琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究

琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究 琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因 素研究 生医吾学杂志2006;23(3):587~591J15tomedn匕 琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究 黄桂华王荣梅王德风张志文邓树海 1(山东大学药学院,济南250012) 2(山东大学第二附属医院,济南250011) 摘要以羟丙基甲基纤维紊(HPMC)为骨架,乙基纤维紊(EC)为阻滞剂,采用湿 颗粒压片法制备琥珀酸 美托洛尔亲水凝胶骨架片,考察HPMC用量,HPMC黏度,EC用量,制备,压片 压力,释放介质及转速对琥珀 酸美托洛尔(MS)骨架片体外释药的影响.结果表明,MS骨架片体外释药符合 Higuchi方程,药物释放机制是骨架 溶蚀和药物扩散的综合效应;HPMC用量与黏度,阻滞剂用量,制备方法,压片压力 对释放速率均有显着性影响;释 放介质的pH值及转速对释放速率无显着性影响. 关键词琥珀酸美托洛尔羟丙基甲基纤维紊骨架片 TheFactorsInfluencingMetoprololSuccinateReleasefrom HydrOxyprOpylMethylcelluloseMatrixTablet HuangGuihuaWangRongmeiWangDefengZhangZhiwenDengShuhai 1(InstituteofDrugPreparations,SchoolofPharmacy.ShandongUniversity,Ji'nan250012. China) 2(TheSecondAttachedHospital,SandongUniversity,Ji'nan250011,China) AbstractThehydroxypropylmethylcel1ulose(HPMC)matrixtabletcontainingmetoprolol succinate(MS)as flmodeldrugwasobtainedbywetmethodcompressiontablet.Theeffectsoftheamountandvi scosityofHPMC, thepreparationmethod,compressingpressure,theamountofethycellulose(EC),thepHofdissolutionmedium andthespeedofbasketrotationonthedrugreleasefromthematrixtabletswereevaluated.Theresultsshowed thatthereleaserateofmetoprololsuccinatefromHPMCmatrixtabletsfollowedHiguchiequation.Therelease mechanismwasinlinewiththesyntheticaleffectofdiffusionandcorrosion.Drugreleasewasinfluencedbythe amountandviscosityofHPMC,theamountofECinmatrices,thepreparationmethodandcompressingpressure, etc.DrugreleasewasnotinfluencedbythepHofdissolutionmediumused,andnotbythespeedofbasket rotation,either. KeywordsMetoprololsuccinate(MS)Hydroxypropylmethylcel1ulose(HPMC)Matrixtablets 1引言 随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研 究的深入,口服缓控释制剂亦日益增多,骨架缓释片 是目前制药工业应用和开发最活跃的剂型之一. HPMC作为亲水凝胶骨架材料,在骨架片中应用越 来越引起药学界的重视Llq],它具有制备工艺简单, 缓释效果良好等特点,且在生理范围内其物理性质 与pH值无关,因此对其释药性的研究很多.本研究 以琥珀酸美托洛尔(Metoprololsuccinate,MS)为 模型药物,采用湿法制粒压片制备MS骨架片.探 A通讯作者.E—mail:Dengshuhai@sdu.edu.ca 讨处方,工艺因素对骨架缓释片释药速率的影响,分 析MS骨架片的释药机制. 