益母草膏工艺验证方案

益母草膏工艺验证 TS-VP045-00 第 2 页 共 16 页 1. 适用范围 本方案适用于我公司益母草膏的工艺验证。 2. 职责 生产车间:负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。 综合办公室:负责协助工艺验证方案的起草。 QA现场监控员:协助验证方案的组织实施。 质量部QC:负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。 QA验证管理员:负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作， 并总结验证结果，起草验证。 质量部经理:负责工艺验证方案及报告的审核。 质量总监:负责工艺验证方案及报告的批准。 3. 概述: 3.1. 验证目的 3.2. 为保证制订的益母草膏的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品，拟对益母草 膏的生产工艺进行验证。我公司现有厂房、HVAC系统等均为新建系统，已经验证合 格;主要的生产设备、样品取样及检验方法、设备清洁方法均已验证合格，纯化水系 统再验证合格。人员培训合格并已取得上岗证，生产监控严格，结合实际生产拟在试 生产的同时对益母草膏生产工艺进行验证。 3.3. 按《益母草膏工艺规程》连续生产三批(10000瓶/批)，进行同步验证;洗瓶、配液、 灌封均在10万级洁净区内进行，收膏按洁净区进行管理，其余工序在一般生产区进 行生产。 3.4. 益母草膏生产工艺简介 3.4.1. 本品为棕黑色稠厚的半流体;气微，味苦、甜。 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 3 页 共 16 页 3.4.2. 包装规格:100ml×60瓶/件。 3.4.3. 工艺处方及批投料量 原辅料名称 工艺处方量 1.0万瓶投料量 益母草 1500g 1000Kg 红 糖 600g 400Kg 3.4.4. 制法 取益母草，切碎，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密 度为1.21~1.25(80?)的清膏，每100g 清膏加红糖200g，加热溶化，混匀，浓缩至规 定的相对密度，即得。 3.4.5. 主要原辅料、包装材料规格及供应厂商详见《益母草膏工艺规程》及供户档案。 3.4.6. 主要设备一览表: 设备名称 型号 生产能力 主要材质 数量 3逆向双回流多能提取浓缩机组 DTNJ 6m 不锈钢 1 管式离心机 QGL-142型 不锈钢 2 收膏车 LHJ-? 不锈钢 1 3配制罐 Φ1400×2000 1.2m 不锈钢 1 3配制罐 Φ800×2000 0.8m 不锈钢 1 贮液罐 Φ1400×2000 1200L 不锈钢 1 贮液罐 Φ800×2000 800L 不锈钢 1 布袋过滤器 GES-80S 尼龙 1 塑料理瓶机 SLP40/100 40-120瓶/min 不锈钢 1 空气清洗机 QXP30/100 40-100瓶/min 不锈钢 1 液体灌封机 GXB8型 80-150瓶/min 不锈钢 1 灯检机 4 贴签机 DL-201 150-200瓶/min 1 3空压机 GA30C-8.5 4.51m/min 不锈钢 2 3压缩空气贮罐 V1.5m 不锈钢 2 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 4 页 共 16 页 纯化水系统 10T/h 不锈钢 2 3纯化水贮罐 10m 不锈钢 4 3.4.7. 工艺流程图(见图1、2) 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 5 页 共 16 页 图1:前处理工艺流程图 物料 工序 检验 入库 益母草 称量 煮提 饮用水 过滤 滤液 浓缩 离心 浓缩 d=1.21~1.25(80?) 