吸氧与早产儿视网膜病变诸多问题的系统评价

    1.1.1  研究类型：随机对照试验，半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法；非随机对照试验，病例对照研究，观察性研究。发表文种为英文和中文。     1.1.2  干预措施：不同的吸氧方式，包括面罩、高频吸氧(HFV，110～118次/min)、面罩+ HFV(110～118次/min)。     1.1.3  诊断标准：2005年修订的ROP国际分类标准［8］。     1.2  检索策略     1.2.1  中文检索词：氧、早产、早产儿、新生儿、婴儿、血氧饱和度、缺氧、早产儿视网膜病变、晶状体纤维增生症、低出生体重儿、极低出生体重儿、超低出生体重儿、随机对照试验、临床对照试验、随机分配。     1.2.2  英文检索词：oxygen, preterm, premature, neonate, newborn, infant, oxygen saturation, hypoxia, retinopathy of prematurity, retrolental fib ROP lasia, low birth weight, very low birth weight, extremely low birth weight, randomized controlled trial, controlled clinical trial, clinical trial, random allocation。     1.2.3  检索数据库： Cochrane图书馆(2007年第1期)、MEDLINE(1978～2007)、EMBASE(1978～2007)、BA(1990～1996)、CBM(1979～2001)、中文医学学术会议集(1994～1999)、中国学术期刊全文数据库(1994～2007)、中国科技期刊全文数据库(1989～2007)、万方数据库(1986～2007)。     1.3  检索情况  最初检出以英文发表的文献20篇，中文102篇。通过阅读标题、摘要及全文，最终纳入5篇关于ROP与吸氧关系的文章，其中4篇为系统评价，仅有一个临床试验符合Meta 分析的纳入标准，即周丹虹等［8］报道的ROP的高危因素分析。其中有关吸氧方式与ROP相关数据见表1。表1  吸氧方式与ROP关系注：*(110～118次/min)     1.4  统计学分析  统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2，P＜0.05为差异有统计学意义。     2  结果      面罩吸氧与未吸氧对ROP的发生率(OR)的比较，OR 1.74，95%CI(0.06～50.43)。面罩吸氧组与未吸氧组对ROP的发生差异无统计学意义(P＞0.05)。HFV(110～118次/min)与未吸氧对ROP的发生率(OR)的比较，OR 95%CI不可评估。未吸氧组与HFV组对发生ROP差异无统计学意义(P＞0.05)。面罩+HFV(110～118次/min)与未吸氧对ROP的发生率(OR)的比较，OR 121.00，95%CI(2.02～7 259.13)。面罩+HFV组对发生ROP高于未吸氧组。面罩+HFV组对发生ROP有高于未吸氧组倾向，但差异无统计学意义(P＞0.05)。面罩与HFV(110～118次/min)对ROP的发生率(OR)的比较，OR 1.58 95%CI(0.05，47.52)。面罩与HFV(110～118次/min)对ROP的发生差异无统计学意义(P＞0.05)。面罩与面罩+HFV(110～118次/min)对ROP的发生率(OR)的比较，OR 0.02，95%CI(0.00，0.47)。面罩组对发生ROP低于面罩+HFV组。面罩+HFV组对发生ROP有高于面罩组的倾向，但差异无统计学意义(P＞0.05)。HFV(110～118次/min)与面罩+HFV(110～118次/min)对ROP的发生率(OR)的比较，OR 0.01，95%CI(0.00，0.62)。面罩+HFV组对发生ROP高于HFV(110～118次/min)。面罩+HFV组对发生ROP有高于HFV(110～118次/min)倾向，但差异无统计学意义(P＞0.05)。     3  讨论     就目前资料，对ROP的发生率的影响有如下倾向，即未吸氧<面罩< min)＜面罩+HFV(110～118次>     3.1  ROP是一种因视网膜血管异常增殖而导致幼儿视力严重丧失的疾病，轻者可引发近视、斜视、弱视等，重者可致视网膜脱离，最终导致失明。随着社会经济的发展及围产医学技术的进步，早产儿的成活率大大提高， ROP的发病率也随之增加。1987年建立了ROP国际分类标准,2005年进行了修订［9］。在欧美发达国家ROP的发病率为10%～30%，我国这方面的报道较少，我国早产儿和低出生体重儿中ROP的发病率约为10.11%［10］。我国每年有2 000万新生儿，早产儿约占10%，那么ROP患儿将有30万。ROP已成为世界范围内儿童致盲的主要原因，对其病因的研究受到临床医生极度重视。     20世纪60年代以前认为，高浓度的氧是引起ROP的主要因素之一，高浓度给氧持续时间越长，ROP发病率越高，但吸氧时间多长才有意义，目前尚无定论。20世纪80年代后，越来越多的学者研究认为：ROP的发生与“相对缺氧”有关，即高浓度给氧后，氧气迅速停止使用，从而造成组织相对缺氧，而与吸氧时间无关。有研究表明，给氧浓度、给氧持续时间、相对缺氧和给氧方式等均可能是引起ROP的原因［11-16］，哪个因素是主要因素、那些因素与其无关等问题尚无统一意见。     3.2  本研究显示，对ROP的发生率的影响有如下倾向，即面罩<未吸氧。< min)     3.3  寻找适宜的血氧饱和度范围是解决临床用氧与ROP矛盾的关键,即血氧饱和度在什么范围波动既能保证机体的最低需要，又能杜绝ROP的发生。Askie等［17］做了一项题为《限制用氧和大量用氧对早产儿和低出生体重儿的影响》的系统评价，符合这个系统评价的试验包括5个：Lanman 1954, Patz 1954,Kinsey 1956， Sinclair 1968,Usher 1973。