2仪器与材料 8453型紫外分光光度计(美国惠普公司);RZ 一 4型药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);单冲压 片机(上海第一机械厂);片剂四用仪(上海黄海药检 仪器厂).MS(山东大学药学院药物化学研究所提 供);MS缓释片(自制);HPMC(K4M,K15M, K100M,),乙基纤维素(均为英国Colorcon公司); 硬脂酸镁(山东阿华制药有限公司提供). 生物医学学杂志第23卷 3实验方法 3.1缓释骨架片的制备 将MS和辅料分别过100目筛.按处方量先将 MS与EC等量递加混合均匀,再与HPMC和填充 剂混合均匀,用适量85的乙醇制软材,过18目筛 制颗粒,55?,60?干燥,过20目筛整粒,加硬脂酸 镁混合均匀,压片即得. 3.2曲线的制备 精密称适量MS,用蒸馏水制备浓度为50,100, 150,200,250/~g/ml的系列标准溶液,于274nm波 长处测定吸收度,以浓度对吸收度作线性回归,得标 准曲线方程: A一4.1491X10一.XC+0.0136,r一0.9999 表明MS水溶液在50,250/~g/ml浓度范围 内,线性关系良好. 3.3释放度测定方法及数据处理 采用中国药典2000年版转蓝法.释放介质为 900ml蒸馏水,转速100r/min,温度37-t-O.5?,分 别于0.5,2,4,6,8,10,12,15h取样5ml(同时补充 同体积介质),过滤,取滤液于274nm波长处测定 吸收度,用标准曲线计算浓度,求释放度. 3.4释药影响因素 3.4.1HPMC用量的影响MS与HPMCK1sM之 比分别为2:1,1:1,1:1.5,1:2,按本文"3.1"方 法压片,测定并比较其释药速率. 3.4.2HPMC黏度的影响3种黏度,相同粒度 HPMC(K4M,K1sM,K1..M),与MS之比为2:1,按本 文"3.1"方法压片,测定并比较其释药速率. 3.4.3制备方法的影响HPMCK1s与MS之比为 2:1,分别采用粉末直接压片法和湿颗粒压片法压 片,测定并比较其释药速率. 3.4.4压片压力的影响将同一处方制得的同一 批颗粒制备硬度分别为7,9,l1kg的缓释片,考察 压片压力对释放度的影响. 3.4.5EC用量的影响HPMCK1s与MS均以2 :1比例投料,分别加入5,10,20EC作阻滞 剂,加适量填充剂(保证片重相同),按本文"3.1"方 法压片,测定并比较其释药速率. 3.4.6介质pH值的影响考察缓释片在pH1.0 盐酸溶液,pH7.4磷酸盐缓冲液和蒸馏水中的释放 曲线,比较释放介质对MS缓释片释药速率的影响. 3.4.7转速的影响同一批MS缓释片,以蒸馏水 为溶媒,分别采用50,100r/min的转速测定释放速 率,比较MS缓释片的释药性能. 3.5处方工艺稳定性 按筛选优化处方制备3批样品.测定释放度,考 察优化处方工艺的重现性. 3.6释药模型拟合 采用一级动力学,零级动力学和Higuchi方程 等对3批样品进行数学拟合,求相关系数. 3.7释药机制 改变处方中HPMC和EC的用量,分别制成 MS骨架片进行释放度试验,释放度数据用Pepas 方程拟合,求n值,分析MS骨架片的释药机制. 4结果与讨论 4.1释药因素影响 4.1.1HPMC用量的影响结果见图1.从图1可 以看出MS骨架片释放速率随HPMC用量增加而 减慢.根据f一5OlgEE1+(?wi(R一T)/n)]? Xloo]计算两曲线间的f值[{],进一步认证释放曲 线的相似性.其中,R为在t时参照品的释放百分 率;T为在t时试验品的释放百分率;n为试验点 数;Wi为权重因子.f取值范围在0,100之间,用 于评价两释放曲线间的差异性或相似性.f值大表 示两曲线间差异小,即相似性大.当两释药曲线完全 相同时,f一100;当f值在50,100范围内时,表明 两释药曲线相似;当f小于50时,则表明两释药曲 线有显着性差异.计算得:ab间f一53.5;ac间f一 39.3;ad间f2—41.4;bc间f2—53.9;bd间f2—57. 7;cd间f一79.2.由此数据进一步说明,HPMC含 量越高,表面单位面积HPMC含量大,使片剂水化 速率加快,可迅速膨胀形成凝胶层,阻滞药物释放, 使药物释放速率减慢;另外,HPMC用量增加,凝胶 层增厚且强度增大,药物透过凝胶层扩散速度和骨 架溶蚀速率均减慢.HPMC用量过小,不足以形成 凝胶骨架,则达不到缓释效果. 4.1.2HPMC的黏度的影响结果见图2.f值计 算结果为:ab间f2—38.9;ac间f2—34.5;bc间f2— 69.8.由图2和f值可以看出,HPMC(Ks, Koo)两种黏度制成的骨架片,其体外释药速率无 显着性差异(f>5O),与文献E63报道一致,释药机 制相似,均符合Higuchi方程.而HPMCK制成的 骨架片,释放速度较快,释药速率与前两者比较有显 着性差异(fz<50,P<0.05).HPMC的水化速度与 HPMC的黏度有关,HPMC黏度越大,水化速度越 快,凝胶层的形成越易,强度越大,同样的搅拌力对 第3期黄桂华等.琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究 骨架溶蚀起的作用不大,控释效果越好;HPMC黏 度越小,形成凝胶层分子链越短,凝胶层容易松弛, O5lO1520 Time(h) 圈1HPMC的用量对MS骨架片释放度的影响 Fig1TheeffectofHPMCcontentinmatricesonthereleaserate 0fMS(疗一6) a:一?一;b;一一一;cl一?一;d:一.一 4.1.3制备方法的影响结果见图3.f值为43.3 <5O,表明两条曲线释放百分率存在显着性差异(P <0.05),湿法制粒压片释放速度小于粉末直接压 片,说明湿法制粒压片的缓释效果更好. 4.1.4压片压力的影响以3种压力7,9,11kg 制成不同硬度的骨架片,不同时间释放度见图4.f 值为ab间f2—42.2;ac间f2—39.5;bc间f2—71.1. 结果表明,在9,11kg之间,压力的改变对MS缓 释片释药无明显影响.而压力为7kg的骨架片,药 O51O152O Time(h) 圈3制备方法对MS骨架片释放度的影响 Fig3TheeffectofdifferentmethodonthereleaserateofMS 4.1.5阻滞剂的用量的影响结果见图5.f值为 ab间f2—63.7;ac间f2—35.1;bc间f2—40.6.随阻 滞剂EC用量增加,释药速率明显减慢.f值计算结 果表明,EC用量在5,10之间,释放速率变化 不明显.因为HPMC骨架中加入阻滞剂,吸水膨胀, 使得凝胶骨架e变小,7增加,扩散路径加长;另外, 阻滞剂还可改变凝胶层黏度,使凝胶层不易松弛[6]. 在一定搅拌力作用下,容易被溶蚀,从而使溶胶层变 薄,释药速度加快. O5lOl52O Time(h) 圈2HPMC的黠度对MS骨架片释放度的影响 Fig2ReleaseprofileofMSwithdifferentviscosityofHPMCin formulation(n一6) a:一?一;bl一一一lC:一?一 物的释放速率则明显加快,与前两者间存在显着性 差异(P<0.05).另外,压力的改变仅使骨架片的孔 道曲率7和孔隙率,发生变化,而Higuchi释药速 率是水化溶胀的骨架性质的函数,HPMC骨架的水 合效应也仅与HPMC亲水基团有关,故压力改变不 会明显影响HPMC骨架片的释放度.但当压力太小 时,压出的片子比较疏松,,变大,7变小,使药物可 立即扩散到介质中,从而导致释药速率的加快. O510152O Time(h) 圈4压片压力对MS骨架片释放度的影响 Fig4Releaseprofilesoftabletswithdifferenthardness a:一?一;bl一一一;c:一?一 提示水溶性好的药物制备缓释骨架片时,加入5 , 10的阻滞剂缓释效果更明显. 4.1.6释放介质与转速MS缓释片在3种释放 介质中释放曲线见图6.f值为ab间f一66.9;ac 间f一76.7;bc间f一63.1.以上结果表明,MS在 不同释放介质中的释放度无明显差异,选择中性条 件以期与体内吸收相关.两种转速MS骨架片释放 ????们?0 ^v_aQQQQ?日Q_【o ????加加0 ^o石_aQQQ口Q?日Q_【Q 加???加O 一QuQQ?8J【Q 加????加0 一一_ao.oo?日o_【o 590生物医学工程学杂志第23卷 度曲线f.值为70.9>50,证明该骨架片释放度不受 转速的影响.因为亲水凝胶骨架片在释放过程中存 在两个界面,一个是凝胶内层与骨架材料的界面;另 一 个是凝胶外层与溶出介质的界面,骨架材料相同, O5lOl52O Time(h) 圈5阻滞剂的用量对MS骨架片释放度的影响 Fig5TheeffectofdifferentweightEConthereleaserateofMS a:一?一;bt一?一;c:一?一 4.2重现性实验 3批样品重现性实验结果见表1.由表2可知, 3批MS缓释片释放度重现性良好,说明处方合理, 工艺稳定. 4.3数学模型 3批样品数学模型拟合结果见表2.由表2数据 可知,MS骨架缓释片体外释药模型符合Higuchif 方程. 4.4释药机制分析 HPMC和EC的用量对释药机制影响的结果见 表3.由表3数据可知0.45<<O.89,表明MS骨 架中药物释放是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应. 介质渗入骨架的速度相同,由于凝胶层抗溶蚀作用 较强,50,100r/min的转速不能影响凝胶层的溶蚀 速度,即凝胶层厚度相同,药物扩散路径相同,因此 释放速率基本相同. 