透皮给药的研究进展

透皮给药的研究进展 透皮给药系统的研究进展 摘要:随着科技的不断发展，透皮给药制剂得到长足的应用，本文对透皮给药系统的优点和缺点，影响药物吸收的因素，促进药物吸收的途径，以及透皮给药系统在临床上的应用做了一个综合的论述，以期为以后的学习和应用提供参考。 关键词:透皮给药;促渗透;经皮制剂 透皮给药系统(TDS)是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂。近年来, 随着对T DDS机制的不断深入研究及各种促渗技术的开发与发展, 国内外对T DDS 的认识和重视程度日益加深,相继开发出了多种新型的经皮给药制剂。 1.透皮给药的优点 经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，透皮给药比口服给药更稳定的直接进入血液;一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔，改善病人的适应性;可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应;使用方便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿，老人或不易服的病人。 2.透皮给药的缺点 皮肤为人体天然的屏障，大部分药物都难以足够量地透过这道屏障，透皮给药不适合剂量大的药物;药物的分子量，极性，熔点均影响药物的透皮吸收;皮肤面的微生物和皮肤中的酶对某些药物有讲解作用，某些药物在皮肤中有贮留透皮给药，起效较慢，不适合要求起效快的药物。 3.影响药物经皮吸收的因素 药物的经皮吸收受表皮或黏膜的成熟性、完整性, 药物本身的理化特性, 促吸剂和赋形剂, 皮肤的水合状态, 体表面积等因素影响。小分子量药物( < 500) 有适宜的水溶性和脂溶性( 油水分配系数对数值在1~ 4), 颗粒细小, 则有利于药物的透皮吸收; 调节皮肤表面和给药系统内的pH 值, 使药物呈分子型,将增加 药物的渗透系数; 包扎给药可增加皮肤水合状态50%,使紧密的角质层结构发生改变, 形成多孔而使药物易于透过。[1] 4.促进药物透皮吸收的途径 4.1化学 4.1.1在透皮吸收促进剂方面 透皮吸收促进剂( 以下简称促透剂) 是一类能促使药物透过表皮吸收的赋形剂。可分为: 4.1.1.1溶剂类 为60年代提出透皮吸收后最早使用的一类促透剂, 其作用原理是溶胀角质层中的类脂, 增加药物的溶解度。常用的有乙醇、丁醇、丙二醇、聚 用量大、有挥发乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。缺点是: 性和刺激性。二甲亚砜有特臭, 长期使用对视网膜有害, 故美国已停用。 4.1.1.2 月桂氮卓酮类 月桂氮卓酮( 简称氮酮)是目前最常用的一类促透剂, 其本身可看作是一个非离子表面活性剂。作用原理是改变脂质双分子层的致性, 增加脂质的流动性, 对细胞内的蛋白质无作用, 故毒性小、刺激性也较小, 用量为1% ~ 6%。作用特点是来得慢, 去得慢 。凡士林会减弱其促透作用。 4.1.1.3吡咯酮类衍生物吡咯酮类包括: A2 吡咯酮、N 2甲基吡咯酮、52甲基吡咯酮、1,52二甲基吡咯酮 、N 2 乙基吡咯酮和52羧基吡咯酮。它们的特点是促透作用广泛, 作用原理同溶剂类。缺点是有刺激性, 一般用量2% ~ 5%。 4.1.1.4 表面活性剂和脂肪酸类化合物在表面活性剂中阴离子表面活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表面活性剂。脂肪酸类化合物多用油酸, 由于油酸不饱和疏水链的顺式结构插入脂质双分子层的疏水结构时, 脂质双分子层产生扭转, 形成了一个很微细的孔道, 使药物得以扩散进入。其他脂肪酸不如油酸, 因油酸的双键形成是一种不对称结构。 