心脏手术后的急性肾功能不全

心脏手术后的急性肾功能不全 首都医科大学附属北京安贞医院麻醉科100029 肖文静 卿恩明 任发成 王义军 最近一份大样本统计显示CABG术后30天内并发症和病死数超过500,000例，总体死亡率为3.05%，严重并发症约占病人总数的13.4%，而出现急性肾功能不全（ARF）需要透析的病人约占3.05%，即17,772例1。 心脏手术后一旦发生了需要透析的ARF病人，院内死亡率不同程度地大于50％，虽然在过去的几十年透析技术有了不小的进步，但术后新发肾衰后的死亡率仍没有下降的趋势。 大多数医师都知晓术后肾衰透析病人的结局：院内死亡率高，出院后生存时间缩短，生活质量下降。Chertow等2报道，心脏术后如果发生了需透析的ARF，与无肾衰患者比较，术后心梗发生率增加（17.8% vs 3.0%），开胸止血 (18.3% vs 3.5%), 纵隔炎 (11.1% vs 1.7%)，心内膜炎 (2.0% vs 0.15%)。肾衰患者中，有更多的患者出现低心排需正性肌力药，机控呼吸时间增加，心脏骤停、中风或昏迷增加，这些都是围术期死亡的独立风险指标。而且发生肾衰后，发生其它器官功能衰竭的风险增加，非肾衰引起的死亡率也增加。 对于无需透析的肾功能不全患者，中度以上肾功能不全，生存期及生活质量也受到影响。Mora等3统计了2000例CABG患者，不需要透析的肾功能不全患者约占7.7% (血浆肌酐大于2.0 mg/dL，比基础值大0.7mg/dL)，住院死亡率约为20％，而无肾功能受损患者的住院死亡率为1％，并发症中ICU和总住院天数也增加。 最近一份观察性4发现心脏术后肾功能不全的患者中，无需透析的肾功能不全（肌酐增加大于1 mg/dL）的死亡率为14％，而无肾功能不全的患者死亡率为1％。 心脏手术后肾功能衰竭的危险因素： Mora等3通过分析术前有五个危险因素：高龄；NYHAⅢ－Ⅳ级；冠脉搭桥史；术前肌酐>1.4mg/dL；糖尿病（Ⅰ型，血糖>300 mg/dL）；另外术中的危险因素有：CABG ＋心内手术；CPB>3小时；术后低心排（大于常规的正性肌力药，IABP, CI<1.5L/min/m2）。 Chertoo等2通过分析1987年－1994年间43,000例心脏手术术前肾脏危险因素的分级，术前有10个独立的需肾透析的危险因素：1）术前肾功能不全；2）心脏手术史；3）NYHA分级Ⅳ；4）瓣膜手术；5）IABP；6）合并外周血管病；7）LVEF<35%；8）肺部罗音；9）COPD；10）SBP<120或>160mmHg。 如果知道了术前易导致ARF的危险因素，对一些合并危险因素的心脏手术时，可以在围术期采取一些针对性的预防措施，如术前做好充分准备，控制血糖，提高心脏功能。但要全面预防和处理围术期ARF，首先要了解心脏术后ARF的病理生理过程。 心脏术后ARF的病理生理过程 心脏术后ARF的病因和病理过程多比较复杂，总体上而言，1）在体外循环期间，肾脏可能出现缺血－再灌注，局部血流发生改变；2）血栓，如空气、血小板集合物甚至主动脉的粥样斑块脱落，导致肾缺血；3）围术期肾毒性药物的应用；4）CPB管道引起的一系列瀑布式的炎症反应，加重肾脏损伤，其中主要有氧自由基的形成，补体的激活，炎性细胞毒素等。以上这些因素都可以导致肾小管的损伤，引起肾小管坏死或ARF。 