100 8O 60 2O O O10l5 Time(h) 圈6释放介质和转速对MS骨架片释放度的影响 Fig6Theeffectofdifferentdissolutionmediumandthespeedof basketrotationonthereleaserateofMS a:一?一;bt一?一;C:一?一 裹13批样品重现性实验(月一6) Table1ReleaseprofilesofMStabletsin3batches(月:6) 裹23批琥珀酸美托洛尔缓释片的数学模拟方程(0.5,15h,n一6) Table2Resultofdifferentequationsandcoefficient(0.5,15h,月一6) 注:表中M/M为累积释放百分率,t为取样时间.其中Yl,Y2一M/M;Ys=ln(1OO—M/M);x1,X3:t;X2一~/,? 一一菪0QIa口0?嚣_10 ????0 ^苗0QIa口0?嚣_10 第3期黄桂华等.琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究591 裹3HPMC和EC的用量对释药机制的影响 Table3TheeffectofHPMCandECcontentinmatrixonthe exponentninPepasequation Peppas方程口为研究药物释放机制提供参考, Peppas方程(Q—Kt")中的n是表征释放机制的特 征参数,该参数与制剂骨架形状有关,对于圆柱型制 剂,当n<O.45时,药物释放机制为Fick扩散;当n >0.89时,为骨架溶蚀机制;当0.45<n<0.89时, 为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用). 由表1可知,MS缓释片释药动力学符合Higuehi方 程;n值均在0.46.-~0.60范围内,释药机制属药物 扩散和骨架溶蚀双重作用. 综上所述,影响MS—HPMC骨架片释药速率的 主要因素为HPMC用量和黏度,制备方法及阻滞剂 EC的用量和加入方法. 参考文献 LiJY.DongE,LiH.eta1.Studiesonthefactorsinfluencing metforminhydrochloridereleasefrommatrixtabletsandthe optimiziationofformulation.JournalofShenyangPharmace- 2 3 4 5 6 7 uticalUniversity.2003;2O(2):89[李嘉煜.董娥.李华等.盐酸 二甲双胍缓释片释药因素考察及处方筛选.沈阳药科大学, 2003;2O(2){89] LiuC.WangXL,ChenYS,eta1.Thefactorsinfluencing metoprololsuccinatereleasefromhydroxypropyI methvIceIIuIosematrixtablet,ChinPharmJ.1999;34(10):674 [柳晨,王晓黎.陈御石等.阿司匹林HPMC骨架片药物释放 因素研究.中国药学杂志,1999;34(1o):674] DongZC,JiangXT.Therelationontheconcentrationof HPMCinmatrixandthemechanismofdrugreleaseinwater. JournalofPharmaceutics.1996;31(1){43[董志超.蒋雪涛.羟 丙基甲基纤维素在凝胶骨架片中的含量与水溶性药物释放机制 的关系.药学,1996;31(1)t43] MooreJW,FlannerHH.Mathematicalcomparisonof dissolutionprofiles.PharmaceuticalTechnology,1996;June:64 HiguchiT.Mechanismofsustainedactionmedication. Theoreticalanalysisofratereleaseofsoliddrugsdispersedin solidmatrices.JPharmSci,1963;52{1145 PuK.GongMT,ZhangJT,eta1.Developmentofmelatonin sustained—releasetabletsandexplorationofreleasecharacter. JournalofChinaPharmaceuticalUniversity.2003;34(3)l232 [普考,龚明涛,张钧寿等.褪黑素缓释片的研制及释药特性的 研究.中国药科大学,2003;34(3)t232] KorsmeyerRW.GurnyR,DoelkerE.eta1.Mechanismof solutereleasefromporoushydrophilicpolymers.IntJPharm, 1983;15:25 (收稿:2004—03—03修回:2005—03—08)