【doc】阿莫西林和克拉维酸钾复合制剂的药物动力学

【doc】阿莫西林和克拉维酸钾复合制剂的药物动力学 阿莫西林和克拉维酸钾复合制剂的药物动 力学 uv法与HPLC法一样可用于临床药动学研究 及给药设计,必要时对偏低的测定结果可 根据两种方法的相关方程进行校正,C一 0.9948C+0.8. 3.2HPLC法具有精确,快速,干扰小等优点, 对有条件的医院应选该法uV法虽特异性差, 但如果做得细致,仍可作为临床常规测定茶碱 的方法,使基层医院在一般实验条件下亦能很 好地开展TDM工作HPLC法由于仪器价格 偏高,检测成本高,在经济不发达的偏远山区, 采用uV法似乎更符合实际. 3.3由于uv法测得的血药浓度咯低,使 Auc小于HPLC的结果,平均低9士10 mg?h/L,但F—AUC~/AUC…只要测定方 法一致,这种差异不影响F值计算. 参考文献 1陈新谦.垒有豫.新编葑钫学.第】3版.北京:人民卫生出 敝社,】992t280 2昊莱文.治疗药物监.北京:人民卫生出敝社.】989:290 3王柱娟,桑卫民.郭洪斌.用荧光慵振免疫法和紫外法比较 研究茶碱的人件药物动力学.中国医院药学杂志,1993,13 (】1)t490 4阵刚.治疗药物监测.北京:人民军医出版杜,l988t359 5扬友春.阵刚,毫力.计算药物动力学参散的一种非线 性算法程序-中国药理,l983.4(4):2】7 (】995年5月20日收稿) .1I口777 阿莫西林和克拉维酸钾复合制剂的药物动力学R77 ,/圭三兰里尘周燕周洁.曹文(南京军区南京总医院南京210002) A摘要本文对阿荚西林一克拉堆醴钾复合科剂在9名健康成人中进行药物代谢动力学和生物州用 度研究.血浆中药物痕度分别用藤黄人叠球菌和克雷怕氏肺点杆菌为艟定菌(硝井式璋脂平板法)洲定 ? 阿荚西林和克拉维醴钾单剂量口服250rag阿荚西林和125mg克拉堆醴钾后其阿莫西林的了1.17土 0-31h和吼97士0.33h}C,3.5士吼6~/ml和3.6土0.7g/Inl;Tm1.1土0_3h和1.15士0.27h克拉维畦 钾为:r啪1.11土0.24h和0.89土0-29hC.…36土1-0~/ml和4.0士1.44腭/ml}o.78土o.19h和0.8 士0.4h.颗粒荆的相对生物剞甩度阿莫西林为104士20,克拉堆酸钾为108士11. 关?词阿荚西林,克蝗维畦立,|t生物法,药抽动力学,生物利用度 克拉维酸钾(Potassiumclavulanicacid, cAv)是一种新蛩强效内酰胺酶抑制剂.它 与阿奠西林(Amoxicillin,AMx)制成复方制剂 (2;1)可以增强AMX对产内酰胺酶菌种的 抗菌活性.国内江西制药厂开发了AMx和 cAV(2;1)复合片(安克片)为适应儿童用 药,南通精华药物研究所开发了颗粒剂.本文用 微生物法测定AMX和CAV的血浆浓度井对 其进行药动学和生物利用度研究.对该复合制 剂的药动学研究国内报道不多.测定方法有 Brown…的生物法,Mark~和Haginaka[的 HPLC法但HPLC法测定CAV需经衍生化 后测定,比较繁琐.本文用井式琼脂平板法0], 以藤黄八叠球菌和克雷伯氏肺炎杆菌为检定菌 分别测定AMx和CAV浓度并用于药动学和 生物利用度研究.' 1实验 测定用阿奠西林对照品(含量98.03),克 拉维酸钾对照品(含量766U/mg)均由南通精 华药物研究所提供.试验用阿奠西林一克拉维酸 钾(2:1)颗粒剂,每包含阿奠西林12Stag,克 拉维酸钾62.5mg,940808.参比药品为江西制 药厂出品安克片(含阿奠西林250mg,克拉维 酸钾125mg,940818).检定菌,藤黄八叠球菌 (SarcinaLutea,28001),克雷伯氏肺炎杆菌 (KlebsiellaPneumoniae,41164),上海市卫生 防疫站提供.培养基按药典1号方配制,pH 7.0. 2实验方法 2.1受试者9名,男性,年龄23.5土3.4岁,体 重66.2+Skg,身高174+4cm.经肝,肾功能检 ?期北束风汽车公司花果医院药剂科 查正常者.受试者在一周内未接受任何药物,在 试验期间禁烟,酒和茶.禁食12h后空腹单剂量 口服AMX和cAV复合制剂375mg(含 AMX250mg,CAV125mg).将受试者随机分为 服参比药品(R)和试验药品(T)丽组,间隔一周 自身交叉服用.分另在服药后0.33,0.5,1,1.5. 2.4,6,8h取静脉血于肝素管中井立即分离血 浆在当矢完成测定. 2.2用井式琼脂平板法测定AMx和CAV浓 度 2.2.1AMX标准曲线制作及血样品测定 将37c培养16h的藤黄八叠球菌用灭菌盐水 洗下置冰箱备用.将配好的灭菌培养基在水搭 加热溶解后冷却至50.C左右,加入适量菌液摇 匀后倒入灭菌培养皿中,等凝固后在平板中打 孔(孔径6rnm),挖去孔中琼脂.间隔选择4个 孔作为标准曲线,其余孔为加血浆样品,每孔 50gl.标准溶液用正常人空白混合血浆配制,浓 度为0.0625,0.25.1.0,4.0gg/ml.在37?培 养16h后测量抑菌圈直径D(mm).