阿托伐他汀钙软胶囊溶出度的测定

阿托伐他汀钙软胶囊溶出度的测定 齐鲁药事?QiluPharmaceuticalAffairs2006Vo1.25,No.12 谢及心肌能量的产生.本文建立了紫外一可见分光光度法 以测定盐酸曲美他嗪片的溶出度., 1仪器与试药 RCZ一8B药物溶出仪,RZQ一8A溶出仪自动取样器, UV一2201紫外一可见分光光度计(日本岛津).盐酸曲美 他嗪片(自制三批,规格20mg),盐酸曲美他嗪片(法国施维 雅药厂,批号4J4516,规格20mg),硫酸等试剂为分析纯. 2溶出度测定的方法学研究 2.1溶剂的选择盐酸曲美他嗪在水中易溶.故选用水为溶 出介质. 2.2测定波长的选择取盐酸曲美他嗪适量,以水溶解并制 成4Og?ml-1的溶液.精密量取5ml,置10ml量瓶中,用 0.1mol?L的硫酸溶液稀释至刻度,摇匀,在190~400nm 的波长范围内扫描,其最大吸收在232nm附近}另取处方量 的辅料同法测定,无干扰.故确定测定波长为232nm. 2.3线性试验取盐酸曲美他嗪适量,以0.05mol?L_1的 硫酸溶液溶解并制成0.2mg?ml的溶液,分别量取上述溶 液1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0ml,用0.05mol?L的硫酸溶 液稀释至50ml,摇匀,在232nm的波长处测定吸光度,以吸 光度(A)为纵坐标,浓度(C)为横坐标得回归方程为:A= 0.0279C+0.0163,r一0.9999(;6).结果表明,盐酸曲 美他嗪浓度在4,24g?ml范围与其吸光度内呈良好的 线性关系. 2.4溶液稳定性考察取2.3项下20#g?ml_1的溶液,分别 于0,0.5,1,2,4,6h时于232nm处测定吸光度,其RSD= 0.47,表明溶液在6h内稳定. 2.5回收率试验称取按处方比例制备的辅料适量,数份, ?737? 精密加入标示基的5O,8O%和110的主药量,加水振摇 使溶解,量取续滤液,照4项下的方法测定,其平均回收率为 99.7,RSD=0.89,/./9. 3溶出试验方法的筛选 分别以桨法,篮法不同转速进行试验,在75r?min..., 30min时测得本品溶出度比50r?min_.,30min时略高.桨 法与篮法测得溶出度基本一致,故确定本品溶出度测定选择 篮法,转速为75r?min,. 4测定方法 取本品.照溶出度测定法,以水500ml为溶出介质,转 速为75r?min,.30min时,取溶出液适量,滤过.量取续滤 液5.0rnl,置10ml量瓶中,用0.1mol?L的硫酸溶液稀释 至刻度.摇匀,照紫外一可见分光光度法[,在232nm的波 长处测定吸光度,按CHNO.?2HC1的吸收系数(E;) 为286计算出每片的溶出量.测得三批自制样品及一批进 口样品的溶出度结果分别为93.6%,94.8,94.3%, 95.7. 5讨论 本品在水中易溶,其含量测定方法.为用0.05mol? L的硫酸溶液为溶剂溶解提取主药,在232nm的波长处测 定吸光度,以吸收系数法计算含量本溶出度测定法,将其 水溶出液以0.1mol?L_1的硫酸溶液稀释一倍后测定,即吸 收系数法计算本品的溶出量.试验表明,本方法简便,准确, 可行. 参考文l畦 [1]《中国药典~2005年版(--部).北京:化学工业出版社,2005. [2]国家药品标准.第十三册:i79. 阿托伐他汀钙软胶囊溶出度的测定 孙瑜,张文,毛学建,黄选波. (天津中医药大学天津300193;1.山东省立医院济南250021; 2.济南中信医药有限公司济南250023;3.济南海泰医药科技有限公司济南250014) 摘要:目的建立阿托伐他汀钙软胶囊溶出度的测定方法.方法以磷酸盐缓冲液 (pH7.4)900ml为溶出介质,采用转 蓝法(100r?minI1)45min取样,运用HPLC法对其溶出度进行测定,并考察了溶出曲 ,溶出 线.