结果是：限制用氧同大量用氧相比，可以降低ROP的发生率［RR 0.34，95% CI (0.25～0.46)］。结论是：今天的临床医师通常持有的观点是无限制、不做监测的用氧存在着潜在的危险，毫无益处。然而，这个评论的数据并不能提供适于早产儿和低出生体重儿血氧饱和度水平的范围。     3.4  York等［18］的研究表明：对于极低出生体重儿,动脉血氧饱和度波动是ROP的高危因素,其研究的数据亦未给出适宜的血氧饱和度波动幅度。血氧饱和度波动幅度与ROP的发生是否有关系，如果有关系，在多大幅度的波动下，能更好的降低ROP的发病率。     3.5  Askie等［19］做了一项系统评价，仅有1个试验符合这个系统评价，即Bedrossian1954。试验包括的是出生体重低于4磅的婴儿。这些婴儿的胎龄没有统计。第1天，一部分婴儿就停止供氧。符合标准的婴儿住院时就被登记。登记的内容：被分配到每一组的数量、随机分配后的死亡情况和追踪的丢失情况。生存的、符合标准的婴儿，试验组(缓慢停氧)24例，对照组(突然停氧)25例。结果是RR 0.22, 95% CI（0.07～0.68），突然停氧和缓慢停氧对ROP的发生无统计学意义。结论是：结合对易发生ROP的早产儿和低出生体重儿早期暴露于高氧中这个系统评价的结果提供了另外的证据。然而，由于数据不足和传统的血氧监测技术，尚不能提供更多的关于在现代新生监护设备的条件下对于逐渐停氧和骤然停氧最适宜的方法的证据。     3.6  如果能保证血氧在安全范围内，早和晚停氧是否与ROP发病率有关，早和晚的界定如何。Askie等［20］做了一项系统评价，仅有1个试验符合这个系统评价，即Engle 1955,结果：早和晚停氧对ROP的发生无统计学意义［RR 3.06，95% CI (0.31～73.34)］。结论是：这个系统评价没有提供一个有利的证据证明在早产儿和低出生体重儿中，早期停氧是有益还是有害。将来的研究方向应该是对早期新生儿和晚期新生儿寻找适合血氧饱和度范围，而不是早停氧还是晚停氧的问题。     3.7  动脉氧分压、经皮氧分压和经皮氧饱和度与ROP关系的研究。早期通过控制吸氧浓度来预防视网膜病变并认为吸氧浓度<40%是比较安全的［21］，但由于吸入氧浓度并不能真正反映出体内组织的氧含量，于是人们开始用动脉导管置管法来监测动脉氧分压，由于这是一种有创性的检查方法，且不能持续监测，于是持续经皮氧分压监测法得到了广泛的应用，并发现出生4周内如果用这种方法测出的氧分压>80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），则视网膜病变的发生率较高［22］，而目前在临床上采用最多的是脉冲式血氧定量法，即利用双色光电比色法测定动脉血中的血氧饱和度，采用此原理的血氧饱和度监测仪因其无创的优点的确免去了反复穿刺动脉的麻烦，不过必须注意使用这种方法测得的血氧饱和度和实际动脉氧饱和度及氧分压是有一定差异的，如测得氧饱和度在85%～94%时通常表示氧分压波动在50～70 mm Hg；然而当氧饱和度指示94%时，氧分压波动的范围可以为9～17 kPa，如果以氧分压80 mm Hg为诱发视网膜病变阈值，则测得的血氧饱和度94%时，实际的血氧分压都有可能超过该阈值［23］。另外，Tin等［24］调查了英国100家医疗机构设定的氧饱和度上下限报警值，并发现视网膜病变的发生和血氧饱和度上下限报警值有一定的关系。     综上所述，就目前对ROP与吸氧关系诸多问题的研究现状和相关数据来看，彻底解决这些问题，需要多中心前瞻性研究才能完成，这是解决吸氧与ROP因果关系诸多问题的科学、有效、快速的方法。首先，进行多中心前瞻性研究，尽快解决上述问题，以给临床医生初步的用氧；第二，以上述结果为依据，生产持续经皮氧分压监测仪、经皮氧饱和度监测仪厂家应对其仪器进行校对，找出动脉氧分压与经皮氧分压和经皮氧饱和度之间的关系，并将结果提供给各医院，各医院在应用持续经皮氧分压监测仪和经皮氧饱和度监测仪的过程中再次对动脉导管置管法的氧分压与持续经皮氧分压和氧饱和度的关系进行校对，在试验结果达到统计学意义的时候，将结果在核心期刊上公布。同时进一步间断进行资料搜集，以进行累积Meta分析，更好地指导临床用氧。 【参考文献】   1 Dulofeut R,Critz A,Adams Chapman I, et al.Avoiding hyperoxia in infants < or = 1 250 g is associated with improved short  and long term outcomes.J Perinatol，2006,6:700 705. 2 Akkovun I,Oto S,Yilmaz G, et al.Risk factors in the development of mild and severe retinopathy of prematurity. JAAPOS，2006,10:449 453. 3 Karna P,Muttineni J,Angell L, et al.Retinopathy of prematurity and risk factors: a prospective cohort study.BMC Pediatr，2005，28:18. 4 Shah VA,Yeo CL,Ling YL, et al. Risk factors of retinopathy of prematurity among very low birth weight infants in Singapore.Ann Acad Med Singapore，2005,34:169 178. 5 Allegaert K, Vanhole C, Casteels I, et al. Perinatal growth characteristics and associated risk of developing threshold retinopathy of prematurity.JAAPOS,2003,7:34 37. 6 Dibiasie A.Evidence based review of retinopathy of prematurity prevention in VLBW and ELBW infants. Neonatal Netw，2006，25:393 403. 