α-苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草活性

α-苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草活性 α-苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草 活性 2009年第29卷 第6期,898~903 有机化学 ChineseJournalofOrganicChemistry Vb1.29.2009 No.6.898,9O3 ? 研究? 苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草活性 李太公刘建平韩金涛傅滨王道全王明安术 (中国农业大学应用化学系北京100193) 摘要以环十二酮为原料,经过一取代反应生成中间体a一苯磺酰基环十二酮,先与NHOH作用成肟然后酯化反应合成 了20个未见文献报道的a一苯磺酰基环十二酮肟酯衍生物(8),其化学结构经HNMR,IR和元素分析确证.初步生物活 性测定结果显示,部分化合物具有一定的除草活性,如6c一苯磺酰基环十二酮肟一2,4.二氯苯氧乙酸酯(8p)在浓度为1o0和 img/L时对马唐(Digitariasanguinalis)的抑制率分别为100%和80.07%;对苘麻butilontheophrasti)的抑制率分别为 100%和88.70%.毒力测定结果显示,8p对马唐的IC5o值和苘麻的IC50值分别为0.192和0.151mg/L. 关键词6c.苯磺酰基环十二酮:.苯磺酰基环十二酮肟酯:合成:除草活性 SynthesisandHerbicidalActivityofa-Phenylsulfonyl? CVCIOdOdeCanOneUXlmeEsters???J?.一 Li,TaigongLiu,JianpingHan,JintaoFu,BinWang,DaoquanWang,Mingan (DepartmentofAppliedChemistry,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing100193,China) AbstractTwentynovelcompoundsof.[一 phenylsulfonylcyclododecanoneoximeesters(8)weresynthe— sizedbytheacylationof6c— phenylsulfonylcyclododecanoneoxime.Theirstructureswereconfirmedbyele— mentalanalysis,HNMR,andIRspectraldata.Thepreliminarybioassayresultsshowedthat 一phenyl—sul- f.ony1cyclododecanoneoxime2,4一 dichlor0phen0xyacetate(8p)hadinhibitionratio100%and80.07% againstDigitariasanguinalisinn.)&.,and100%and88.70%againstAbutilontheophras tiMedic.at concentrationsof100and1mg/L.TheIC5oforD.sanguinalisandIC5oforA.theophrastiof8p were0.192 and0.151mg/L,respectively. Keywords.[一phenylsulfonylcyclododecanone;o【一 phenylsulfonylcyclododecanoneoximeester;synthesis; herbicidalactivity 一 些环十二酮的衍生物具有抗肿瘤,抗菌和抗惊厥 等活性『】I2],同时肟醚和肟酯类化合物的合成筛选在新 农药新医药创制过程中仍然是药物化学家研究的热点 之一[1].在大环化合物作为农药的系统研究中,作者 实验室发现通式为1的化合物无明显的农药活性,而在 环十二酮的a位引入酰氨基,胺磺酰基,脲磺酰基,肟 醚(酯)基等基团后获得的系列化合物大都显示出一定的 生物活性,这些化合物的共同特点是在十二元环上 有一个位羰基,显示羰基的存在有可能是决定生物活 性的关键因素,但还需合成更多类型的其它相关化 合物来进一步证明这一结论是否正确.