以D为横 座标,浓度c的对数为纵座标得直线回归方 程,A=一2.4376,B一0.0959,r一0.993,由该 方程求算同一平板血浆AMX浓度. 2.2.2cAV标准曲线制作及血样测定方法 用AMx测定法.检定菌克雷怕氏肺炎杆菌,并 在制作平板时加入青霉素钾盐,每lml培养基 含25gg,混匀后铺板.CAV标准溶液浓度为 0.055.0.11,0.33,1.0,3.Ogg/ml.其直线回归 方程A一一2.1629,=O.0947,r—O.999.用 本法测定血浆中AMX和cAV浓度的平均相 对标准偏差RSD<10,检测限0.06tLg/ml. 2.2.3AMX和cAV测定干扰试验将单一 AMx或cAV和AMx:cAV,两药按5t1,3 :1,2:1和0,1或1:5,1:3,1:2,1t0比例 配制的血浆标准溶液分别在克氏肺炎杆菌和藤 黄八叠球菌培养基中进行试验,孵育16h后观 察单一药物和两药混台的血浆标准溶液的抑菌 圈变化. 2.3数据处理测得的AMX和cAV的血药 浓度数据用3P87程序按有滞后时间的一房室 ?198? 模型自动拟合,对每个受试者血药浓度数据逐 1进行药动学参数求算.用医学统计程序配对 t检验作统计处理 3实验结果 3.1干扰试验结果单一AMX在克氏肺炎 杆菌培养基中无抑菌圈,加入cAV后只出现 与单一CAV相同浓度时抑菌圈太小.同样 CAV在藤黄八叠球菌培养基中也无抑菌圈,加 入AMX后也只显示AMX的抑菌圈结果说 明AMX和CAV在各自的培养基中有较好特 异性,两者均互不干扰. 3.29名受试者平均AMX和CAV血药浓度 结果列于表1,2中.服药8h后血浆中AMX和 cAv浓度均低于检测限. 衰1口瞻250ragAMX后平均血药浓度(~g/m1) 衰2口鼹125mgCAV后的平均血药浓度(t~g/m1) 3.3口服AMX和CAV后药动学特性单剂 量口服安克片或颗粒剂后AMX和CAV的药一 时曲线显示为一房室模型.图1为AMx药一时 曲线,图2为CAV药一时曲线.AMX和CAV 的主要药动学参数列于表3,4中 4讨论 4.1因CAV本身对藤黄八叠球菌或克氏肺 炎杆菌无抑菌作用,所以对AMX在八叠球菌 培养基中的测定不受影响.CAV的测定是通过 CAV抑制和破坏克氏肺炎杆菌产生的内酰 胺酶,然后使培养基中的青霉素对克氏肺炎杆 菌产生抑菌而出现抑菌圈,而抑菌圈直径与 Tfh) 图1口砸250ragAMX后平均血药浓度(Cis,=9)图2口砸125mgCAV后平均血药 浓度(e土s,n--9) ? 对照药品,?服试验药品一对照药品,一眼试验药品 裹3口服AMX后药动学参数(i士s,n=9) CAV浓度的对数成线性.当培养基中无青霉素 时.即使CAV浓度很高也无抑菌圈出现,而青 霉素的浓度对测定灵敏度有一定影响,以15, 25pg/ml为宜.AMX在克氏肺炎杆菌培养基 无抑菌圈,即使加入cAV也不出现协同作用. 可能是因为这种特殊的克氏肺炎杆菌对青霉素 敏感而对AMX不敏感之故. 4.2Markr2等作者比较了HPLC法和生物法 测定AMX和cAV浓度结果,两种方法基本一 致.但用HPLC法测定CAV的方法需作衍生 化处理后才能测定,操作比较繁琐. 4.3口服AMX和CAV在体内的药动学特性 为一房室模型.安克片(R)和颗粒剂(T)的 AMX药动学参数基本一致.如丁1.17土 0.33h(R)和0.97土0.31h(T):Ka2.1土1.1 h(R)和2.8土2.oh(T);C,3.5土0.6g/ ml和3.6土0.7pg/ml(T);AUC0—.9.98土2.71 (Pg?h)/ml(R)和10.1土1.6(g?h)/ml(T), 颗粒剂的F为104土20.克拉维酸的参数两 者也基本相同.如:Ka2.1土0.8h(R),3.5土 3.0h(T)丁1.11土0.24h,0.89土0.26h; C…36士1.0pg/ml和4.0士1.4pg/ml, AUCo…75土1-6(g?h)/ml,8.1土1.7(pg? h)/ml(T),F为107.92土10.62.本文所做的 两种复方制剂中的各项参数经配对f检验,无 显着性差异(P>0.05),F值接近1,两者为生 物等效制剂. 参考文献 1BrownAGButterw~rthD,ColeM,eta1Naturallyoccul- ringI~lactamaseinhihitorswithaatJbecterialactivityJ Amihiot,1976,29?668 2MarkF.ChristopherR.Assayofamomcil~nandchvulanle acid,thecomponentsofaugmentsininbiologicalfluids withhighperformanceliquidchromatographyAntimJerob AgentsChemo~er,1982,22l753 3HaRinakaJ,NakagawaT,NishinoY,eta1.Highperfor mceliguidchromatographicdeterminationofclavulanic acidinhumanurine.JAnblot,198],9l】189 (1995年4月3日收稽) - 199?