7 Friling R,Axer Sieqe R,Hersocovici Z, et al.Retinopathy of prematurity in assisted versus natural conception and singleton versus multiple births.Ophthalmology，2007,14:32. 8 周丹虹，张志强. 早产儿视网膜病变的高危因素分析. 中国实用眼科杂志, 2005,23:830 831. 9 陈璐，苏鸣，滑会兰，等.早产儿视网膜病变临床分析.河北医药，2008，30：816. 10 Dibiasie A.Evidence based review of retinopathy of prematurity prevention in VLBW and ELBW infants. Neonatal Netw，2006，25:393 403. 11 Muller H,Weiss C,Kuntz S, et al.Are there predictors for proliferative retinopathy of prematurity and is supplemental oxygen a useful conservative treatment option.Klin Monatsbl Augenheilkd，2005,22:577 585. 12 Vanderveen DK,Mansfiel TA,Eichenwald EC, et al.Lower oxygen saturation alarm limits decrease the severity of retinopathy of prematurity. JAAPOS，2006,10:445 448. 13 Modrzeiewska M.Retinopathy of prematurity pathogenesis and prevalence.Ann Acad Med Stetin，2006,52:67 72. 14 Engel RR,Oden NL,Cohen GR, et al.Influence of prior assignment on refusal rates in a trial of supplemental oxygen for retinopathy of prematurity. Paediatr Perinat Epidemiol，2006,20:348 359. 15 Kirchner L,Weninger M,Unterasinger L, et al.Is the use of early nasal CPAP associated with lower rates of chronic lung disease and retinopathy of prematurity Nine years of experience with the Vermont Oxford Neonatal Network. J Perinat Med，2005,33:60 66. 16 Wallace DK,Veness Meehan KA,Miller WC, et al.Incidence of severe retinopathy of prematurity before and after a modest reduction in target oxygen saturation levels.JAAPOS，2007,1:170 174. 17 Askie LM，Henderson Smart DJ. Restricted versus liberal oxygen exposure for preventing morbidity and mortality in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 2001，13：1077. 18 York JR， Landers S， Kirby RS, et al. Arterial oxygen fluctuation and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants.J Perinatol，2004，24:82 87. 19 Askie LM， Henderson Smart DJ. Gradual versus abrupt discontinuation of oxygen in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev，2001，13：1076. 20 Askie LM， Henderson Smart DJ. Early versus late discontinuation of oxygen in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev，2001，13：1076. 21 杨勇，赵刚，陈宝芳.早产儿视网膜病与早产儿低体重和吸氧的关系.新生儿科杂志，2000，15:41. 22 FlynnJT，Bancalari E，Snyder ES，et al.A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity.N Engl J Med，1992，326:1050 1054. 23 McIntosh N.High or low oxygen saturation for the preterm baby.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2001，84:F149. 24 Tin W，Milligan DW，Pennefather P，et al. Pulse oximetry, severe retinopathy, and outcome at one year in babies of less than 28 weeks gestation.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2001，84:106 110.