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立项-复方拉米夫定替诺福韦片剂-大道隆达

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立项-复方拉米夫定替诺福韦片剂-大道隆达立项-复方拉米夫定替诺福韦片剂-大道隆达 创新品种立项审批报告 Lamivudine/ Tenofovir disoproxil 复方拉米夫定/替诺福韦片剂 中文名称 英文名称 fumarate LAMIVUDINE/TENOFOVIR 3.2 DISOPROXIL FUMARATE FDC 商品名称 新药类别 TABS 原研:片剂:300mg/300mg /片。 片剂 剂 型 规 格 公司:片剂:300mg/300mg /片 1. 简介 适应症:HIV-1 感染。 2. 市场情况 人免疫缺陷病毒(HIV)感染...
立项-复方拉米夫定替诺福韦片剂-大道隆达
立项-复方拉米夫定替诺福韦片剂-大道隆达 创新品种立项审批报告 Lamivudine/ Tenofovir disoproxil 复方拉米夫定/替诺福韦片剂 中文名称 英文名称 fumarate LAMIVUDINE/TENOFOVIR 3.2 DISOPROXIL FUMARATE FDC 商品名称 新药类别 TABS 原研:片剂:300mg/300mg /片。 片剂 剂 型 规 格 公司:片剂:300mg/300mg /片 1. 简介 适应症:HIV-1 感染。 2. 市场情况 人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗是当前世界各国所面临的一道难题。据统计,目前世界上有近4200万HIV感染患者,其中,在北美和西欧国家有大约180万。在美国,现在估计有94万HIV感染患者,其中约有33(5万名患者正在接受抗HIV感染治疗;在这些患者中,有至少27万人对一类治疗药物产生了耐药性,5(2万人服用目前常用的三类传统抗HIV 感染药物无法起效。在目前进行治疗的患者当中,大概有一半左右会在一年内对所使用的药物产生耐药。尽管近年来科学家们在降低HIV感染死亡率,防止HIV 产 广泛传播方面取得了很大的进步,但是,此病依然是各国公共卫生系统的一大致命威胁,特别是在HIV感染率高达72,的非洲,此病的死亡率一直居高不下。 品 据IMS数据显示,近5年来,全球抗HIV药物市场年均增速13%。2009年,全球HIV治疗市场达到140亿美元,比上一年增长13.43%。其中,美国吉利德生物、英国葛兰素史克、简 美国百时美施贵宝的销售额占据抗HIV药物总额的80%以上。 介 近两年,全球领先的500强畅销药物中,抗HIV药物已有20个品种。其中,处于平稳增长的品种是恩曲他滨+替诺福韦酯、恩曲他滨+替诺福韦酯+依非韦伦、利托那韦+洛匹那韦、阿扎那韦、依非韦伦、阿巴卡韦+拉米夫定、恩夫韦肽、恩替卡韦、氨普那韦和奈韦拉平等10个药物,占总体市场的83%,同比上一年增长了24.96%。 三联治疗仍是当前的治疗方案。目前常用的HIV感染三联治疗方案包括一种蛋白酶抑制剂(PI)或一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRfI)以及两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。对于早期治疗并能完全遵从医嘱服药的患者来说,这一治疗方案可以有效地控制患者体内的病毒滴度。不过,由于每天服药数量较多,因此患者对三联治疗方案的依从性较差,这也是耐药病毒株产生的一个重要原因。 替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDV)是美国吉尔德(Gilead)公司开发上 市的一种核苷酸类(NRTI)抗病毒药,商品名为Viread。2001年经美国FDA批准用于治 疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。由于治疗效果确切,适用性好,剂量合适,是多个治 疗指南推荐使用一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾 滋病药物。泰诺福韦给药方案为每天1次,每次1片。已经接受HIV感染治疗的患者在原 来药物的基础上加用此药后,可显著而持久地降低体内 HIV RNA水平。泰诺福韦目前已 经占据了HIV感染抢救市场约28,的份额。另外,临床数据显示,泰诺福韦的治疗效果 尚可接受,而安全性则表现出众。这些结果将有助于促进泰诺福韦在新诊断患者中应用, 从而取代疗效和安全性较差的老药,如百时美施贵宝的司地夫定(赛瑞特)和葛兰素史克 的齐多夫定(立妥威)。 拉米夫定(Lamivudine,LMV)是1999年被美国FDA批准的第一个用于治疗慢性乙型 肝炎的121服核苷类药物,能有效抑制HBV DNA多聚酶和病毒逆转录酶,阻止病毒复制 I|l。