Peutz—Jeghers综合征胃肠道息肉的药物干预性治疗的进展

Peutz—Jeghers综合征胃肠道息肉的药物干预性治疗的进展 Peutz—Jeghers综合征胃肠道息肉的药物干 预性治疗的进展 中国普外基础与临床杂志2009年4月第16卷第4期 ChinJBasesClinGeneralSurg,Vo1.16,No.4,Apr.2009?333? 【文章编号】1007—9424(2009)04—0333—03 Peutz—Jeghers综合征胃肠道息肉的药物干预性治疗的进展 王石林,顾国利 综述 【摘要】目的研究Peutz—Jeghers综合征(Peutz—Jegherssyndrome,PJS)胃肠道息肉的药物 干预性治疗进 展.方法对有关PJS胃肠道息肉的药物干预性治疗的文献进行综述分析,对新近取得突破性 进展的靶向治疗药 物(选择性环氧合酶一2抑制剂和雷帕霉素)的相关资料进行重点总结.结果随着国内,外对 PJS基础研究的深入 及新型药物的研制应用,PJS胃肠道息肉的治疗出现了药物干预性治疗的新进展;人工合成 的环氧合酶一2抑制剂 和雷帕霉素在l临床上的应用为PJS胃肠道息肉的治疗开辟了一条新的途径.结论选择性环 氧合酶一2抑制剂和 雷帕霉素具有无创,选择性强及疗效好的特点,使PJS胃肠道息肉的治疗进入靶向治疗阶段, 它们在I临床上应用于 PJS胃肠道息肉的治疗具有广阔的应用前景. 【关键词】Peutz—Jeghers综合征;胃肠道肿瘤;环氧合酶;非甾体类抗炎药 【中图分类号】R596.1;R730.231【文献标识码】A MedicationAdvancementofGastrointestinalPolyposisinPatientswithPeutz—Jeghe~SyndromeWANGShi—lin,GU Guo—li.*DepartmentofGeneralSurgery,GeneralHospitalofChinesePLAAirforce,Beijing100042, China C0rr8s0gAuthor:WANGShi—lin,E-mail:wangshilin@medmail.corn.cn [Abstract]ObjectiveToinvestigatethemedicationadvancementofgastrointestinalpolyposisinpatient swith Peutz—Jegherssyndrome(PJS).MethodsLiteraturesaboutthemedicationadvancementongastrointe stinalpolypo— sisofPJSwerereviewedandanalyzed.Therecentdevelopmentoftargetingdrugs,especiallythedataofc yclooxyge— nase一 2selectiveinhibitorsandrapamycin,wereemphaticallysummarized.ResultsWiththedeepinvestigation of PJSandapplicationofselectivedrugs,themedicationofgastrointestina1polyposisincasesofPJShasgot moread— vancement.Theextensiveuseofsyntheticcyc10oxygenase一2inhibitorsandrapamycininclinicdevelopedanewway totreatgastrointestinalpolyposisofPJS.ConclusionThecyclooxygenase一2selectiveinhibitorsandrapamycinhave thefollowingfeatures:noninvasive,highselectivityandgoodcurativeeffects.Theyhavesplendidprosp ectsinthe clinicaltreatmentofgastrointestina1polyposisinpatientswithPJSandarebringthetreatmentofgastroin testina1 polyposisincasesofPJSintoatargetingtherapyphase. [Keywords]Peutz—Jegherssyndrome;Gastrointestinaltumor;Cyc1ooxygenase;Non—steroidalanti—inflam— Peutz—Jeughers综合征(PJS)又称黑斑一胃肠道息肉 病ll’,是一种由LKB1/STK1l基因胚系突变引起的,以皮 肤,黏膜色素沉着和胃肠道多发息肉为特征的常染色体显性 遗传病.].