主要致病性真菌

主要致病性真菌 第22章 主要致病性真菌 真菌按其侵犯的部位和临床表现，可分为浅部感染真菌、深部感染真菌和条件致病性真菌。 第一节 浅部感染真菌 一、表面感染真菌 这类真菌主要寄居于人体皮肤和毛干的最表层。因不接触组织细胞，很少引起宿主细胞反应。这类真菌在我国主要有秕糠马拉癣菌(Malassezia furfur)，可引起皮肤表面出现黄褐色的花斑癣，如汗渍斑点，俗称汗斑。此菌具嗜脂性。有报道从92%正常人头皮、躯干、面部、四肢等部位分离出。诱发因素为高温多汗。由于此菌能产生对黑色素细胞有抑制作用的二羧酸，使花斑癣局部色素减退。此菌有粗短、分枝的有隔菌丝和成丛的酵母样细胞。患者皮肤用Wood灯紫外线波长365nm照射或刮取鳞屑照射，能发出金黄色荧光，有助于诊断。 二、皮肤癣真菌 引起皮肤浅部感染的真菌主要是一些皮肤癣菌(dermatophytes)。皮肤癣菌有嗜角质蛋白的特性，使其侵犯部位只限于角化的表皮、毛发和指(趾)甲，而病理变化是由真菌的增殖及其代谢产物剌激宿主引起的反应。皮肤癣，特别是手足癣是人类最多见的真菌病。皮肤癣菌分毛癣菌(Tricho-phyton)、表皮癣菌(Epidermophyton)和小孢子癣菌(Microsporum)3个属。 生物学性状 皮肤癣菌可在沙保培养基上生长，形成丝状菌落。根据菌落形态、颜色和所产生的大分生孢子，可对皮肤癣菌作出初步鉴定(图22-1)。 图22-1 毛癣菌菌落为灰白、红、橙或棕色，表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。镜下可见细长棒状的薄壁大分生孢子和葡萄状或梨状的小分生孢子。菌丝有螺旋状、球拍状、鹿角状和结节状。 1 表皮癣菌菌落初为白色鹅毛状，以后转变为黄绿色粉末状。镜下可见有卵圆形或粗棒状薄壁大分生孢子和球拍状菌丝，陈旧培养中还可见有厚膜孢子。 小孢子癣菌菌落为灰色、橘红色或棕黄色，由绒毛状逐渐变至粉末状。镜下见有厚壁梭形大分生孢子，卵圆形的小分生孢子长在菌丝的侧枝末端。菌丝有结节状、梳状和球拍状。 致病性 一种皮肤癣菌可在不同部位引起病变，相同部位的病变也可由不同的皮肤癣菌引起。3种癣菌均可侵犯皮肤，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣等。毛癣菌和表皮癣菌可侵犯指(趾)甲，引起甲癣(俗称灰指甲)，使指甲失去光泽，增厚变形。此外，毛癣菌与小孢子癣菌还可侵犯毛发，引起头癣、黄癣和须癣。 据我国1998年报道从患者分离的皮肤癣菌以红色毛癣菌(T.rubrum)为最多，占浅表真菌培养阳性的56%，其次为紫色毛癣菌(T.violaceum)、须毛癣菌(T.mentagrophyte)和絮状表皮癣菌(E.floccosum)等，主要引起甲癣、手足癣和体癣。头癣曾在我国很多地区流行，给患者造成痛苦与终生遗憾。主要通过接触或理发工具造成传播。随着生活改善、文化知识提高及灰黄霉素广泛使用，头癣已经少见。但近年来因小宠物狗、猫的眷养，儿童的头癣又有所抬头。感染按菌种和临床表现分为黄癣、白癣和黑点癣3种。黄癣主要由许兰毛癣菌(T.schoenleinii)引起。黑点癣常由紫色毛癣菌和断发毛癣菌(T.tonsurans)引起, 毛发脆而易断，留下黑色发根，故称黑点癣。白癣主要由铁锈色小孢子癣菌(M.ferrugineum)引起。头癣多见于青少年，男多于女，成年后少见。1998年武汉 623例浅表真菌感染培养阳性中最多见为甲癣真菌病占35.8%，其次为手足癣22.8%、体癣15.8%、股癣10.2%、头癣7.3%。 三、 皮下组织真菌感染 引起皮下组织感染的真菌主要有着色真菌和孢子丝菌。感染常发生于真菌侵入的创伤部位。感染最初发生于真皮深层、皮下组织或骨，逐渐扩展，最后可达到皮表下。感染一般只限于局部，但也可缓慢扩散至周围组织。 着色真菌是一些在分类上接近、引起的疾病症状近似的真菌的总称。感染都发生在暴露部位，病损皮肤变黑，故称着色真菌病(chromomycosis)。