结果样品溶出均一?V$-良好 度均>90.结论本法能考察和控制阿托伐他汀钙软胶囊的质量 关键词:阿托伐他汀钙软肢囊溶出度HPLC 中图分类号:R917文献标识码:A文章编号:1672—7738(2006)12—0737—03 DeterminationondissolutionofAtorvastatinCalciumSoftCapsules SUNYu,ZHANGWen'.MAOXue-jian.,HUANGXuan—bo. (TianjinUniversityofTCM,Tianjin,300193;I.ShangdongProvincialHospital,jinan.250021;2.JinanZhongxlnPharmaceutical LimitedCompany,Jinan.250023;3.jinanHaitaiPharmaceuticalTechnologyLimitedCompany,Jinan,250014) ABSTRACT:OBJECTIVEAmethodwasestablishedaboutdeterminingthedissolutionofAtorvastatinCalciumSoftCap— ?738?齐鲁药事QiluPharmaceutical—Af—fairs29—Dfl21.! su1es.METHODSThephosphatebuffersolution(pH7.4)wasusedasthedissolutionmediumandrotarybasketmethodwas a1soused(100r?min 一).Thesampleswasdeterminedafter45mins.ThedissolutioncontentWaSdeterminedbyHPLC?The disso1utioncurvewasdiSCUssed.RESULTSThedissolutionhomogeneityofthreebatchesofsamplesWasgoodanddissolution contentswerea11above90percent.CONCLUSIONThismethodcancontrolthequalityofAt orvastatinCalciumSoftCapsules? KEYWORDS:AtorvastatinCalciumSoftCapsules;dissolution;HPLC 阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)是一种降血脂药, 主要用于治疗高血压,心绞痛,原发性高胆固醇血症,高三酰 甘油血症,家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症等[1],在 国内外已应用多年.阿托伐他汀钙片国家药品标准[WS1一 (x一106)一2003Z]c.采用紫外分光光度法测定溶出度f而 阿托伐他汀钙软胶囊是在阿托伐他汀钙片的基础上开发的 一 种新剂型,为了确保临床用药的安全性和有效性,本文采 用高效液相色谱法测定该制剂的溶出度. I仪器与试药 1.1仪器Rcz一8A型智能药物溶出仪(天津大学无线电 厂);LC一10ATvp液相色谱仪.SPD一10Avp型紫外检测器 (日本岛津Shimadazu),色谱柱:Cl8柱(150mm×4.6mm, 5m),AnaStar色谱工作站. 1.2试药阿托伐他汀钙对照品(北京红惠生物制药股份有 限公司,纯度为99.3);阿托伐他汀钙软胶囊(济南海泰医 药科技有限公司,规格;10mg/粒,批号:040426,040427, 040428). 2方法与结果 2.1检测方法的确定流动相:乙腈一四氢呋喃一0.05mol ? L枸橼酸铵溶液(O.05mol?L枸橼酸用氨水调pH值 4.O)(30'20:50)f检测波长:244nm;溶剂:乙腈一0.05mol ?L_1枸橼酸铵溶液(O.05mol?L-1枸橼酸用氨水调pH值 7.4)(50:50);流速;lml?min_1f进样量:2O1.