其胃肠道息肉好发于青少年,由息肉而引起的 并发症是患者反复住院治疗的主要原因,由此而引发的患者 生活质量下降,医疗费用昂贵,对社会和家庭危害极大.虽 然近年来内镜技术的进步,特别是双气囊小肠镜的应用,使 很多PJS患者得以免开腹手术,但PJS是一种显性遗传病, 对于其胃肠道息肉而言,无论内镜治疗还是手术治疗,都只 是一种局部和被动的治疗手段,无法达到预防息肉发 生和根除息肉的目的.阿司匹林和舒林酸曾被作为干预性 【作者单位】*中国人民解放军空军总医院普通外科(北京100042) 【通讯作者】王石林,Email:wangshilin@medmail.corn.cn 【作者简介】王石林(1951年一),男,湖南省长沙市人,大学,主任 医师,主要从事普通外科临床研究,近十年从事胃肠道遗传性肿瘤的 临床和基础研究. 治疗药物用于PJS胃肠道息肉的治疗,但因其选择性差,副 作用大,疗效不确切的缺点未被广泛接受.近1o年来,随着 国内,外对PJS基础研究的深人以及新型选择性药物的研制 应用,PJS的药物干预性治疗取得了一定的进展,特别是选 择性环氧合酶(cyclO?0xygenase,COX)一2抑制剂和雷帕霉素 使PJS胃肠道息肉的治疗进入了靶向治疗阶段.现重点将 近年来c0x一2抑制剂和雷帕霉素用于PJS胃肠道息肉治疗 方面的进展情况作一综述. 1C0x-2抑制剂 COX是前列腺素合成过程中的一个重要限速酶,催化 花生四烯酸最终生成一系列内源性前列腺素.人体中有 COX一1和COX一2两种同功酶,前者主要位于内质网,后者主 要位于细胞核.两者的核心序列有75%同源,特别是具有 催化活性的氨基酸位点,两者高度类似_5].COX一1在正常 组织中表达,而COX一2在炎症细胞因子,肿瘤促进因子,生 长因子和癌基因的诱导下表达,参与多种病理生理过程,其 中包括肿瘤的发生和发展.COX一2抑制剂最具代表性的药 中国普外基础与临床杂志2009年4月第16卷第4期 ChinJBasesClinGeneralSurg,Vo1.16,No.4,Apr.2009 物是非甾体类抗炎镇痛药.临床上,此类药物通常用于抑制 炎症,缓解疼痛,治疗发热和血栓.而近年来研究蜘发现, 其对肿瘤(特别是结直肠肿瘤)的发生,发展有抑制作用. 1.1C0X一2及其在PJS胃肠道息肉中的表达 人类COX一2基因定位于1q25.2一q25.3,由10个外显 子和9个内含子组成,编码604个氨基酸.其5端转录起始 点上游的转录调控序列包括:TATA盒,CRE反应元件, Ets一1转录因子位点和C/EBP反应元件各1个;激活蛋白 质一2位点及核转录因子一B位点各2个;SP1位点3个.在 细胞因子,生长因子,脂多糖,内毒素,肿瘤促进剂,一氧化氮 等刺激下,COX一2都可被诱导表达;COX一2启动子低甲基 化,核转录因子一B表达上调,p53突变,RAS和丝裂原活化 蛋白激酶信号刺激都对肿瘤中COX一2表达有促进作用]. 动物实验,细胞学研究,临床试验和流行病学研究都证 实,COX一2在PJS胃肠道息肉的发生,发展过程中扮演着重 要角色.Rossi等_1D_发现,IKB1失活的鼠所发生的胃肠道 息肉,其C0X一2表达增高;Wei等l_】发现,82%的PJS胃肠 道息肉和所有癌肿均有COX一2过度表达;DeLeng等_l发 现,在PJS的错构瘤和息肉恶变中不但有COX一2的超表达, 而且COX-2还与细胞核中B链接素,细胞因子D1,增殖细胞 核抗原等的表达密切相关;Takeda等l1.]发现,在所有的 PJS错构瘤中都有COX一2的表达,并且与膜结合型前列腺 素Ez合酶一1的表达相关.上述研究显示,COX一2的表达参 与了PJS胃肠道息肉的发生,发展等全过程.因此,对PJS 胃肠道息肉患者用COX-2抑制剂进行干预性治疗有可能预 防其胃肠道息肉的发生_1. 1.2COX-2抑制剂在PJS胃肠道息肉干预性治疗中的作用 Cox_2抑制剂分为非选择性和选择性两种[1].流行 病学研究口表明,阿司匹林可使大样本人群中息肉病的发 生率降低4O%,5O%;更为重要的是,上述研究结果提示, 应用阿司匹林或其他非甾体类抗炎镇痛药可使大肠癌患者 死亡率降低5O%.随机临床试验证实,舒林酸150mg, 2次/d,连续服用9个月,可使家族性腺瘤性息肉病患者的 息肉数量及体积显着减少,但是停药后又增加.但阿司匹林 及舒林酸都属于非选择性C0X一2抑制剂,其在抑制了 c0x_2的同时也抑制了COX一1.长期服用有较严重的胃肠 道不良反应和血小板凝集障碍,故其临床应用受限. 选择性COX-2抑制剂于2O世纪9O年代开始上市.