在我国主要有卡氏枝孢霉(Cladosporium carrianii)和裴氏着色芽生菌 2 (Fonse-ceea pedrosoi)。着色真菌的分生孢子有3型:?树枝型:菌丝末端有分生孢子柄，柄端分叉长出孢子;?剑顶型:围绕菌丝末端或菌丝横隔处长有一圈分生孢子;?花瓶型:在菌丝分隔处长出花瓶状的分生孢子柄，在瓶口长出成丛的小分生孢子。在裴氏着色芽生菌中3型孢子均有。卡氏枝孢霉主要有树枝型 ，偶见花瓶型。这类真菌在沙保培养基上生长缓慢，常需数周。菌落棕褐色，表面有极短的菌丝。在人体主要侵犯肢体皮肤。潜伏期约一个多月，长者数月乃至1年。病程可长达几十年。早期皮肤患处发生丘疹，丘疹增大形成结节，结节融合成疣状或菜花状。随病情发展，原病灶结疤愈合，新灶又在四周产生。日久疤痕广泛，影响淋巴回流，形成肢体象皮肿。免疫功能低下时亦可侵犯中枢神经，或经血行扩散。 孢子丝菌属于腐生性真菌，广泛存在于土壤、植物、木材上，常因外伤接触带菌的花草、荆棘等引起感染。在农艺师最为多见。感染的主要病原为申克孢子丝菌(Sporotrichum schenckii)。此菌可经微小损伤侵入皮肤，然后沿淋巴管分布，引起亚急性或慢性肉芽肿，使淋巴管形成链状硬结，称为孢子丝菌下疳。此菌也可经口进入肠道或经呼吸道进入肺，随后经血行播散至其他器官引起深部感染。此病在我国传播较广，50年代以来全国大部分地区均有发现。病例以东北较多，约占全国已发表病例的70%。申克孢子丝菌是一种二相性真菌。在组织内或37?培养为酵母相，可见有卵圆形小体(3~7x1~2μm)，常位于中性粒细胞或单核细胞内，偶见有菌丝。有时在组织中见有星状体，外有嗜酸性物质向四周放射。在沙保培养基上置室温或37? 3~5d即见生长，开始为灰白色粘稠小点，逐渐扩大变成黑褐皱褶薄膜菌落。玻片培养可见细长的分生孢子柄从菌丝二侧成直角伸出，柄端长有成群的梨状小分生孢子。在含有胱氨酸的血平板上37?培养，则长出酵母型菌，以出芽方式繁殖。 第二节 深部感染真菌 深部或系统性感染真菌是能侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌。感染大多系外源性，致病性较强，能引起慢性肉芽肿样炎症、溃疡和坏死等。其中以新生隐球菌病比较常见。其它如组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌以及副球孢子菌等则仅出现于南北美洲等某些局部地区，故有称之为地方流行性真菌。在我国极为少见，仅有个别病例报道。 一、新生隐球菌 3 新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)广泛分布于自然界，主要传染源是鸽子，在鸽粪中有大量存在。鸽自身有抗此菌的能力。人因吸入鸽粪污染的空气而感染，特别是免疫低下者。主要引起肺和脑的急性、亚急性或慢性感染。肺部感染后可扩散至皮肤、粘膜、骨和内脏等，故实则也是一种条件致病性真菌。 生物学特性 新生 隐球菌为圆形的酵母型菌，外周有荚膜，折光性强。一般染色法不被着色难以发现，故称隐球菌。用印度墨汁作负染后镜检，可见在黑色的背景中有圆形或卵圆形的透亮菌体，内有1个较大与数个小的反光颗粒。为双壁细胞，外包有一层透明的荚膜(图22-2)。荚膜可比菌体大1~3倍。非致病的隐球菌则无荚膜。在组织中的隐球菌较大(5~20μm)，经培养后变小(2~5μm)。菌体常见有出芽，但不生成假菌丝。 图22-2 新生隐球菌在沙保和血琼脂培养基上，于25?和37?中皆能生长，非致病性隐球菌则在 37?不能生长。新生隐球菌培养数天后即生成酵母型菌落，表面粘稠，由乳白色转变为橘黄色，最后成棕褐色。有的菌落日久液化，可以流动。此菌能分解尿素，以与假丝酵母菌区别。新生隐球菌荚膜由多糖构成，根据其抗原分为A~D 4个血清型。从临床分离的菌株，在我国约70%属A型。 致病性 新生隐球菌一般是外源性感染。肺是主要的入侵途径。大多数肺隐球菌感染症状不明显，且能自愈。有的患者可引起支气管肺炎。严重病例可见肺大片浸润，呈暴发型感染迅速致死。部份患者发生血行播散而累及中枢神经系统及其他组织。