理论板数 按阿托伐他汀峰计算不得低于3500,且阿托伐他汀峰与其 他各杂质峰的分离度应符合要求如图i所示. 图1阿托伐他汀钙软胶囊溶出度HPLC 2.2溶出度试验方法的确定 2.2.1溶出介质的选择;分别以水,盐酸溶液(9—1000)E]和 pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,采用《中国药 典)>2000年版(二部)附录xC第二法一浆法(75r? min)考察其溶出情况,结果见表l 裹l溶出介质对溶出度的影响(样品批号040426) 结果表明:采用pH7.4的磷酸盐缓冲液作为本品的溶 出介质,45min取样测定,平均溶出度为89.4O%,90min时 达到98.84l而在水和盐酸溶液中溶出缓慢,故选择 pH7.4的磷酸盐缓冲液作为本品的溶出介质. 2.2.2溶出度方法的选择;以pH7.4的磷酸盐缓冲液作为溶 出介质比较了转篮法(100r?min)和浆法(75r?min-1). 结果见表2. 裹2溶出度方法的选择(样品批号040426) 结果表明:采用转篮法(1OOr?min)测定本品溶出度 时,45min取样测定,平均溶出度达98.8O%,且溶出均匀;而 采用浆法(75r?min-1)测定本品溶出度时.囊壳溶解后易附 着于杯底,阻止药物的溶出,溶出均一性差,故选择转篮法 (1OOr?min-1)作为本品溶出度的测定方法 2.3溶出度测定 2.3.1空白辅料对溶出度测定的影响:按处方比例配制1粒 的空白辅料置10ml量瓶中,加甲醇适量超声溶解,放冷,并 稀释至刻度,摇匀,滤过I精密量取续滤液1.0ml置lOOml量 瓶中,加pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀.精密量 取2O?1注入液相色谱仪.结果表明空白辅料对溶出度测定 没有影响. 2+3.2线性关系试验;精密称取阿托伐他汀钙对照品约10mg (以CH..FN()s计)置5OrnJ量瓶中,加甲醇适量超声溶解, 放冷,并稀释至刻度,摇匀f精密量取3.0,4.0,5.0,6.0,7.0m1 分别置lOOml量瓶中,加pH7.4磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇 匀.分别精密量取20/A注入液相色谱仪,记录色谱图.以峰 面积(A值)与浓度(g?rnJ)绘制标准曲线,得回归方程:A 一10060C--2738.4,相关系数:r=0.9995,表明本品浓度在 6.O,14.0btg?ml范围内线性关系良好. 2.3.3精密度试验:取线性关系试验项下浓度为6.Obtg? m1_.,10.Olxg?ml',14.0ptg?ml的溶液,分别连续测定3 次,测得RSD值为0.76% 2.3.4回收率试验:精密称取阿托伐他汀钙对照品约5.0, 8.0,10.0rag(以GHFN2()5计)各三份,分别加入相应比例 的空白辅料,置lOOrnl量瓶中,加pH7.4磷酸盐缓冲液适量超 齐鲁药事?QiluPharmaceutical^_地fI!.丝 声溶解,放冷,并稀释至刻度.摇匀,滤过I精密量取续滤液 l_0ml置lOml量瓶中,加pH7.4磷酸盐缓冲液稀释至刻度, 摇匀,作为供试品溶液.按溶出线性关系项下方法制备浓度 为10.Og?ml-1的溶液作为对照品溶液,取上述两种溶液进 行测定,测得平均回收率为99.82,RSD值为0.46. 2.3.5溶出均一性试验:取阿托伐他汀钙软胶囊6粒,照溶 出度测定方法(《中国药典)2000年版二部附录XC第一法), 以900mlpH7.4磷酸盐缓冲液为溶剂,温度为37.5"C.转速 为lOOr?min,分别于lO,2O,3O,45,60min取样5ml(并同 时补液5m1),滤过.取续滤液作为供试品溶液.