按洁净区管理 收膏 入库 检验 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 6 页 共 16 页 图2:制剂工艺流程图 浸膏 配液 红糖 检验 塑料瓶 气洗 灌装 塑料盖 旋盖 灯检 检验 包装 入库 10万级洁净区 4. 验证内容 4.1. 单元项目:益母草膏浸膏 4.1.1. 执行文件 《益母草膏工艺规程》 《前处理浓缩批生产记录》 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 7 页 共 16 页 《前处理中药材提取配料标准操作规程》 《前处理离心分离批生产记录》 《前处理煎煮提取标准操作规程》 《管式离心机使用维护保养标准操作规程》 《前处理浓缩标准操作规程》 《逆向双回流多能提取浓缩机组使用维护保养标准操作规程》 《前处理收膏标准操作规程》 《收膏车使用维护保养标准操作规程》 《前处理离心分离标准操作规程》 《益母草膏中间品检验标准操作规程》 《益母草膏中间品质量标准》 《收膏车清洁标准操作规程》 《前处理煎煮提取批生产记录》 《逆向双回流多能提取浓缩机组清洁标准操作规程》 《管式离心机清洁标准操作规程》 4.1.2. 试验条件 4.1.2.1. 严格按工艺规程规定配料，由QA现场监控员对配料情况进行确认。 4.1.2.2. 煎煮提取 将益母草投入逆向双回流多能提取罐中，加水浸润半小时，煎煮两次。第一次加水量 为药材重量的4.5倍，煎煮时间2小时。第二次加水量为药材重量的2.5倍，煎煮时 间为2小时。 4.1.2.3. 浓缩 合并煎煮液，经10µm布袋过滤器过滤后，泵入逆向双回流多能浓缩罐中浓缩，至相 对密度为1.05~1.08(50?)。收集浸膏待离心除杂。 4.1.2.4. 离心除杂 将上述药液的上清液经管式离心机分离两次;沉降液经管式离心机分离三次。 离心上清液时控制流速:第一次分离12~16ml/秒;第二次分离10~12ml/秒。 离心沉降液时，第一、二次分离12~16ml/秒;第三次分离10~12ml/秒。 4.1.2.5. 浓缩 将离心合格的浸膏再次泵入逆向双回流多能浓缩罐中进行浓缩，至相对密度为 1.21~1.25(80?)。 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 8 页 共 16 页 4.1.2.6. 收膏 将以上浸膏泵入收膏车，装入洁净的不锈钢桶中，贴上状态标志。请检后转入冻库贮 存备用。 4.1.2.7. 生产结束后，由QC检验人员用取样器《物料取样标准操作规程》抽取样品。对样品 进行性状、鉴别、相对密度及重量的测定。 4.1.3. 评估项目、标准及检测方法 物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法 相对密度 用比重计测定 1.05~1.08(50?) 浓缩器浸膏 重 量 称量法 280,330Kg 相对密度 用比重计测定 1.21,1.25(80?) 重 量 称量法 200,220Kg 离心后浸膏 性 状 本品为黑褐色粘稠液体 取50ml置烧杯中，用眼观察 鉴 别 符合《益母草膏中间品质量标准》 薄层色谱法 4.1.4. 验证数据记录见表一 4.2. 验证单元项目:洗瓶 4.2.1. 验证的目的 为确认塑料瓶经空气清洗机吹洗后的清洗效果。 4.2.2. 执行文件 《糖浆洗瓶灌封标准操作规程》 《糖浆洗瓶灌封批生产记录》 《物料取样标准操作规程》 《益母草膏中间产品质量标准》 《QXP30/100型空气清洗机使用维护保养标准操作规程》 《益母草膏中间产品检验标准操作规程》 《SLP40/100型塑料理瓶机使用维护保养标准操作规程》 《益母草膏工艺规程》 《QXP30/100型空气清洗机清洗消标准操作规程》 《SLP40/100型塑料理瓶机清洗消标准操作规程》 4.2.3. 试验条件(即具体操作) 4.2.3.1. 操作人员将塑料瓶倒入塑料理瓶机的料仓中，严格按《SLP40/100型塑料理瓶机使用 维护保养标准操作规程》的要求起动理瓶机，瓶子在理瓶内自动理瓶，由出瓶轨道将 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 9 页 共 16 页 瓶子送至空气清洗机入口待洗瓶。