为了考察羰基是 否是保持生物活性所必须的基团,在化合物2和3的肟 醚肟酯结构基础上,前文[14,151将甲硫基引入2,3的分子 中替代羰基合成了一系列oc一甲硫基环十二酮肟醚4和肟 酯衍生物5,结果发现与2和3相比,化合物4和5的杀 菌和除草活性得到了保持或一定程度的提高,说明甲硫 基具有和羰基相似的作用.在此结构基础上,我们引入 苄基合成了a.苄基环十二酮肟酯,生测结果显示生物活 E-mail:wangma@cau.edu.cn;Te1.:010—62734093. ReceivedJuly2,2008;revisedDecember1,2008;acceptedJanuary4,2009. 国家十一五科技支撑计划(No.2006BAE叭A叭)和教育部留学回国基金资助项目 No.6李太公等:n.苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草活性899 性相比前者大大降低,这可能与烷基类基团不能形成氢 键有关[16]. 为了进一步探讨.取代基及可能形成氢键能力的强 弱对这些化合物分子产生生物活性过程中的作用,本文 希望以环十二酮为原料,通过反.苯磺酰基环十二酮制备 中间体.苯磺酰基环十二酮肟6和a一苯磺酰基环十二二 酮单肟7,然后再与羧酸反应合成一系列含苯磺酰基的环 十二酮肟酯衍生物,即仅.苯磺酰基环十二酮肟酯(8)或 . 苯磺酰基环十二二酮单肟酯(9),并研究其生物活性与 化学结构的关系.其合成路线如Scheme1所示. 1实验部分 1.1仪器和试剂 Yanagimoto显微熔点仪(温度计未校正);Bruker DPX300MHz核磁共振仪(以CDC13为溶剂,TMS为内 标);ShimadzuIR.435红外光谱仪(KBr压片法);ST一02 元素分析仪;Agilent1100LC.MSD—Trap液相色谱一质谱 联用仪.环十二酮购自Acros公司(纯度99.8%);其余试 剂均为分析纯;溶剂二氯甲烷,乙醚和?二甲基甲酰 胺(DMF)经过无水处理. 1.2化合物的合成 1.2.1oc.苯磺酰基环十二酮的合成 参照文献方法【l以环十二酮为原料合成oc一溴代环 十二酮,再以6c.溴代环十二酮为原料与苯亚磺酸钠在 ?'?_二甲基甲酰胺(DMF)中100?反应5h,薄层层析 (TLC)跟踪至原料点消失.停止反应,冷却到室温,将反 应体系置于烧杯中,倒入冰水中,充分搅拌后静置有固 体析出,抽滤,得白色固体,干燥得l4.8g,收率92%, m.P.110,111?(文献值m.P.110,112?1. w oR 1.2.2.苯磺酰基环十二酮肟(6)的合成 参照前文[】方法合成,粗产物经正己烷:乙酸乙酯 重结晶得到白色晶体,m.P.168,170?.其化学结构在 前文【】中经x射线衍射证明,并确定肟的构型为E,即 肟的羟基与苯磺酰基取代的碳原子在碳氮双键的两侧. 1.2.3.苯磺酰基环十二二酮单肟(7)的合成 参照Rueedi等[2ol的方法,将0.34g(1mmo1).[.苯磺 酰基环十二酮,0.07gflmmo1)亚硝酸钠和10mL四氢 呋喃(THF)~H.N圆底烧瓶中搅拌溶解,冰水浴冷却至0 ?,再加入0.20mL(1mmo1)浓盐酸配制的THF溶液(盐 酸与亚硝酸钠的物质的量之比为1:1),在0?反应72 h,TLC监测原料没有任何变化,停止反应,回收原料. 1.2.4目标化合物8的合成【_2lJ 以间硝基苯甲酸肟酯(8h)为例:在100mL三口烧 瓶中,加入0.68g(2mmo1).苯磺酰基环十二酮肟6,30 mL无水二氯甲烷(CH2Cl2),搅拌溶解后,加入0.38g (2.2mmo1)3一硝基苯甲酸,0.47g(2.2mmo1)DCC,0.06g (0.5mmo1)DMAP,室温搅拌,TLC监测反应(石油醚: 乙酸乙酯4:1),1.5h后,原料基本消失.过滤除去 DCU,旋蒸,用乙酸乙酯和石油醚重结晶,抽滤,干燥, 得白色固体0.72g,m.P.159,161?,收率74%. 采用类似的方法合成了其它目标化合物8a~8t,其 外观,熔点,元素分析结果,IR和HNMR结果分别 见表1和2. 1.3除草活性测定 分别称取一定量的目标化合物和对照药剂2,4.