4.1.1.5挥发油类 人们早已发现一些含萜类的挥发油有较强的皮肤刺激性和促透作用, 作用原理为改变角质层细胞类脂双分子层结构, 增加其流动性。刺激皮下毛细血管的血液循环。近年来, 我国学者充分利用中药做促透剂, 王立新为此进行了综述。已经使用的中药促透剂包括: 薄荷脑、薄荷醇、薄荷油、龙脑(冰片)、川芎、小豆蔻、肉桂醇等。尤其将2 种或2种以上的促透剂按一定比例混合使用(如5%丙二醇+ 3%氮酮; 15%丙二醇+ 5% 油酸+ 115%氮酮; 2%桉叶油与丙二醇按1B1比例混合) 均有较好的促透效果。但也并非合用均比单用好, 要根据试 验确定, 目前尚未找到规律。近年来国外报道使用肉豆蔻醇、薄荷脑和油酸对尼莫地平的促透作用最好, 桉叶油促透时间最长可达48~ 72 h。马晓微等研究了不同溶剂系统与氮酮配伍对抗病毒药阿昔洛韦的促透作用。发现不同溶剂系统药物的经皮渗透速率与其溶解度无表观相关性, 而是随氮酮浓度的增加而增大。在水:乙醇:丙二醇:氮酮为8:85:5:2(百分比) 的溶剂中, 阿昔洛韦的渗透速率最大[2]。 4.1.2促渗透剂的联用 将已知的有效促渗透剂联合使用, 既可以进一步提高其促渗透效果, 又可减 是目前国内研究较多的热点。石召华等研究了不同促少研发新促渗透剂的风险, 经皮吸收剂对牛黄退热巴布贴体外经皮吸收的影响, 结果显示5% 丙二醇-氮酮为2 :3 时对栀子苷促渗透效果最佳。李彩君等研究证明薄荷醇可以明显促进葛根素的透皮吸收, 3% 时促渗透效果最好; 而2%薄荷醇与2% 氮酮或2% 薄荷醇与3% 丙二醇复合应用的促透皮效果比单用薄荷醇更好。梁旭霞 研究显示氮酮、丙二醇的质量分数比为6% : 10% 时, 蟾酥贴片中的蟾酥有最大的透皮速率常数。[3] 4.2物理方法 4.2.1离子导入技术 离子导入技术是利用直流电流将离子型药物由电极定位导入皮肤或粘膜, 进入组织或血液循环的一种方法。离子导入技术可以把药物直接导入病灶局部,并以所需的速度、按程序连续传递药物, 通常达到的深度不超过1cm, 因而特别适用于浅表的病灶, 而必要时能迅速停止从离子给药系统中输入药物。 4.2.2电致孔法透皮给药 电致孔法是采用瞬时的高电压脉冲电场在膜等脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲水性通道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程。电致孔法透皮给药起效快, 没有离子透皮给药的滞后反应, 由于采用脉冲方式给药, 有利于实现生物大分子药物程序化给药; 电致孔法与离子导入法并用, 可以大大提高离子导入透皮吸收的效率; 由于采用脉冲方式给药, 有利于实现生物大分子药物程序化给药。 4.2.3 脂质体技术 脂质体与细胞膜结构相似, 特别是与皮脂相似的类脂如神经鞘磷脂所形成的 脂质体, 与皮肤角质层具有高度的亲和性, 可增加药物在局部的透皮, 它可以包封难以透皮的药物及易受胃肠道破坏的生物高分子药物, 但不能通过完整的皮肤, 这就决定了其用药特点是在皮肤病灶局部保持较高的药物浓度, 在提高局部生物利用度的同时, 降低药物的全身吸收, 降低副作用。 4.2.4 传递体 传递体是一种新型的药物透皮吸收载体, 其结构为囊泡形。传递体有很强的自动调节能力, 当传递体受到足够大的应力时, 会发生高效渗透, 可以非常自如地穿过极小的孔, 它们的大小可以超过孔径的4 至10 倍, 与之相对照普通脂质体的变形性很差, 它们不能穿过比其本身小的孔, 当脂质体比孔径略大时, 就有筛过作用。[4] 5经皮给药制剂的临床应用概况 目前正在研究的通过经皮给药的药物及通过经皮给药方法治疗的疾病很多, 主要包括以下方面 5.1心血管病 心绞痛、高血压、充血性心力衰竭。硝酸甘油经皮给药系统是应用最多的,临床上主要用于治疗脑血栓、脑梗死、中风后瘫痪、冠心病的经皮给药的灯盏花素缓释贴剂(膜控释型)已经得到研究并申请专利。