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四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究

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四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究 四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒 理学实验研究 第9卷第O2期?总第106期 20I1年01月?下半月刊◎DISTANCED远LICA]程教IONOFCI育NA 四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究※ 何永恒李芳 摘要:目的探讨四妙君逸软膏外用的安全性.方法大鼠肛门直肠黏膜慢性毒性试验.结果四妙君逸软膏对大鼠体重,血象,生化及 组织病理检查无影响.结论四妙君逸软膏无慢性毒性,是一种安全的外用中药制剂. 关键词:四妙君逸软膏;肛肠病术后;毒理;实验研究...
四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究
四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究 四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒 理学实验研究 第9卷第O2期?总第106期 20I1年01月?下半月刊◎DISTANCED远LICA]程教IONOFCI育NA 四妙君逸软膏外用于肛肠病术后的长期毒理学实验研究※ 何永恒李芳 摘要:目的探讨四妙君逸软膏外用的安全性.方法大鼠肛门直肠黏膜慢性毒性试验.结果四妙君逸软膏对大鼠体重,血象,生化及 组织病理检查无影响.结论四妙君逸软膏无慢性毒性,是一种安全的外用中药制剂. 关键词:四妙君逸软膏;肛肠病术后;毒理;实验研究 doi:10.3969~.issn.1672—2779.2011.02.162文章编号:1672—2779(2011)一02—0209—03 四妙君逸软膏外用于肛肠病术后,通过前期的研究 确定药物比例并提取止痛的有效部位(延胡索总生物碱, 花椒挥发油,三七总皂苷,没药挥发油),药理学,急性 毒理学实验研究【l,.明四妙君逸软膏是一种外用的止 痛中药软膏,为了评价其安全性,我们继续进行长期毒 理学实验研究,现如下: 1材料与方法 1.1实验药物四妙君逸软膏(浓度为12%):湖南中 医药大学药剂学教研室提供. 1.2实验动物SD大鼠100只,体重201.2~247.9g, 雌雄各半.合格证号:scxk(湘)2009—0004. 1.3实验依据根据《药品注册》(2007年), 《药物非临床研究质量管理》(GLP,2003年)的相 关要求,按照直肠给药的长期毒性实验[4l及技术指导原 则L5】进行试验. 1.4实验方法肛门黏膜长期毒性试验[4】 1.4.1实验造模水合氯醛(10%,0.3ml/100g)将大鼠 麻醉,肛门松弛后,以肛缘为界,切开皮肤至直肠黏膜, 切口修剪成三角形缺损,底宽约1.0cm,高约2.Ocm(皮 肤破损高约0.5cm,黏膜破损高约1.5cm),限于损伤皮 肤黏膜组织. 1.4.2实验分组100只大鼠,雌雄各半,随机分成5 组.即四妙君逸软膏高剂量组(4g/kg),中剂量组(2g/kg), 低剂量组(1g/kg),卡波姆基质组,空白对照组. 1.4_3方法与观测指标给药前称体重,给药后每星期 定期称体重1次,并按体重变化计算给药量.第一次给 药于造模后当日,以后每日按时给药,将动物固定,用 注射器抽取适量四妙君逸软膏,接输液管的一端,肛门 内给药,每日1次.连续给药21d(相当于临床用药周 期3倍时间).观察动物外观体征,行为活动,给药剂局 部反应.第22日禁食给水12h后,5组动物每组随机处 死12只,雌雄各半,腹主动脉采血检查动物血液学,血 液生化学指标变化;对处死动物作大体解剖学检查,若 大体检查阳性的脏器,需进一步做镜检;取脏器称重计 算脏器系数;取下的脏器及靶器官送病检.余下动物停 药观察10d后,同前法取标本检查,以了解毒性反应 的可逆程度和可能出现的迟缓性毒性. 观测指标:?一般状况观察(外观体征,行为活动, 中毒及死亡情况等),?血液学指标(血常规,凝血酶原 时间)?血液生化学指标(肝功能,肾功能,血糖,血 脂,电解质,心肌酶),?脏器系数,?脏器及靶器官的 组织病理学检查. 1.5统计学处理计量资料以is)表示,用SPSS16.0 统计软件包进行统计分析. 2结果 2.1对大鼠一般情况及体重的影响实验期间大鼠一 般情况未见异常,造模局部各组无差异.各组动物体重 明显增加,但两两比较体重增加无明显统计意义,四妙 君逸软膏对大鼠体重无明显影响(见表1). 2.2对大鼠血象的影响见表2.给药3周后和停药10d 后,大鼠血象检测,实验组与对照组比较无明显差异. 2.3对大鼠血液生化的影响见表3.给药3周后和停 药lOd后,测定大鼠生化指标,实验组与对照组比较无 明显差异. 2.4对大鼠脏器系数的影响见表4.给药3周后和停 药lOd后,测定大鼠各脏器系数,各组与对照组比较无 明显差异. 2.5对大鼠病理检查结果的影响给药3周和停药10d ,8只大鼠(雌雄各半),所有动 后每组分别处死12只 物无肉眼可见的病理改变.