二氯 苯氧乙酸(2,4一D),用丙酮溶解并定容至2mL分别制备 成浓度为6000mg/L的溶液,分别取溶液0.05mL加入 到5mL琼脂水中制备成浓度为60mg/L的溶液,再分别 取上述两个浓度的溶液各1mL加入到59mL琼脂水中 R 2345 6 Scheme1 7 RCO2H DCC,DMAP RCO2H DCC,DMAP 8 9 900有机化学Vo1.29,2009 8a1780.1200 8b1760.1150 8c1750.1130 8d1760,1090 8e1780.112O 8f1760,l080 8g1765,1140 8hl760.11l0 8i1760,l130 7.83~7.78(m,2[-D,7.70,7.64(m,1H),7.57~7.52(m,2H),4.13(dd,l,=12.0,3.9Hz,1[-i),3.12, 3.04(m,li-i),2.64,2.57(in,1H),2.21,1.09(m,21H) 8.04~8.O1(m,2H),7.87~7.84(m,2H),7.67,7.46(m,6H),4.23(dd,12.8,3.3Hz,114),3.24, 3.19(m,1H),2.80,2.74(m,1H),2.15,1.02(m,l8H) 7.96(d,J=7.5Hz,2H),7-87,7.83(m,2i-i),7.66(t,J=7.5Hz,1H),7.58,7.53(in,2H),7.46(d,., 7.5Hz,2H),4.22(dd,=12.6,3.6Hz,1H),3.26~3.16(m,1H),2.80,2.73(m,1H),2.17,1.16(m, 18H) 7.85,7.82(m,2H),7.73~7.65(m,2H),7.58~7.51(m,3H),7.33~7.36(m,1H),4.21(dd,12.3, 3.6Hz,lH),3.24,3.14(m,li-i),2.76,2.68(m,1H),2.13,1.13(m,18H) 7_81,7.77(m,2H),7.69~7.64(m,1H),7.57,7.51(m,2I-I),7.30~7.32(m,3H),4.21(dd,J11.7, 4.2Hz,1H),3.18,3.08(m,1H),2.68~2.60(m,1U),2.07,1.98(m,2H),1.68~1.13(m,16I-1) 8.49(d:1.8Hz,lI-t),8.15(dd,J=8.4,1.8Hz,li-[),7.87,7.84(m,2H),7.72,7.67(m,2H),7.59, 7.54fm,2H),4.23(dd,=12.6,3.6Hz,1H),3.23,3.14(m,1H),2.82,2.74(m,li-i),2.13,1.16(m, 18H) 8.03(dd.J=7.8,1.5Hz,1H),7.80,7.54(m,8H),4.16,4.1l(dd,',:12.6,3.9Hz,1H),3.09,3.00 (m,1H),2.64,2.56(m,1H),2.04,1.07(m,18H) 8.85ft,j--=1.8Hz,1H),8.50~8.46(m,1H),8-37,8.34(m,lH),7.88,7.85(m,2H),7.67,7.75(m, 2H).7.60,7.55(m,2H),4.24(dd,.,=12.6,3.6Hz,1H),3_29,3.19(m,1H),2.84,2.76(m,lH), 2.16,2.O0(m,2H),1.79,1.20(m,16H) 9.28ft,J=2.1Hz,1i-[),9.14(d,J=2.1Hz,214),7.89,7.85(m,2H),7.75,7.69(m,lrt),7.62,7.56 fm.2H).4.25(dd,=12.6.3.6Hz,lit),3.28,3.18(m,1H),2.87,2.80(m,1H),2.16,1.16(!墨 No.6李太公等:"一苯磺酰基环十二酮肟酯的合成及其除草活性901 配成终浓度分别为100及lmg/L的实验样品.每个表面 皿中加入10粒马唐[Digitariasanguinalis(Linn.)Scop] 或苘麻种子butilontheophrastiMedic.),置于(27?0.5) ?的人工光照培养箱中培养72h,取出测量其根长,每 个样品平行测定3次.按照:抑制率=(空白样根长一处 理样根长)/空白样根长×100%方法计算抑制率.在精密 毒力实验中,将浓度取对数,将抑制率转换成几率值, 得到线形回归方程,然后计算获得抑制中浓度ICs.和 ICon,结果见表3. 2结果与讨论 2.1肟酯合成过程中的化学问题 根据文献肟的合成方法,3,3.二甲基丁酮和4一甲基. 3.烯.2一戊酮与氢氧化钠以及盐酸羟胺合成肟进行的模 板反应为条件,用无水甲醇作溶剂,加入氢氧化钠和盐 酸羟胺与.苯磺酰基环十二酮反应,从0?到室温再到 表3化合物的对马唐和苘麻的抑制活性) Table3InhibitionrateagainstD.sanguinalisandA.theo— phrastiofcompounds(%) 加热回流,均没有反应发生.换用氢氧化钾,碳酸钠作 碱,也没有反应.