瓶子经输瓶轨道进入气洗机后，严格按《QXP30/100 型空气清洗机使用维护保养标准操作规程》操作，先经过等离子风扇，消除瓶内外的 静电，然后进入气洗区，通过光电计数器数满一组瓶子后，洗瓶气缸对瓶子进行吹气 和吸气，完成对瓶子的洗涤，再由输瓶轨道进入灌封机。 4.2.3.2. 由QC人员在随机抽取11支塑料瓶进行清洁度及微生物检查。 4.2.4. 评估项目、标准及检测方法 物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法 塑料瓶内壁清洗度 无任何可见污迹，无滴水 目视检查 取经清洗的玻瓶注入100ml 清洗后塑瓶 微生物限度检查 无菌生理盐水，振摇1min静细菌总数?80CFU/ml 置10min后作供试液 4.2.5. 验证数据记录见表二 4.3. 验证单元项目:配液 4.3.1. 验证的目的 为确认药液配制的均一性。 4.3.2. 执行文件 《益母草膏工艺规程》 《益母草膏配制批生产记录》 《物料取样标准操作规程》 《益母草膏中间品质量标准》 《配制罐及管道系统清洗消标准操作规程》 《益母草膏中间品检验标准操作规程》 《口服液体剂配制标准操作规程》 《冻库使用标准操作规程》 4.3.3. 试验条件(即具体操作) 4.3.3.1. 配制前准备 根据批生产指令单领取浸膏及各种原辅料，逐一核对其品名、批号、数量、检验合格 报告单等。 5.2.3. 配制 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 10 页 共 16 页 将清膏按每100g加红糖200g置配制罐(一)内，开启配制罐搅拌器使混合均匀，加热 煮沸浓缩至规定的相对密度，即得。 4.3.3.2. 用取样玻璃管在配制罐的6个点进行取样检验，每点取样量为50ml(取样点如下图所 示) ，另外用经消毒的带盖不锈钢盅取100ml药液，在洁净区密闭放置12小时。 4.3.4. 评估项目、标准及检测方法 物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法 定容后，搅拌10分钟，进 行取样，将各点所取的药液各点所取药液的性状 各点所取药液应色泽一致 分别取适量倒入6支试管 中对光透视检测比较 配制后 补充纯化水后，搅拌10分各点所取药液pH值的RSD各点所取药液的pH值 的药液 值?6.0% 钟，进行取样检测 取静置12小时后的药液按微生物限度检查 细菌总数?80CFU/ml 《微生物限度检查法》检查 4.3.5. 验证数据记录见表三 4.4. 验证单元项目:灌封 4.4.1. 验证的目的 为确认灌封后的装量、旋盖质量及灌封率的稳定性。 4.4.2. 执行文件 《糖浆洗瓶灌封标准操作规程》 《糖浆洗瓶灌封批生产记录》 《物料取样标准操作规程》 《益母草膏成品检验操作规程》 《GXB8型液体灌封机使用维护保养标准操作《GXB8型液体灌封机清洁标准操作规程》 规程》 《益母草膏工艺规程》 4.4.3. 试验条件(即具体操作) 将配制检验合格的药液按《糖浆洗瓶灌封标准操作规程》进行灌封，灌封时间不得超 过12小时;灌封过程中每30分钟抽测一次，检查装量和旋盖质量。 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 11 页 共 16 页 4.4.4. 评估项目及可接受标准 物料名称 检测项目 可接受标准 抽查频次及检测方法 每30分钟抽测一次，每次每号针头抽取 装量稳定性 61~62g/瓶 1瓶检测其装量，至少重复抽取三次; 检测用量筒经较正 旋盖边缘整齐美观、塑盖平 整、药瓶完整、无损坏等 每30分钟抽测一次，每次每号扎盖头抽旋盖外观 灌封后的 20瓶按质量要求检查，外观取2瓶进行检测 半成品 质量:合格率?99.0% 旋盖紧密度 紧密度应全部合格 用三指法测量 灌封率(%) 实际产量(瓶) 灌封率 ?95% = ×100% 理论灌封量(瓶)4.4.5. 