镜检大鼠各脏器均属正常组 织结构,无明显异常发现.表明四妙君逸软膏对实验大 鼠各主要组织脏器无明显毒副作用.病理结果并附图说 明,见表5. 3讨论 四妙君逸软膏是一种外用的止痛中药软膏,延胡索 总生物碱,花椒挥发油,三七总皂苷,没药挥发油是其 有效镇痛成分.延胡索总生物碱中的延胡索乙素的止痛 作用最强,它通过阻滞纹状体和伏隔核的D2受体, 加强脑干下行痛觉调制系统的功能,继而通过PAG.RapI 神经通路,抑制外周痛觉信息在脊髓水平的传入而起到 镇痛作用.其毒理研究认为延胡索乙素,一般用量对心 率,血压及肝肾功能无明显影响.延胡索总生物碱广泛 用于抗心肌缺血,未见明显毒副作用【8】,本实验证实了 四妙君逸软膏长期换药用于大鼠肛门造模术后对大鼠一 般状况,体重,血常规及各项生化指标均无明显影响; 一 定浓度的花椒挥发油和水溶物能可逆地阻断蟾蜍离体 坐骨神经干的冲动传导和降低神经干兴奋性,有近似普 呷哼虐为现代远程教育第卷第期.总第期'csEMHM0DIsIJC'EEDUCA'fto? 0cH'm2011年01月?下半月 注:高剂量组与基质组比较,?P>O.O1,其余P>0.05;基质组与空白组比 较,>0.Ol,其余P>0.05 表3四妙君逸软膏对大鼠血液生化的影响(霉?s) 注:高剂量组与基质组比较P>0.05;基质组与空白组比较P>0.05 第9卷第O2期?总第106期 2011年01月?下半月刊 呷哼厦为现代远程教育 lCHINESEMEDICINEMoDERNDISTANCEEDLK~AI]ONOFCHI~P- 表5高剂量组,基质对照组,空白组病理图及分析说明 肝 脾 肺 肾 脑 大鼠的肝脏中央静脉,肝小叶,肝窦,汇管区清晰可 见,肝细胞排列规则,胞浆红染,核居中,未见变性 坏死 大鼠的脾脏红髓及白髓清楚可见.滤泡大小较一致未 见反应性增生及淋巴细胞减少无红髓的弥漫性纤维 化 大鼠的肺泡壁无充血,肺泡上皮无增生,各级细支气 管上皮完整,未见变形,变性,坏死,未见肺间质纤 维化 大鼠的肾皮质,髓质及肾单位清楚.球囊内未见渗出, 增生,肾小管上皮未见变性,坏死,肾间质无炎细胞 浸润 大鼠的大脑,脑干,小脑,蛛网膜,软脑膜,脉络丛 未见异常病变,神经细胞无变性,软化,神经胶质细 胞无增生 鲁卡因的局麻作用是花椒产生局部镇痛的生理基础.花椒 挥发油外用可治疗湿疹瘙痒,活血散瘀,无明显毒副作用. 本实验取其镇痛作用,临床未见毒副反应.刘剑J报道: 花椒醋浸液及蛋清外用治疗足癣,效果满意,无明显毒副 作用;三七总皂苷是一种阿片肽样受体激动剂,有着复杂 的生物学效应,尤以镇痛作用见长.其毒理研究认为三七 总皂苷在治疗剂量下对肝脏有保护作用,大剂量(150mg? kg)时对大鼠有肝肾毒性【1o]及心脏毒性.它有关药源性食 管炎,过敏性药疹及休克等报道[11-121与用量,农药残留及 重金属有关;本实验长期用四妙君逸软膏大鼠未见肝肾毒 性及心脏毒性,亦无过敏性反应,说明在治疗剂量范围内 无毒副作用;没药挥发油是通过3H一二丙诺啡确定呋喃桉 烷.1,3.二烯和莪术烯作用于中枢神经系统的阿片受体显 示镇痛效果.没药有细胞毒和抗肿瘤活性,抑制有丝分裂, 但对鼠正常细胞不诱导裂变.没药中一系列倍半萜对癌细 胞有细胞毒活性【l3】(如三萜对人乳腺癌细胞),本实验大 鼠各组织脏器大体观察及光镜下检查均无中毒性病理改 变.综合考虑四妙君逸软膏有效成分的镇痛机制及毒理学 研究,表明该药是一种安全有效的外用止痛软膏.? 参考文献 【l】胡相当,何永恒.四妙君逸软膏换药用于肛肠病术后镇痛的组方研究【J】. 中华中医药杂志,2010,10(25):1694—1697. [2]2张湘杰,何永恒.四妙君逸软膏换药用于肛肠病术后镇痛的药理学实验 研究[J】.中华中医药杂志,2010,11(25):1874—1873. 【3]鲁海燕,何永恒.四妙君逸软膏换药用于肛肠病术后镇痛的毒理学实验研 究[J]-中国中医药现代远程教育杂志,2010,5(8):161—162. [4]李仪奎.中药药理实验方法学[M】.上海:上海科学技术出版社,2006: 1018-1023. [5】《中药,天然药物长期毒性研究技术指导原则》([Z]GPT3—1)2005,3. [6】任桂兰,郑永杰.超临界COz萃取花椒化学成分的研究[J].化学 师,2006,134(11):50-1. [7]孙晓明.超临界CO2萃取技术应用于花椒油树脂分离工艺研究叨.中国野 生植物资源2003,2(5):9. 【8】邱蓉丽,李祥.延胡索总生物碱抗心肌缺血作用的实验研究[J].中国中医 药科技,2001,8(4):58. [9】刘剑.花椒醋浸液及蛋清外用治疗足癣27例们.中国民间疗法,2005, 13(1):25 【lO]韩刚.三七总皂苷对大鼠肝脏肾脏的毒性作用[J].中国新药杂志,2006, l5(24):5112-2118. [11]杨II,刚,吕本强,郭亚平.三七不良反应综述【J】.中药材,2002,25(3): 216.2l8. 【l2】徐冬英,黄海滨.三七及其制剂的不良反应分析叨.中国中药杂志,2005, 30(18):1465—1468. [13】万文珠,娄红祥.没药的化学成分和药理作用明.国外医药?植物药分册, 2005,20(6):236-241. (本文校对:罗敏收稿日期:2010-09-19)
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