穿心莲内酯滴丸的制备工艺研究.doc

穿心莲内酯滴丸的制备研究.doc 穿心莲内酯滴丸的制备工艺研究 作者:李杨秋， 崔升淼， 邢占磊 【摘要】 目的研究穿心莲内酯滴丸成型的最佳工艺条件。方法以滴丸的硬度、外观、黏连为评价指标，对影响滴丸的成型因素进行考察，采用正交实验法研究滴丸成型的最佳工艺条件。结果穿心莲内酯滴丸的优化工艺条件为:PEG6000为基质，二甲基硅油为冷却剂，药液温度为90?，冷却液的温度为6?，药物?基质=1?3，滴距为7 cm。结论该方法确定的穿心莲内酯滴丸制备工艺稳定可行。 【关键词】 穿心莲内酯; 滴丸; 制备工艺; 正交实验 穿心莲为爵床科穿心莲属植物穿心莲Andrographis paniculate (Burm. f.) Nees的干燥地上部分，性寒味苦，具有清热解毒，燥湿的功效。穿心莲内酯(andrographolide)是从穿心莲中提取的纯中药有效单体，具有抗菌、消炎、清热、解毒的药理作用,1,。穿心莲内酯片临床应用多年, 取得良好的治疗效果,2,。但穿心莲内酯片剂水溶性差，口服后药物崩解缓慢，溶出也不好，不能完全发挥药物效用,3,。故本文制备了穿心莲内酯滴丸，解决了由于穿心莲内酯类成分疏水性较强而造成穿心莲内酯片溶出度过低的问题。 1 试药与仪器 穿心莲内酯(宝鸡亚鑫生物工程有限公司);PEG6000(天津市大茂化学试剂厂);二甲基硅油(上海化学试剂厂)。DWJ-2000滴丸机(烟台百药泰中药科技发展有限公司);ZBS-6G智能崩解实验仪(天津大学无线电厂)。 2 方法与结果 2.1 基质选择滴丸作为中药急症制剂，需要选用水溶性的基质以发挥速效作用。聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前较为理想的一类水溶性基质，故选用PEG作为穿心莲内酯滴丸的基质。经过预试验得知，本实验选用的PEG6000熔点低、具有良好分散力和较大内聚力，能够得到较好的滴丸质量，且有利于有效成分的溶出。 2.2 冷却剂的选择冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂，其密度直接影响着滴丸的圆整度和药液的沉降速度。经过预试，以二甲基硅油为冷却剂，能满足滴丸滴制的要求。 2.3 基质与药物的配比的选择将穿心莲内酯与基质按不同的比例混合制成滴丸，其他条件固定(基质为PEG6000;冷却剂为二甲基硅油;料液温度为90?;冷却温度为6?;滴距为4 cm;滴头直径3 mm)，观察指标:硬度由适中到差5,1级(手按)，外形由圆整到不圆整5,1级，拖尾由好到差5,1级，黏连由不黏连到黏连5,1级，光泽由好到差5,1级。结果见1。表1 不同基质与药物的配比对滴丸成型的影响(略) 实验结果表明，药物与基 质的配比为1?3,1?5时，药物与基质融合性较好，稠度适宜，并易于滴制，滴丸成型较好。 2.4 料温的选择根据处方中主要有效成分的理化性质，拟定药液温度在80,100?进行预试，其他条件固定(同“2.3”项)。采用单因素实验法，以滴丸的硬度、圆整度、拖尾、黏连为指标，进行预试。结果见表2。表2 不同料温对滴丸成型的影响(略) 由实验结果可知，料温太高，滴丸在冷却液中冷却不充分，圆整度和硬度均较差;料温太低滴丸冷却太快，容易拖尾且滴制困难。结果确定合适的料液温度为85,95?。 2.5 滴距的选择滴距主要影响到滴丸的圆整度。滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整;滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被打碎而产生小丸。采用单因素实验法，以滴丸的硬度、圆整度、拖尾、黏连作为指标，对滴距进行预试，其他条件固定(同“2.3”项)。结果见表3。表3 不同滴距对滴丸成型的影响(略) 实验结果表明，滴距在5,7 cm之间，对滴丸的成型影响不大。 2.6 冷却温度的选择对下层冷却液温度进行预试，其他条件固定(同“2.3”项)。结果见表4。表4 不同冷却液温度对滴丸成型的影响(略) 实验结果表明，冷却液的温度越低，滴丸收缩越多滴丸的硬度越好;反之则硬度差。结果确定冷却液合适温度为6,8?。 2.7 滴速的选择滴速主要影响滴丸的黏连度。滴速快，相邻的液滴容易粘合并融合在一起，滴速慢则效率低不利于实际生产。本实验发现如将把控制滴速的阀门完全打开，让料液在自身重力的作用下自行滴制，滴速为46滴/min，结果滴丸并未出现黏连现象，因此滴速选择46滴/min。 2.8 正交设计实验在单因素筛选的基础之上，选出决定滴丸质量的四个因素:(A)药物与基质的配比，(B)料温，(C)滴距，(D)冷却剂温度。每个因素选择3个水平，选用L9(34)表安排实验，以硬度、圆整度、拖尾、黏连、崩解时限、丸重差异变异系数作为评价选择最佳成型工艺。