第 一 代有尼美舒利[1,美洛昔康,塞来昔布,罗非昔布等,其中 塞来昔布是市场上第一个COX2选择性抑制剂,用于治疗风 湿性关节炎和骨关节炎,又通过FDA批准用于治疗家族性息 肉病及防止结直肠癌的发生.第二代COX-2抑制剂有伐地 昔布(Valdecoxib),帕瑞昔布(Precoxib),依托昔布(Etoricoxib) 和Lumaricoxib已经上市[2.临床应用已证明第二代c0x_2 抑制剂对疼痛和炎症有效,其溃疡的发生率与安慰剂相同. COX-2已作为一个癌症治疗新靶点被应用于临床,且具有广 阔的应用前景.原因如下:?COX-2在肿瘤细胞中高表达而 在正常细胞中不表达,是良好的肿瘤治疗靶点.化学抑制剂, 反义RNA,RNAi等都可阻断COX-2表达而不影响正常组织 功能.?筛选COX_2相关抗肿瘤药物相对容易.大量的 COX-2抑制剂被作为消炎止痛药,传统药物更是巨大的资源 宝库,从中筛选具有抗肿瘤活性的COX-2抑制剂会更有针对 性.?COX-2抑制剂作为消炎止痛一线药物已使用多年,筛 选出的药物不必再进行临床试验.?可根据COX-2延伸寻 找和前列腺素合成相关的新的治疗靶点.因此,随着研究的 深入,COX家族将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用. 2雷帕霉素(rapamycin) 研究[2ll证实,PJs的遗传学病因是LKB1/sTK11的功能 失活性杂合子突变.LKB1可以直接磷酸化5,_一磷酸腺苷激 活的蛋白激酶(5AMPactivatedproteinkinase,AMPK)a亚单 位上的172位苏氨酸而激活之.由于LKB1缺乏而形成的 PJs胃肠道错构瘤性息肉与AMPK介导的结节性硬化症基 因一哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(tuberoussclerosiscomplex- mammaliantargetofrapamycin,TSC-mTOR)信号通路的失调 有关.雷帕霉素是一种从放线菌培养液中分离出来的三烯大 环内酯类新型强效免疫抑制剂,具有抗淋巴细胞增殖,抗肿瘤 和抗真菌的作用_2.,其作用机理就是抑制mT0R信号.该 信号汇聚了来自细胞内外的营养,生长因子能量和环境压力 的信号,被认为是一个调节细胞周期进程和细胞生长的信号 汇聚点_2.Wei等[2]发现,PIs中mTOR信号增强,而雷帕 霉素可通过特异性抑制哺乳动物中mTOR靶信号而达到有 效抑制实验鼠的PJs息肉的作用.因此,雷帕霉素对于PJs 胃肠道息肉具有靶向治疗作用.这些特异性药物的应用将为 P.IS的防治带来靶向治疗的希望. 目前,雷帕霉素主要用于防治肾,肝等移植物的排斥反 应,尤其适用于并发肾功能不良,震颤及高血压的患者.用 于PJS胃肠道息肉的治疗正在研究中[27-29].但相比而言,雷 帕霉素的不良反应要多于选择性C0x_2抑制剂,这可能影 响其在PJS胃肠道息肉治疗中的应用.其主要不良反应是 骨髓抑制和高血脂.有肝病,感染,高血脂或其他严重及慢 性疾病者慎服.雷帕霉素对胎儿有无影响尚不清楚,孕妇 服用需遵医嘱.小于13岁的儿童禁服[3. 3展望 任何一种疾病在临床治疗的突破都源于对疾病本身认识 的加深和基础研究的深入,PJs的药物干预性治疗也不例外. 正是基于基础研究发现PJs胃肠道息肉中存在COX-2高表 达和mTOR信号增强,才促使了选择性COx_2抑制剂和 mTOR信号抑制剂在PJs胃肠道息肉治疗中的应用.两者都 具有无创,选择性强及疗效好的特点,这有助于促使PJS胃肠 道息肉的治疗脱离目前所处的被动治疗和局部治疗的局面. 研究口.发现,LKB1信号是促使PJS胃肠道息肉发生的根 源,阻断LKB1信号的抑制酶可以抑制PJs胃肠道息肉的发 生.因此,LKB1信号传导中关键酶的抑制剂的研制和开发将 可能为PJs胃肠道息肉的药物治疗开辟一条新的途径. 研究显示[1,转化生长因子p信号通路和p链接素信 号通路也参与了PJS胃肠道息肉的发生.目前化学合成的 中国普外基础与临床杂志2009年4月第16卷第4期ChinJBasesClinGeneralSurg,Vo1.16,No.4,Apr.2009?335? 抑制8链接素信号传导的药物也已开始进入临床并成为肿 瘤治疗领域的热点.虽然目前尚未见到将其应用于PJS 胃肠道息肉治疗的报道,但其可能为PJS胃肠道息肉的药物 治疗提供一个新的选择,这有待我们继续关注. 4参考文献 [1]董科,李波.黑斑息肉综合征的研究进展EJ].中国普外基 础与临床杂志,2005;l2(2):195—198. 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