以拉米夫定为代表的核苷(酸)类似物抗HBV的临床应用是CHB治疗史上的里程碑, 其问世推动了CHB治疗的进程。但是在临床继续应用几年后遇到了越来越多的治疗问题, 尤其是拉米夫定治疗CHB的耐药性问题。 TDF为新型核苷(酸)类药物,临床研究显示其对HBV、合并HIV感染及拉米夫定 耐药患者具有良好的抗病毒作用。 产品处方(中成药复 方提供三分之二的 处方药材) 泰诺福韦原料、制剂已在研究,年底可申报;拉米夫定原料来源可以解决。生产原料来源的合 法性与可靠性 1( 拉米夫定(Lamivudine) 已知的药品药理毒拉米夫定是核苷类抗病毒药物,对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。 主要用于治疗乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 理综述 药理毒理:拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较 强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,它是拉米夫定的活性形式,既是HBV聚合酶的抑制剂,亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中,阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明,拉米夫定能迅速抑制HBV复制,其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 药动学:拉米夫定口服后吸收良好,成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL,生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用,可使Tmax延迟0.25-2.5 hr,Cmax下降10-40%,但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg,平均系统清除率为0.3 L/h/kg,拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除,清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内,拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系,血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄,肾脏排泄约占总清除的70%左右,仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄,对肌酐清除率<30 mL/分的患者,不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程,对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者,拉米夫定代谢无显著变化,只有在肌酐清除率<30 mL/分时,才有影响。 优势:拉米夫定是一种既能治疗艾滋病,又能治疗乙肝的药物。拉米夫定1999年在中国上市,目前有3个规格,商品名分别为贺普丁(100mg,用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗)、益平维(150mg、300mg,与其它抗逆转录病毒联合使用,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童)。”但是,该药治疗乙肝的用量为每天100mg,而治疗艾滋病为每天服用300mg,是治疗乙肝的3倍。需要说明的是,拉米夫定治疗艾滋病时不是单药治疗,它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。 2. 泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 药理毒理:TDF是一种与阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)相似的单磷酸腺苷类似物,于2001年10月被美国FDA批准用于HIV感染的治疗。近来替诺福韦酯在HIV合并HBV感染或HBV单独感染的慢性乙型肝炎患者中的研究显示其有很强的抑制HBV作用。 替诺福韦酯(TDF)是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐,是替诺福韦的酯类前。