治疗高血压的可乐定贴片, 是一种长效降压制剂, 不仅能使血压在24 h 内得到控制, 还能使疗效延长到7 d 之久 。司乐定贴片是由美国Boehr ing erlnge l- hemi 公司生产的一种膜控释型经皮给药系统, 应用于皮肤上后也能持续7 d以恒定的速率给药 5.2疼痛 癌症疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等。芬太尼的止痛作用是吗啡的80~ 100倍。目前推出的两种新的贴剂: ( 1) 骨架扩散型芬太尼透片贴剂, 其用药后的4~ 8 h显效, 较传统的芬太尼透皮显效时间( 6~ 12 h)提前, 使贴膜对皮肤刺激性进一步减轻, 也更有助于药物吸收; ( 2)患者自控离子电渗型芬太尼透皮贴剂, 研究显示自控芬太尼离子电渗透皮贴剂可获得与患者自控吗啡静脉给药相同的疗效 , 目前该剂型的临床试验结果也显示, 患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剂与患者自控吗啡静脉给药的疗效相当, 安全性和耐受性均较理想。吗啡由于具有较严重的不良反应: 眩晕、情绪改变、精神忧郁等, 许多药学工作者希望通过改变给药 途径或剂型克服吗啡临床应用中的不良反应, 并延长其作用时间。从近期报道看 , 吗啡经皮制剂研究较多的主要集中在吗啡缓释片和生物颊粘贴片, 但是由于吗啡新剂型的研究还不够成熟, 不同研究者对某些剂型的药物作用研究结果相异, 使得其在临床应用上受到一定的限制。 5.3避孕 男性避孕、女性避孕。经皮给药避孕系统常用凝胶剂和贴剂, 目前国内外已经有进入临床前研究和上市产品。美国FDA2002年2 月批准的第一个联合激素避孕贴剂ORTOEVRATM 可缓慢释放孕激素和雌激素, 用以替代口服避孕药片 。 5. 4 用于运动病治疗 L-东莨菪碱是一种抗胆碱能药物, 可用来预防运动疾病、逼尿肌松弛以及其他形式的呕吐。目前东莨菪碱经皮给药制剂已经上市。 5.5儿科 经皮吸收制剂避免了口服给药的副作用, 且无注射的疼痛, 患儿乐于接受。有报道左旋咪唑涂布剂治疗小儿HbsAg携带者, 其抑制HBV作用明显。中药小儿感冒退烧贴是以穴位贴剂形式用于小儿感冒退烧。 5.6男女性功能障碍 用于治疗男性勃起功能障碍、性腺机能减退; 女性性唤醒障碍、更年期综合征。典型的为雌二醇经皮给药系统E strad- erm# TTS和治疗男性性功能减退的睾酮贴片Testoderm#TTS。除贴片外, 雄性激素经皮给药的其他类型正在研制中。 5.7 其他 ( 1)呼吸道疾病: 哮喘、小儿肺炎、慢性支气管炎; ( 2)骨骼疾病: 骨质疏松症、骨关节病; ( 3)恶心及呕吐: 晕动症、术后呕吐; ( 4) 神经、精神疾病: 帕金森氏病、多巴胺抑制剂、抑郁症、多动腿综合征、早老性痴呆、图雷特综合征、局部给药激素治疗、注意缺陷障碍、偏头痛、耳鸣或眩晕、小儿神经性尿 频; (5)戒烟: 尼古丁; ( 6)抗衰老; ( 7)疫苗接种: 皮肤作为免疫器官、透皮免疫基因治疗、(8)反义治疗; 慢性疲劳征、痛经、膀胱尿失禁、腹泻等[5]. 参考文献: [1]祁 荣, 贺锐锐, 李博, 梁秉文.经皮给药系统研究新进展[J].中医外治杂志,2007,16(1):3. [2]潘冰冰, 程智刚, 杨文茜 ,王云姣 ,刘松华, 程智刚.药物透皮给药系统研究进展[J]. 中国实用医杂志，2009,4(20):242. [3]华晓东 , 任变文.经皮给药系统的研究进展[J].现代药物与临床杂志，2009,24(5):284. [4]刘文,邱德文,张永萍,陈筑芳,付文新.透皮吸收制剂研究进展[J].贵阳中医学院学报，2001,23(2):46. [5]梁庆, 沈非沉, 王晖 , 陈垦, 唐晓峰.透皮吸收系统的研究进展[J].广东药学院学报, 2008, 24( 3):32.