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心血管支架.doc 3.1心血管支架的种类及生物学特征 医用金属裸支架:生物医用金属由于具有良好的生物功能性和优异的加工性能，成为最早应用于支架的基体材料。316L不锈钢(Fe-18Cr-1 4Ni-25Mo)能在面形成氧化层，具有很好的抗腐蚀性，杨氏模量较大，屈服强度不大，在生物材料领域有较大的优势，但其含有的镍具有致敏反应。相对于不锈钢，各类合金支架材料发展迅速。钴合金作为支架材料，有更大的强度，在保持应有的径向支撑力的同时可制成更小的支架，更容易达到血管远端;镍钛形状记忆合金作为支架材料，具有超弹性，形状记忆效应和良好的生物相容性被广泛应用;难熔金属，如钽具有良好的抗生理腐蚀性、血液相容性、X射线和MRI可视性，其氧化物基本上不被吸收，不呈现毒性反应，也是支架常用的材料之一[4]。此外，金属支架材料还包括铂、金、铱、钯等贵金属。但金属支架易造成血管内膜损伤，诱发血管内膜增生导致再狭窄，金属支架还存在血栓形成，出、凝血并发症、屈曲性不匹配、金属物永久存留于体内增加支架内再狭窄发生率等缺陷。为降低支架内再狭窄发生率，克服金属支架上述缺陷，研制新型支架势在必行。 药物涂层支架:从理论上讲抑制血小板黏附、血栓形成，血管内膜增生的药物可防止支架内再狭窄。近年研制出的药物涂层支架对于防治再狭窄成效显著。这种支架由金属支架、聚合物基质和药物3部分组成。金属支架为主体，采用316L不锈钢。钴基合金、镍钛合金等材料。基质为可降解多聚物薄膜，它是药物搭载控释的平台。常用的基质材料有聚乳酸，左旋聚乳酸，多聚左旋羟乙酸等。选用的药物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等。通过控制基质的降解速度，药物释放可以持续数周、数月，甚至超过1年。Hagspiel等[5]将地塞米松聚合物涂层金属支架置入犬股动脉，对侧股动脉置入普通裸金属支架作对照，对地塞米松抑制内膜增生、预防支架内再狭窄的疗效进行评价，结果显示，地塞米松支架能明显抑制血管内膜增生。Alt等[6-7]对水蛭素及伊洛前列素(抗血栓药物)左旋聚乳酸被覆支架预防再狭窄疗效进行了研究，结果表明该支架能有效减少再狭窄的发生率。 生物可降解支架:这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能抑制早期血栓形成及晚期新生内膜增生，还可作为药物局部投放的栽体，达到有效防止支架置入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率，是目前研究的重点。研究表明制备可生物降解聚合物支架的材料有多种，如聚乳酸、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚羟基乙刚聚乳酸共聚物，聚羟基丁酸戊酯、聚氧化乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯共聚物等。生物可降解性血管支架又可分为生物可降解膜被覆金属支架、药物涂层支架、完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架4种类型，研制应用已不断取得进展，但仍面临不少问题。随着科学技术的进步，各学科协作的加强，载药生物可降解性冠状动脉支架有望最终取得成功。 ? 心血管支架中药物涂层支架材料的改进更新均以改善生物相容性和生物力学性能为目 标。?心血管支架的生物相容性是一个复杂的连锁过程，血液相容性和组织相容性是评 定生物相容性的两项基本内容。?利用有限元分析心血管支架材料的力学特性可为未来 支架的优化提供有益的帮助。 药物涂层支架的研究涉及药物学、生物学、材料学多学科交叉，研究药物缓释载体的控释机制，寻找血液相容性更好的药物缓释载体，加强缓释载体与机体的结合强度是当前支架药物缓释载体研究所要解决的问题。 支架的生物相容性 支架的生物相容性是一个复杂的连锁过程，支架材料作为人体组织之外的异物自置入之日起，即开始对机体组织细胞产生不同程度物理化学因素的刺激影响，如引起炎性反应、导致细胞黏附和增生、形成伪内膜等。而另一方面是机体的神经、体液系统内 环境，对置入的生物材料也会产生一系列侵蚀影响和排异反应，这是机体固有的一种防御机制。 