替诺福韦是一种无环的5’-单磷酸腺苷类似物,口服吸收较差,酯化的替诺福韦——TDF口服吸收率明显提高,并能提高细胞对其的摄取。TDF口服后很快水解为替诺福韦,被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸,然后与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参入到病毒DNA链中,由于其缺乏3’-OH 基导致DNA链延长受阻而抑制病毒的复制。药代动力学研究显示,一日口服TDF 300mg 的生物利用度为25,,标准脂肪餐可使其增加到39,。在HIV感染者中的研究显示TDF血清清除半衰期为14.4小时,主要经过肾脏排泄。轻度肾功能不全(肌酐清除率大于50ml/min)对其口服吸收率和清除率均无明显影响;而中,重度肾功能不全(肌酐清除率<50ml/min)者的肾脏清除率明显下降,但替诺福韦可被血液透析有效地清除掉。在HepG2及原代肝细胞的研究显示,TDF的细胞内半衰期为95小时。体外实验显示TDF对逆转录病毒及嗜肝DNA病毒均有较强的抗病毒活性。TDF可剂量依赖性的抑制HBV DNA聚合酶的活性,在2.2.15细胞中,替诺福韦与阿德福韦有相似的抗病毒活性,但当分子酯化后其抗病毒活性分别增加50倍及10倍。存在rtN236T ADV耐药株对TDF敏感性仅降低3,4.2倍。在长期应用TDF的HIV/HBV感染者中,HBV常出现rtA194T的变异,TDF抑制rtA194T的变异株的EC50仅增加了1.5倍,对拉米夫定(Lamivudine, LAM)变异株的EC50也仅增加了2.1倍。提示TDF对野生型HBV、ADV耐药株、 LAM耐药株均有很好的抗病毒作用。 1(拉米夫定 临床研究在中国440例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中进行的安慰剂对照研究 显示,拉米夫定治疗1年,使71%的病人HBV DNA转阴,71%的病人丙氨酸氨基转移 酶[ALT]正常。HBeAg血清转换率(HBeAg转阴,HBeAb出现)随治疗时间延长而升高, 治疗前ALT异常的病人HBeAg血清转换率在治疗后1、2、3、4年分别为13%、22%、 30%和37%。在中国2200例病人中的扩大临床研究显示,拉米夫定治疗1年,80%的 病人HBVDNA转阴,72%ALT正常,16%HBeAg血清转换,54%的病人获得肝脏组织学改 已知的药品临床研善。 究结论综述 在国外对照研究显示,HBeAg阳性的病人经过1年的拉米夫定治疗,34-57%的 病人HBVDNA转阴,40-72%的病人ALT正常,16-18%的病人HBeAg血清转换,38-52% 的病人获得了肝脏组织学改善,在部分病人减缓了肝纤维化的进展(拉米夫定组 3-17%的病人发生肝纤维化进展,安慰剂组为7-27%)及向肝硬化发展(拉米夫定组 1.8%的病人向肝硬化发展,安慰剂组为7.1%)。在拉米夫定1年治疗未获得HBeAg血 清转换的病人继续治疗两年后,其中60%的病人肝脏炎症好转,51%的病人桥样纤 维化得到改善。 泰诺福韦化合物专利2017年到期,该品种为3.2类新药,两报两批及临床研究产品知识产权情况 需要5-6年时间,在专利过期时刚好批准,可上市销售。 综述 是否符合新药开发符合 指南 国家对该类药物有无 无限制性政策与法 规 复方拉米夫定/替诺福韦片剂是印度HETERO DRUGS LTD公司开发研制的一种新国内外同类品种研型复方制剂,于2009年11月获FDA临时性批准(因专利未到期,及申请资料不 完善)。目前还没有在国内申报。 发情况 技术可行性 分析 经济可行性分析(包售价: 括成本,预期利润空 报价:大道隆达,400万。 间,现有同适应症品 研究进展:正在前期基础研究工作中。 种市场情况) 生产与质量控制是 否具备硬件条件 替诺福韦酯是美国吉尔德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。 由于治疗效果确切,适用性好,剂量合适,是多个治疗指南推荐使用一线抗HIV药 物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。 复方拉米夫定/替诺福韦片剂既弥补了拉米夫定的耐药性又发挥了替诺福韦的 作用,在HBV感染的治疗中具有广阔的应用前景。 与同适应症的其他 结构药品的优点对 比分析 创新品种立项审批报告 中文名称 英文名称 商品名称 类 别 剂 型 规 格 项 目 提 出 人 意 见 签名: 日期: 高总审核意见 中文名称 英文名称 商品名称 类 别 剂 型 规 格 推 荐 意 见 签名: 日期: 张总审核意见 中文名称 英文名称 商品名称 类 别 剂 型 规 格 审 核 意 见 签名: 日期:
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