推荐用于静脉系统血栓[1,2]。 1.1.4.4 心脑血管病 小剂量的阿司匹林已广泛应用于心血管病的一级和二级预防。 在心血管病发症中,糖尿病死亡风险呈从 2 到 4 倍增长。男性和女性风险都 在增加,动脉粥样硬化和血管栓塞是其主要原因,男性和女性糖尿病患者的血小 板往往对体外的血小板凝集剂敏感。血小板凝集剂一方面是增加血栓的产生,另 6 赣南师范学院硕士学位论文 一方面是强有力的血管收缩剂。调查发现,在患有心血管疾病的 2 型糖尿病患者 体内有多余的血栓素释放。阿司匹林通过乙酰化血小板环氧合酶和一级、二级防 御抑制血小板凝集剂的合成从而保护糖尿病和非糖尿病者的心血管系统。经过研 究分析和通过对男女糖尿病患者试验指出,在没有禁忌证的情况下,低剂量阿司 匹林疗法应有一个二级预防的规定。低剂量阿司匹林疗法对于高危的糖尿病患者 应作为一级预防策略[3-5]。 动脉粥样硬化(AS)是动脉硬化血管病的一种。多由脂肪代谢紊乱、神经 血管功能失调导致大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪脂质和复合糖类等积 聚物。该积聚物呈黄色粥样状,因此,被称为动脉粥样硬化。临床表现为出血、 血栓、供血障碍,纤维组织增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙 化,病变常常累及弹性及大中等肌性动脉,若不及时治疗将阻塞动脉腔, 使动 脉所供应的组织或器官缺血或坏死。有研究者通过实验探讨了阿司匹 林预防性干预大鼠动脉粥样硬化(AS) 。在实验中指出阿司匹林不通过改变血 脂水平发挥抗 AS 作用,但可能通过抑制主动脉组织内糖基化终产物(AGEs) 的生产而发挥抗 AS 作用[6]。 阿尔茨海默病(AD)俗称”老年痴呆症”,是一种原因未明原发性退行性脑 变性疾病。阿尔茨海默病是患者脑内 β-淀粉样蛋白在胞外积聚过度,形成含 有坏死的神经细胞碎片、铝、异常蛋白的老年斑、脑神经细胞内 tau 蛋白异常 聚集形成的神经元纤维缠结神经元突触功能异常及锥体神经细胞的丢失。临床表 现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症 状和行为障碍。许多流行病学的调查发现,服用非甾类抗炎药用于治疗关节炎的 患者 AD 患病率低于未服用人群[7-11]。Tortosa 等[12]实验证明了使用抗炎治疗量的 阿司匹林不仅减少tau蛋白异常磷酸化而且减少了刺激机体产生炎症因子的NFT 形成,减轻神经元细胞的慢性炎症反应损伤,并且减少和延缓 AD 的发生发展。 1.1.4.5 驱除胆道蛔虫 口服阿司匹林后在肠道中可部分水解为水杨酸和醋酸,提高胆道酸度,使蛔 虫因厌酸而退出胆道。 1.1.4.6 阿司匹林的抗癌作用 许多文献报道均指出阿司匹林的抗癌机制多与不可逆抑制环氧合酶-1 和环 氧合酶-2 有关。作为花生四烯酸的代谢调控因子 COX-2,其表达通常是无法察 觉的,但是当在有炎症反应期间是可以迅速感应到的[6-7]。研究发现 COX-2 表达 与调节细胞增殖,分化和肿瘤相关[13-16]。 腺瘤性息肉病(APC)的基因突变和原癌基因是引起人类结肠癌的主要因素 [17]。腺瘤性息肉 属于癌前病变,狄连军等利用荟萃分析的方法,对阿司匹林预 7 赣南师范学院硕士学位论文 防直肠腺瘤的有效性和安全性进行了评价时指出阿司匹林能够有效消退结直肠 腺瘤,对结肠息肉有预防作用。预防机制可能是由于阿司匹林不可逆抑制环氧合 酶-1 和环氧合酶-2,从而抑制前列腺素产生达到抑制腺瘤的生长[18]。此外,有研 究表明,长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 8.7、阿司匹林的应用现状 目前,阿司匹林的使用现状让人堪忧,使用率较低且极不规范。 近期美国ASA服用调查结果显示,仅50%的患者将ASA作为二级预防 药物,我国ASA用于冠心病治疗使用率占14.38%。据刘军等[28]调查, 我国门诊冠心病患者阿司匹林的总服用率为83.6%,阿司匹林的处方 率为90.4%,医生处方剂量符合《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病 中临床应用:中国专家共识(2005)》中建议使用剂量(75~150 mg/d) 的总约占93.0%,各医院医生处方剂量间也存在较大差异;高龄、收 入低、女性、缺血性心脑血管疾病病程长、既往无冠状动脉介入治疗 史的门诊冠心病患者,阿司匹林的服用率偏低。且随着年龄增大,阿 司匹林的使用率越低。依据《共识》建议,冠心病患者除非有禁忌症, 均应长期服用阿司匹林。 本研究775例受调查的高龄患者中,有445人(57.4%)服用阿司 匹林,330人(42.6%)未服用,与国内高龄老人阿司匹林应用率相比, 本调查人群中阿司匹林应用比率较高[29],但仍有超过四成以上患者未 服用阿司匹林,而在这部分人群中患心脑血管疾 病的比例较高,如无 禁忌应该按照心脑血管疾病的二级预防指南服用阿司匹林。怎样提高 心脑血管疾病患者阿司匹林作为一、二级预防的使用率是全社会疾病 综合防控的重点之一。而目前阿司匹林使用率不高最重要的原因之一 是对其不良反应,尤其出血事件包括消化道出血、脑出血的担忧。国 外有关报道对于既往或目前有消化道疾病病史的老年心脑血管病患 者,其口服抗血小板药物致消化道出血的风险更高[30]。对于有适应证 且无消化道溃疡或糜烂等情况患者,如果选择合适的肠溶剂型,餐后 服用,必要时辅以胃粘膜保护剂或者抑酸药[31-32],同时注意定期监测 20 血常规、凝血常规、血尿酸、便常规、尿常规等,小剂量阿司匹林长 期使用是可以的,即使在高龄患者中。