因素水平见表5，成型工艺实验及结果见表6，外观指标方差见表7，丸重差异方差见表8，崩解时限方差分析见表9。表5 因素水平，表6 正交实验及结果，表7 外观指标方差分析，表8 丸重差异方差分析，表9 崩解时限方差分析(略)。 由表6和表7可知，对滴丸的外观指标影响因素由大到小为A,D,B,C，优化条件为A1B3C1D3。由表6和表8可知，对滴丸的丸重差异(越小越好)影响因素由大到小为B,D,C,A，优化条件为A1B2C2D1。由表6和表9可知， 对滴丸的崩解时限影响因素由大到小为C,B,D,A，优化条件为A1B2C3D2。 方差结果可见，因素A对滴丸外观质量影响有显著性差异(P<0.05)，对崩解时限和丸重差异的影响较小，故选择A1;因素B是丸重差异的主要影响因素，故选择B2;因素C对滴丸崩解时限影响有显著性差异(P<0.05)，对外观质量和丸重差异的影响较小，故选择C3;因素D是外观质量和崩解时限的第二影响因素，但是两者的条件刚好相反，因此择其中选D2，即冷却剂的温度为6?。优化后的条件是:A1B2C3D2，即药物?基质=1?3;料温为90?;滴距为7 cm;冷却液温度为6?。 2.9 验证性实验用最佳的生产工艺(药物?基质=1?3;料温为90?;滴距为7 cm;冷却液的温度为6?)重复滴制3批滴丸按照平均丸重、重量差异、崩解时限为评价标准对3批滴丸进行评价，结果见表10。表10 穿心莲内酯滴丸工艺验证实验结果(略) 验证实验结果表明，用正交实验优选穿心莲内酯滴丸制备工艺稳定可行。 3 讨论 实验表明，滴丸的质量与穿心莲内酯在基质中是否均匀分散密切相关，所以制备前要将穿心莲内酯和基质混匀后再加入到水浴上。 滴丸的成型和滴丸的质量受多种因素的影响，在优选制备工艺时，选择任一指标均有一定的局限性。因此，本实验在设计时，在进行单因素考察时就以滴丸的外观质量包括硬度、圆整度、是否拖尾、是否黏连为评价指标确定一个范围，然后再进行正交实验时增加了重量差异和崩解时限这两个评价标准避免了标准的片面性，使评价标准客观、全面、合理、可靠。 【实验结果表明，冷却液的温度越低，滴丸收缩越多滴丸的硬度越好;反之则硬度差。结果确定冷却液合适温度为6,8?。 2.7 滴速的选择滴速主要影响滴丸的黏连度。滴速快，相邻的液滴容易粘合并融合在一起，滴速慢则效率低不利于实际生产。本实验发现如将把控制滴速的阀门完全打开，让料液在自身重力的作用下自行滴制，滴速为46滴/min，结果滴丸并未出现黏连现象，因此滴速选择46滴/min。 2.8 正交设计实验在单因素筛选的基础之上，选出决定滴丸质量的四个因素:(A)药物与基质的配比，(B)料温，(C)滴距，(D)冷却剂温度。每个因素选择3个水平，选用L9(34)表安排实验，以硬度、圆整度、拖尾、黏连、崩解时限、丸重差异变异系数作为评价标准选择最佳成型工艺。因素水平见表5，成型工艺实验及结果见表6，外观指标方差分析见表7，丸重差异方差见表8，崩解时限方差分析见表9。表5 因素水平，表6 正交实验及结果，表7 外观指标方差分析，表8 丸重差异方差分析，表9 崩解 时限方差分析(略)。 由表6和表7可知，对滴丸的外观指标影响因素由大到小为A,D,B,C，优化条件为A1B3C1D3。由表6和表8可知，对滴丸的丸重差异(越小越好)影响因素由大到小为B,D,C,A，优化条件为A1B2C2D1。由表6和表9可知，对滴丸的崩解时限影响因素由大到小为C,B,D,A，优化条件为A1B2C3D2。 方差结果可见，因素A对滴丸外观质量影响有显著性差异(P<0.05)，对崩解时限和丸重差异的影响较小，故选择A1;因素B是丸重差异的主要影响因素，故选择B2;因素C对滴丸崩解时限影响有显著性差异(P<0.05)，对外观质量和丸重差异的影响较小，故选择C3;因素D是外观质量和崩解时限的第二影响因素，但是两者的条件刚好相反，因此择其中选D2，即冷却剂的温度为6?。优化后的条件是:A1B2C3D2，即药物?基质=1?3;料温为90?;滴距为7 cm;冷却液温度为6?。 2.9 验证性实验用最佳的生产工艺(药物?基质=1?3;料温为90?;滴距为7 cm;冷却液的温度为6?)重复滴制3批滴丸按照平均丸重、重量差异、崩解时限为评价标准对3批滴丸进行评价，结果见表10。表10 穿心莲内酯滴丸工艺验证实验结果(略) 验证实验结果表明，用正交实验优选穿心莲内酯滴丸制备工艺稳定可行。 3 讨论 实验表明，滴丸的质量与穿心莲内酯在基质中是否均匀分散密切相关，所以制备前要将穿心莲内酯和基质混匀后再加入到水浴上。 滴丸的成型和滴丸的质量受多种因素的影响，在优选制备工艺时，选择任一指标均有一定的局限性。因此，本实验在设计时，在进行单因素考察时就以滴丸的外观质量包括硬度、圆整度、是否拖尾、是否黏连为评价指标确定一个范围，然后再进行正交实验时增加了重量差异和崩解时限这两个评价标准避免了标准的片面性，使评价标准客观、全面、合理、可靠。 【