主要引起脑膜的亚急性和慢性感染，如纽约某医院报道，1982~1991 10年中151例艾滋病尸检材料发现17例合并隐球菌感染，其中12例发生脑膜炎(70.6%)，其次为肺炎与淋巴结炎。 小鼠对新生隐球菌易感，将此菌注入脑、静脉或腹腔内，小鼠于1~3周内死亡。荚膜多糖是重要的致病物质，有抑制吞噬、诱使动物免疫无反应性，削弱机体抵抗力的作用。新生隐球菌经紫外线照射后失去荚膜，对小鼠的致病力也消失; 一旦荚膜产生回复，致病力也恢复。 二、 地方性流行真菌 4 这些真菌均属二相性，对环境温度敏感。一般在体内或37?培养时呈酵母型，在室温下人工培养变为丝状型。 荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum) 标本在油镜下检查可见单核细胞或中性粒细胞中有圆形或卵圆形的酵母型细胞(直径1~5μm)。以出芽繁殖，四周有不着色的荚膜样物质。在沙保培养基上室温下生长缓慢，形成白色棉絮样菌落，逐渐从黄色转变为褐色。镜检可见细长有隔菌丝，在菌丝侧面或孢子柄上长有特殊的圆形大分生孢子(8~15μm)，厚壁，四周有棘突，排列如齿轮，这种孢子有诊断价值。 厌酷球孢子菌(Coccidioides immites) 镜检可见有较大的厚壁球孢子(20~80μm)，内含许多内生孢子(2~6μm)，厚壁破裂则内生孢子逸出。在沙保培养基上生长迅速，开始为白色菌落，很快变为棕黄色棉絮样菌落。镜下见有大量关节孢子。 皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitides)和巴西副球孢子菌(Paracocci- diodes brasiliensis) 二者在镜下可见细胞呈酵母型，均以出芽繁殖。二者的区别是皮炎芽生菌每1个细胞仅出1个芽，而巴西副球孢子菌细胞上可有多个芽。 第三节 条件致病性真菌 条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。这类真菌致病性不强，大多在久病体弱、免疫力低下或在菌群失调时发生，如肿瘤、糖尿病、器官移植及HIV患者、长期使用广谱抗生素、放疗、化疗等过程中易伴这类真菌感染。其致病性虽弱，不及时诊治亦可危及生命。 一、假丝酵母菌 假丝酵母菌，俗称菌，主要引起皮肤、粘膜和内脏的急性和慢性炎症。可以是原发性，但大多为继发性感染，发生于免疫力低下患者。口腔假丝酵母菌病常为艾滋病患者最先发生的继发性感染。假丝酵母菌中引起致病的有白假丝酵母菌(C. albicans)、热带假丝酵母菌(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母菌(C.parapsilokis)、克柔假丝酵母菌(C.krusei)等多种。一般以假丝酵母菌为最多见。1995年又分离出1种都柏林假丝酵母菌(C.dubliniensis)。近10年来假丝酵母菌感染病原菌有所改变，白假丝酵母菌感染逐渐减少，而其他假丝酵母菌感染逐渐增多，特别是都柏林假丝酵母菌感染。这种现象称为流行病学转换(epidemeological shift)。主要由于氟康唑(fluconazole) 5 治疗。白假丝酵母菌较其他假丝酵母菌对氟康唑敏感易被杀死。都柏林假丝酵母菌容易产生耐药，故取而代之。 1998年武汉地区有报道623例浅部真菌感染培养结果显示白假丝酵母菌占4.2%，其他假丝酵母菌占26.2%。371例多种送检标本中白假丝酵母菌占114例，其他假丝酵母菌占208例，故其他假丝酵母菌的检出也应予以重视。 生物学特性 白假丝酵母菌菌体圆形或卵圆形(2x4μm)。革兰染色阳性，着色不均匀。以出芽繁殖，称芽生孢子。孢子伸长成芽管，不与母体脱离，形成较长的假菌丝(图22-3)。芽生孢子多集中在假菌丝的连接部位。各种临床标本及活检组织标本中除芽生孢子外，还见有大量假菌丝，表明假丝酵母菌处于活动状态，有诊断价值。 图22-3 白假丝酵母菌在普通琼脂、血琼脂与沙保培养基上均可生长良好。需氧。室温或 37?