验证数据记录见表四 4.5. 验证单元项目:益母草膏成品 4.5.1. 包装结束后，由质量部QC取样对成品进行检验，并提供成品检验报告。 4.5.2. 益母草膏成品质量标准 检验项目 质量标准 性 状 本品为棕黑色稠厚的半流体;气微，味苦、甜 鉴 别 符合规定 相对密度 取本品10g加水20ml后，依法测定(附录? A)，应为1.10~1.12 装 量 ?60g/瓶 其 它 应符合煎膏剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部) 4.5.3. 验证数据记录见表五 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 12 页 共 16 页 表一、浸膏收集验证记录 批号:_________________________ 生产日期: 操 作 浓缩器浸膏 项 目 标准 1.06~1.08 结论 浸膏 密度(50?) 测定值 标准 280~330 浸膏 重量(kg) 测定值 操 作 离心后浸膏 项 目 标准 1.21~1.25 浸膏 密度(50?) 测定值 标准 200~220 浸膏 重量(kg) 测定值 浸膏检验 项目 接受标准 检验结果 结论 棕褐色粘稠液体 外观性状 1.21~1.25 相对密度 益母草鉴别呈阳性 鉴别 结论 记录人 日期 复核人 日期 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 13 页 共 16 页 表二、洗瓶验证数据记录表 批号:_________________________ 生产日期: 检测项目 接受标准 检测结果 结 论 洗瓶后药瓶外壁清洁度 无任何可见污迹 微生物限度检查 细菌总数?80CFU/ml QA现场监控员 结 论: 记录人 日期 复核人 日期 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 14 页 共 16 页 表三、配液验证数据记录表 批号:_________________________ 生产日期: 检测项目 接受标准 检测结果 结 论 各点所取药液应色 各点药液的性状 泽一致 : pH值: pH值 12 pH值: pH值: 各点所取药液的34各点所取药液pH值 的RSD值?6.0% pH值 pH值: pH值: 56 各点pH值极大差: 细菌总数? 微生物限度检查 80CFU/ml QA现场监控员 结 论: 记录人 日期 复核人 日期 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 15 页 共 16 页 表四、灌封验证数据记录表 _________________________ 生产日期: 批号: 检测项目 接受标准 检测结果 结论 1号: g 5号: g 2号: g 6号: g 一次 3号: g 7号: g 4号: g 8号: g 1号: g 5号: g 2号: g 6号: g 灌封装量的稳定性 61~62g/瓶 二次 3号: g 7号: g 4号: g 8号: g 1号: g 5号: g 2号: g 6号: g 三次 3号: g 7号: g 4号: g 8号: g 塑盖边缘整齐美观、旋盖平 整、药瓶完整、无损坏等 20瓶按质量要求检查，外观 旋盖外观及紧密度 质量:合格率?99.0% 旋盖紧密，用三指法测无松 动，应全部合格 灌封率 ?95% 结 论: 记录人 日期 复核人 日期 药品生产质量管理文件 益母草膏工艺验证方案 TS-VP045-00 第 16 页 共 16 页 表五、成品检验数据记录表 批号: 生产日期: 检测项目 接受标准 检测结果 结论 本品为棕黑色稠厚的半流 性 状 体;气微，味苦、甜 符合规定 鉴 别 取本品10g加水20ml后，依 法测定(附录? A)，应为相对密度 1.10~1.12 ?60g/瓶 装 量 细菌总数 ?80CFU/ml 微生物限度检查 霉菌总数 ?80CFU/ml 大肠杆菌 不得检出 QA现场监控员 结 论: 记录人 日期 复核人 日期 药品生产质量管理文件