血液相容性:心血管支架置入后与血液直接接触，将对血液中血小板、红细胞、白细胞及血浆蛋白等成分发生作用，相互作用的结果会导致血栓形成、溶血、补体系统激活及血液中有形成分改变等。材料的血液不相容性会严重地将危害人体生命过程。因此，具有优良血液相容性的支架材料对血液或血液成分的功能和性质影响应在适当的范围内，主要表现在:?黏附血小板较少，不激活血小板，不发生血栓。?不激活凝血系统，促进凝血时间缩短。?无溶血作用。?不对其他血液成分产生不利的影响。凝血过程在血栓形成过程中起到重要作用，凝血过程的启动是通过组织因子途径，但由于组织因子途径抑制物的存在，只能生成少量凝血酶，后者通过正反馈作用进一步放大生成足够的凝血酶以完成凝血过程。有学者对比了雷帕霉素药物洗脱支架和非药物支架置入对组织因子和组织因子途径抑制物的影响，证实在现有的药物治疗基础上，置入药物支架和非药物支架对凝血和抗凝血系统的影响类似，并不促进系统高凝状态的发生[7]支架材料血液相容性不良可能是支架内再狭窄形成的原因之一，有研究考察冠心病患者冠状动脉支架置入后血清Bcl-2的变化，结果显示普通支架组较雷帕霉素支架组Bcl-2升高明显，说明雷帕霉素支架可能对支架内再狭窄有一定的防治作用[8]。 细胞相容性:血管组织工程生物支架的细胞相容性对该种材料能否应用于构建组织工程器官有至关重要的作用。支架材料和细胞的亲和性是指材料允许细胞在其表面黏附和生长的能力。一般认为，细胞的亲和性是由于细胞与材料之间存在一种以蛋白质为介导的黏附机制所致，细胞黏附性的差异将影响细胞的增殖分化等功能。有研究对比天然生物支架材料胶原/透明质酸膜和明胶海绵的细胞相容性，胶原/透明质酸与平滑肌细胞的黏附率最高，细胞的增殖和代谢状况较好，细胞未见凋亡和分化，而明胶海绵的细胞黏附率和增殖率偏低[9]。 支架的材料学特性 对于心血管支架材料，既要有良好的细胞亲和性，又要有与血管相似的力学性能。由于血管所处的力学环境较特殊，对支架材料的力学性能要求较高，不仅需要能承受血液的脉动压力，还要能与临近血管的直径有相近的变化幅值，在支架与血管相接的吻合口处能够承受缝线的牵张拉力。表征血管组织工程支架材料的力学性能指标有很多，如破裂强度、缝合强度、材料的最大应变、最大应力和杨氏模量等。其中破裂强度表征支架内部能够承受的最大液体压力，缝合强度表征支架与血管吻合部位能承受的最大缝线拉力，评价了不同比例共混材料制成的管形支架的破裂强度和缝合强度，可以选取合适比例的共混血管支架材料[16]。徐志强等[17]考察了9种组织工程支架材料的杨氏模量等力学性能，为组织工程支架的设计、制作的选材提供力学依据。另外，也可利用计算流体动力学的方法，从流体动力学角度研究了支架置入对于血流情况的影响，为支架的优化设计提供参考[18]。 药物缓释体设计应具有下列特点:?缓释体(涂层或生物可降解支架)应是柔韧的，可降解支架要具有良好的径向强度。?具有大的表面积以装载一种或多种药物。?在靶向损伤处支架间的间隙应是小的，从而获得均匀的药物分布。 2.5支架的有限元分析目前药物释放机制主要有通过扩散方式释放药物、载药材料溶解或降解后释放药物、离子交换作用释放药物以及通过化学方法制备前药来进行药物释放等[19]。 支架的有限元分析主要研究内容包括:研究支架大变形过程中的接触，非线性材料性质，大移位，加载技术，以及支架与血液、血管壁的相互作用，药物支架的药物释放时间等。由于支架复杂的三维结构、精细的尺度、独特的变形过程、受力的微弱性和受力环境的复杂性，用直接测量的手段来研究置入后支架的上述行为性能往往不可取[20]。利用计算机结合有限元程序建立有限元模型研究支架力学过程，可以弥补直接测量的缺陷，还可以比较大量不同设计之间的区别，从而进行支架的优化设计。因此，该技术对血管支架进行力学特性分析是近年来的热点之一[21]。冠状支架从生产到使用主要经历3个变形过程:装配时往球囊上的 紧缩过程，置入病变时在球囊作用下的扩张过程，球囊撤出后支架自身反弹及受血管壁的压缩过程[22]。利用有限元分析方法对冠状动脉支架膨胀行为、抗压缩性能和紧缩反弹行为进行研究，可为支架系统的力学行为分析提供重要的指导作用[23-25]。 2.1心血管支架的种类 医用金属裸支架:生物医用金属由于具有良好的生物功能性和优异的加工性能，成为最早 应用于支架的基体材料。316L不锈钢(Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo)能在表面形成氧化层，具有很好的抗腐蚀性，杨氏模量较大，屈服强度不大，在应变30%处应力也不大，材料柔顺性好等满足作为支架材料的要求，在生物材料领域有较大的优势，但其含有的镍具有致敏反应。