更换溶剂分别用无水乙醇,氯仿, DMF,THF,丙醇,加入上述碱和盐酸羟胺分别反应,仍 没有发生反应.后来用无水乙醇作溶剂,在不加碱的条 件下直接加入6c.苯磺酰基环十二酮和盐酸羟胺,搅拌加 热至回流,TLC监测反应,反应体系中有新点出现,加 入冰水中搅拌沉淀分离得到一种白色粉末固体,经H 902有机化学V_0l_29.2009 NMR鉴定为目标化合物.苯磺酰基环十二酮肟.这与 一 般情况下酮与盐酸羟胺需在碱性条件下合成肟的情 形有所不同,可能与苯磺酰基的存在相关. 在由a.苯磺酰基环十二酮制备0【一苯磺酰基环十二二 酮单肟(7)的反应过程中,与文献相同的条件下经过72h 后仍然没有发生反应生成7或10,而在相同的条件下环 十二酮,甲基环十二酮和6[.甲氧基环十二酮均可以高 收率地制备相应的环十二二酮单肟【.](Scheme2).前 文_J的结果表明.单取代环十二酮优势构象的环骨架 仍然是[33331构象,羰基在C一2位置上,在溶液中取.[. 角顺取代[33331.2.酮和仅一边外向取代[3333].2一酮两种构 象,且这两种构象处理动力学平衡之中.一般情况下, 平衡极大地倾向于o【一边外向取代构象一方.对o【.苯磺酰 基环十二酮而言,由于苯磺酰基是一个体积较大的基 团,溶液中的优势构象为.边外向取代构象,在反应过 程中必须经过构象翻转转变为.角顺取代构象再进行 肟化反应,而从.边外向取代构象转变为.角顺取代构 象需要较高的能量【2,另一方面在a一边外向取代构象的 情况下反应需在角碳原子上进行,而在角碳原子上进行 的反应也需要较高的能量,在低温的条件下可能不能提 供足够的构象翻转或在角碳原子上进行反应所需的能 量,因此在实际实验过程中未能观测到反应的发生. PhO2S H +PhO2S NaNO2 HCl 710 ,无催化剂时 合成肟酯过程中,加入DCC作脱水剂 反应较慢,反应体系中,有大量DCC与反应羧酸的 加成产物,后来加入催化剂DMAP,加快了反应速度. 带有供电子基团的羧酸,如对羟基苯甲酸,对甲氧基苯 甲酸,对甲基苯甲酸,对苯基苯甲酸及与苯环共轭的.c. 不饱和酸肉桂酸,因为增加了羧基碳的电子云密度,使 其亲电性降低,反应停留在DCC与羧酸的加成产物阶 段而不易发生酯化反应,所以即使反应时间很长仍得不 到目标产物或化合物收率仍较低如8k,81和8m.相反带 有吸电子基团的羧酸,如硝基,氟,氯等吸电子基团,使 得羧基碳的亲电性增强,与肟反应生成酯比较容易,反 应时间相对较短收率也较高如8e,88h和8.i.尽管反应 时间很长,未观测到如前文6】肟在酯化过程中发生构 型翻转的情况.由于a.苯磺酰基环十二二酮单肟(7)的 合成未能获得成功,.苯磺酰基环十二二酮单肟酯(9)的 合成就没有实现,其合成方法尚有待于进一步探索. 2.2除草活性 表3中的生测结果显示:所合成的目标化合物中 80,8p,8q三个化合物显示出较好的除草活性,而其余 化合物在100megL对马唐和苘麻抑制率在0~50%之问 (表3未列出),没有明显的除草活性【21.选择活性最好 的8o和8p进行了精密毒力测定,结果显示80,8p对马 唐的IC5o值分别为0.871和0.192mg/L,IC90值分别为 6.532和1.656mg/L;对苘麻的IC50值分别为0.117和 0.151mg/L,IC90值分别为2.002和0.224mg/L,其中8p 对马唐的IC5o值是阳性对照药剂2,4.二氯苯氧乙酸 (2,4.D)的2倍,对苘麻的Ic90值仅是阳性对照药剂2,4一D 的1/3倍,总体上看8o,8p对苘麻的活性优于对马唐的 生物活性.与前文[15,16]o【.甲硫基环十二酮肟酯的生测结 果相比整体活性都得到了一定程度的提高,明显优于6c一 苄基环十二酮肟酯的除草活性,说明用苯磺酰基取代环 十二酮的.【位后获得的肟酯类衍生物生物活性较好. 表48o和8p对马唐和苘麻的IC5oandIC90 Table4ThelCsoandIC90valuesof80and8pagainstD.sanguinalisandA.theophrasti References 1Alexander,M.S;Stables,J.P.;Ciecbanowicz—Rutkowska, M.;Hursthouse,M.B.;Hibbs,D.E.;Edafiogho,I.O.; Farrar,V.A.;Moore,J.A.;ScoR,K.R.Eur.J.Med.Chem 1996,31,787. 2(a)Dimmock,J.R.Pharmazie1995,50,668. 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