孵育1~3d长出菌落，菌落灰白色或奶油色，表面光滑，带有浓厚的酵母气味。培养稍久，菌落增大。菌落无气生菌丝，仅有大量向下生长的营养假菌丝，呈类酵母型。在玉米粉培养基上可长出厚膜孢子(图22-3)。白假丝酵母菌的芽生孢子伸长成假菌丝和厚膜孢子有助于鉴定。新近发现的都柏林假丝酵母菌也有此特征。简易的区别法为白假丝酵母菌于42?生长良好，而都柏林假丝酵母菌生长差或不生长。有人从 HIV感染和艾滋病患者分离保存的白假丝酵母菌作进一步鉴定，17%实为都柏林假丝酵母菌。 致病性与免疫性 假丝酵母菌可侵犯人体多个部位，如口腔与阴道粘膜、皮肤、肺、肠、肾和脑。机体抵抗力减弱是假丝酵母菌入侵的主要原因。近年来由于抗菌药物、激素和免疫抑制剂在临床上的大量使用，假丝酵母菌感染 日益增多。血培养阳性仅次于大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌。 1. 皮肤粘膜感染 皮肤假丝酵母菌感染好发于皮肤皱褶处，如腋窝、腹股沟、乳房下、肛门周围、会阴部以及指(趾)间等皮肤潮湿部位，易与湿疹混淆。粘膜感染则有鹅口疮、口角糜烂、外阴与阴道炎等，其中以鹅口疮最多。鹅口疮的病灶与白喉相似，除去表面白斑即露出下面坏死组织，易误诊为白喉。鹅口疮多见于体质虚弱的初生婴儿，尤以人工喂养者较多。但当 6 口腔正常菌群建立后就很少见到。鹅口疮一般仅限于局部，症状较轻，一旦扩散至内脏可导致死亡。 2. 内脏感染 有肺炎、支气管炎、食管炎、肠炎、膀胱炎和肾盂肾炎等。偶尔也可引起败血症。 3. 中枢神经感染 可有脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿等。 对白假丝酵母菌过敏的人，在皮肤上可以发生变应性假丝酵母菌疹，症状很象皮肤癣菌疹或湿疹。患者可以表现有哮喘等症状。 二、曲霉 曲霉(Aspergillus) 广布自然界，生长迅速，在沙保培养基上形成丝状菌落。开始为白色随着分生孢子的产生而呈各种颜色。引起人类致病最多见的为烟曲霉(A.fumingatus)，主要由呼吸道入侵，引起支气管哮喘或肺部感染。在扩大的支气管和鼻窦中形成曲霉栓子或在肺中形成曲霉球，系大量曲霉繁殖成丛与纤维素、粘液以及炎症的细胞碎片等凝聚而成。此时X线显示肺内有空洞，其致密阴影在空洞内可随体位改变而移位，可与结核球和肺癌区别。严重病例可播散至脑、心肌和肾等。有些曲霉能产生毒素，黄曲霉(A.flavus)的毒素与恶性肿瘤，尤其是肝癌的发生密切相关。 三、毛霉 毛霉(Mucor) 广布于自然界。在沙保培养基上生长迅速，形成丝状菌落。初为白色，逐渐转变为灰黑色。特征是一般只有无隔菌丝、分枝成直角、无性生殖、产生孢子囊和孢子囊孢子。此菌一般为面包、水果上和土壤中的腐生菌。在机体免疫力低下或医源性输液和污染的绷带等可导致感染，大多数发展急剧，可累及脑、肺和胃肠道等多个器官。好侵犯血管，形成栓塞，死亡率较高。 四、 卡氏肺孢菌 卡氏肺孢菌(Pneumocystis carinii) 或称肺囊菌。过去认为属原虫，现根据形态学和分子遗传学分析证实属于真菌:因其孢子囊壁结构与真菌相似; 16S rRNA的保守区与子囊菌纲相似; 5S rRNA与接合菌纲相似。卡氏肺孢菌的生物学特性与一般真菌有些不同，可分几个阶段:最初为营养型，呈单核的孢子囊(4~5μm); 成熟的孢子囊(5.0μm)内含8个球状、卵圆状或梭状孢子;孢子囊成熟后破裂，释放出其中的孢子。 7 卡氏肺孢菌广布于自然界，可引起健康人的亚临床感染。但对一些先天免疫缺陷或因各种原因受到免疫抑制的患者，可引起肺炎。艾滋病患者当 +3CD4T细胞降至200/mm 时，80%以上可受感染。发病为渐进性，开始引起间质性肺炎，最终患者因窒息而死。此菌可从痰或支气管灌洗液中用革兰或美蓝染色检出。此菌对多种抗真菌药物均不敏感，治疗可用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)或羟乙磺酸戊烷胺(pentamidine isethionate)。 (林特夫) 8 9