相对于不锈钢，各类合金支架材料发展迅速。钴合金作为支架材料，有更大的强度，在保持应有的径向支撑力的同时可制成更小的支架，更容易达到血管远端;镍钛形状记忆合金作为支架材料，具有超弹性，形状记忆效应和良好的生物相容性被广泛应用;难熔金属，如钽具有良好的抗生理腐蚀性、血液相容性、X射线和MRI可视性，其氧化物基本上不被吸收不呈现毒性反应，也是支架常用的材料之一[6]。此外，金属支架材料还包括铂、金、铱、钯等贵金属[7]。但金属支架易造成血管内膜损伤，诱发血管内膜增生导致再狭窄，金属支架还存在血栓形成、出凝血并发症、屈曲性不匹配、金属物永久存留于体内增加支架内再狭窄发生率等缺陷。为降低支架内再狭窄发生率，克服金属支架上述缺陷，研制新型支架势在必行。药物涂层支架:从理论上讲抑制血小板黏附、血栓形成、血管内膜增生的药物可防止支架内再狭窄。近年研制出的药物涂层支架对于防治再狭窄成效显著。这种支架由金属支架、聚合物基质和药物3部分组成。金属支架为主体，采用316L不锈钢、钴基合金、镍钛合金等材料。基质为可降解多聚物薄膜，它是药物搭载控释的平台。常用的基质材料有聚乳酸，左旋聚乳酸，多聚左旋羟乙酸等。选用的药物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等。通过控制基质的降解速度，药物释放可以持续数周、数月，甚至超过1年。Strecker等[将地塞米松聚合物涂层金属支架置入犬股动脉，对侧股动脉置入普通裸金属支架作对照，对地塞米松抑制内膜增生、预防支架内再狭窄的疗效进行评价，结果显示地塞米松支架能明显抑制血管内膜增生。Alt等[9-10]对水蛭素及伊洛前列素(抗血栓药物)左旋聚乳酸被覆支架预防再狭窄疗效进行了研究，结果表明该支架能有效减少再狭窄的发生率。生物可降解支架:这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能抑制早期血栓形成及晚期新生内膜增生，还可作为药物局部投放的载体，达到有效防止支架置入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率，是目前研究的重点[11]。研究表明制备可生物降解聚合物支架的材料有多种，如聚乳酸、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚羟基丁酸戊酯、聚氧化乙烯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物等。生物可降解性血管支架又可分为生物可降解膜被覆金属支架、药物涂层支架、完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架4种类型，研制应用已不断取得进展，但仍面临不少问题。随着科学技术的进步，各学科协作的加强，载药生物可降解性冠状动脉支架有望最终取得成功。 问题1:心血管支架置入后血管内皮化的作用机制有哪些,对血管狭窄和血栓形成都有哪些影响,临床应用的各类心血管支架较多，每种支架都有自己的特点。裸支架目前很少使用，药物涂层支架主要是抑制支架置入后血管内膜增生，降低血管再狭窄的发生率，但药物涂层支架可增加支架内血栓形成的风险。虽然血管内支架置入技术为血管狭窄性病变的治疗提供 了一个新的方法，但术后狭窄的发生率或血栓的形成都存在很高的发生率，因此，防止支架置入后再狭窄问题已成为重要研究方向[10]。而这些危险因素都是因为支架置入后血管没能快速内皮化和血管内膜过多增生造成的，那么对心血管支架置入后血管快速内皮化的研究显 得格外重要。 问题2:如何通过血管快速内皮化提高心血管支架置入后的生物相容性,理想的生物可降解 合成材料应具备以下特点:?良好的生物相容性，其本身或降解产物无毒性，不会引起炎症和免疫排斥反应。?适宜的生物降解性，其降解速度与组织再生速度相匹配，最后可以完全吸收。?良好的结构相容性，适当的强度和可塑性，能保持稳定的立体结构，置入后可以替代血管的结构和功能。?良好的表面相容性和一定的生物活性，材料表面有利于种子细胞的黏附和生长，并能通过表面修饰、预处理等机制对种子细胞的黏附和生长进行调控[11]。因而在新材料应用到组织工程之前必须对其生物相容性进行评价。那么良好的支架材料就一定能够提高支架置入后快速内皮化的进程吗,