另精密称取 阿托伐他汀钙对照品约10mg(以c33H35FN2Os计)置lOml 量瓶中,加甲醇适量超声溶解,放冷,并稀释至刻度,摇匀l精 密量取1.Oml置100ml量瓶中,加pH7.4磷酸盐缓冲液稀 释至刻度,摇匀,作为对照品溶液.取以上两种溶液分别测 定峰面积.计算溶出度,结果见表3. 裹3溶出均一性试验结果(样品批号040426) 时间溶出度()平均值尼_D (rain)123456,《 l07.533.9l9.926.828.0l8.467.4424.75 2088.9l88.3285.4387.9396.8588.4087.641.34 3098.3690.2l88.4l89.6590.1389.8Z89.600.67 4599.9499.5098.5599.1899.4599.9999.440.49 6096.5l95.8296.4297.6S97.4695.7896.610.75 ,按溶出均 2.3.6溶出曲线试验:取三批样品,每批各取6粒 一 性试验方法操作.以时间(min)与溶出度()绘制兰批样 品溶出度曲线,结果见图2. I2 t 星? 嚣 -O? O2 O . I.' ?札 图2阿托代他汀钙软胶囊溶出曲线圈 ?739? 2.4三批样品溶出度测定取三批样品,每批各取6粒,以 900mlpH7.4磷酸盐缓冲液为溶剂,转速为lOOr?min,,依 法测定,经45min取溶液适量,滤过.取续滤液作为供试品溶 液.另精密称取阿托伐他汀钙对照品约10mg(以CaaHas FN2(计)置lOml量瓶中,加甲醇适量超声溶解,放冷,并 稀释至刻度,摇匀I精密量取1+Oml置lOOml量瓶中.加 pH7.4磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液 分别取以上两种溶液依法进行HPLC检测,计算每片溶出 量.测定结果见表4. 袅4溶出度检测结果() 3讨论 软胶囊制剂的溶出度测定不同于一般的片荆和硬胶囊. 本品内容物为油状混悬液.囊壳破裂后遇水溶性的溶出介 质,油相有时因不能较快分散而易结成块状物.影响主药的 溶出l且囊壳中含明胶.高温长期放置易粘连老化.对药物的 溶出有阻碍作用.经初步试验观察,溶出介质中加入1% 胃蛋白酶能减少老化胶囊壳对药物溶出的影响] ?考文献 [13江红,吴永健.阿托伐他汀治疗新进展.心血管病学进展,2004, 25(5)t335~338. [2]WS1一(X一106)--2003Z.国家药品标准. [3]白伟.刘文茹,周红城.苦参素软胶囊溶出度测定.内蒙古中医 药,2001.(S1):76. [4]《中国药典)2000年版(二部).北京l化学工业出版社,2000. [5]粱文权.生物药剂学与药物动力学.第2版.北京t人民卫生出 版社,2003. [63楼亚敏,陈云芳,林建屏,等.醋酸甲地孕酮软胶囊溶出度的测定. 中国医药工业杂志.2005,36(z)l86,88. ? 国外药讯? 新型端粒末端转移酶疫苗有望治疗胰腺癌 2006年j0月,英国权威临床杂志British JournalofCancer(BJC)刊登了丹麦Pharmexa制 药公司产品GV1001治疗胰腺癌的I/II期临床试 验结果,充分肯定了GV1001治疗胰腺癌的效果. G?001是一种端粒末端转移酶疫苗,研究显示广 泛激活免疫系统的可打破肿瘤引起的免疫抑制,能 控制肿瘤的发展,因此许多肿瘤,包括不含已知肿瘤 抗原的肿瘤细胞都可以被端粒末端转移酶免疫疗法 所杀灭.I/II期临床试验结果显示.GV1001具有 很高的安全性和免疫应答能力,GV1001高,中,低 剂量组患者的平均生存时间分别为5.1,8.6,4.0 个月,且中荆量组的免疫应答率为75%.免疫应答 者的平均生存时间为7.2个月,非应答者为2.9 个月,明显优于现在广泛采用Gemcitabine(吉西他 滨)治疗法.其患者平均生存时间仅为4.8,5.6 个月.