肾血流和CPB Anderson等5通过研究发现，肾血流（RBF）主要由血泵流量决定，其次是血压，而尿量则主要由血压决定。他们建议提高血泵流量比提高血压能更好地增加RBF和肾小球滤过率（GFR）。 有研究提示搏动血流灌注可维持肾脏代谢在较正常水平，保护了肾脏外部皮质区域的血流和肾血管的血流，减少肾素释放，较好地保护了肾功能。但最近也有一些临床和试验研究不能发现搏动性血流对肾脏的有益保护。 药物 由于通过改变CPB技术，维持或提高肾血流并不能显示对肾脏有明显的保护作用，有学者则更强调通过应用药物来提高肾脏血流量，改善肾功能，其中多巴胺类药物受到了较多的关注。 多巴胺 早期离体动物肾单位的试验显示，当兴奋肾多巴胺(DA)受体时，可以增加肾血流，肾滤过率和盐、水的排除。之后的动物实验发现，在肾脏损伤之前给予DA，可以防止ARF。在健康志愿者中，0.5-3ug/kg/min DA可提高肾脏有效血流，随后，小剂量或“肾剂量”的DA在临床上得到了广泛的应用，希望能起到预防心脏手术后ARF的效果。但现在的一些前瞻性对照临床研究并不能证明“肾剂量”的DA能够预防和改变缺血性和肾毒性ARF的病程，而且DA在危重患者中还有潜在的毒性，如可以诱发心律失常，心肌缺血和其它并发症，因此现不主张DA常规应用于ARF的预防和治疗。近年来，人们正在致力于高选择性DA受体－1兴奋剂的开发与研究，DA受体－1兴奋剂（如Fenoldopam）6基本具备了DA预防和治疗ARF的效果：降低肾血管阻力，增加RBF,减少肾脏钠重吸收和增加尿量，但不刺激DA-2和肾上腺素能受体，因此不会发生如心律失常等副作用，是较理想的治疗ARF的DA类药物，但其确切临床效果有待观察和研究。 利尿剂 从CPB开始应用至今，尿量就成为一个判断肾灌注非常重要的监测指标，利尿剂的应用，特别是速尿现在几乎成为常规。但研究发现，尿量并不是预测肾功能的可靠指标。而且如果常规大剂量速尿的应用还有肾损害作用，导致肾功能不可逆的损害。 钙通道拮抗剂 钙通道拮抗剂可导致肾小球前的小动脉扩张及无依赖性的尿钠排泄。急性给药后通常可使RBF和GFR 同时上升,长期给药后这些作用消失。其他作用包括使受损细胞内的钙离子流出减少,阻断血管紧张肽引起的细胞分裂形成,以及清除氧自由基。钙通道拮抗剂的作用能否预防或延缓急性或慢性肾衰的进程,目前还不清楚。 对肾功能衰竭新的认识 在早期，大量用于动物实验对肾脏有保护作用的药物在临床实践中并未得到验证，如上述的肾缺血动物模型中多巴胺的肾脏保护作用在临床上不能显现。Burne-Tuney等7怀疑其原因可能在于动物模型和真正临床上出现的肾缺血损伤有区别。大多动物肾缺血模型应用的肾血管钳夹缺血方法，仅造成肾脏的缺血，而其它器官灌注良好，而临床上大多肾缺血同时伴有全身组织缺血，如低心排、大出血或过度血管收缩等。因而其肾脏还受到其它器官损伤后释放的介质的伤害。 最近有研究者考虑到上述区别后，制作了全身缺血的动物模型7。在大鼠麻醉、肌松和气管插管后，应用高钾让大鼠心跳骤停，并且脱离呼吸机，停止供氧，缺血一段时间后，给予肾上腺素，并行心脏按摩，恢复呼吸，随后发现血肌酐上升，炎症前期基因开始达。这样的动物模型于临床上的肾损害非常相似，如出现片状坏死，肾小管受损。这与通过肾血管钳夹闭后引起的肾受损模型不同。 肾损伤后延展期变化 以往术后ARF的病理生理变化过程常强调缺血或损伤导致的肾小管上皮受损及功能不全，其病理生理过程常描述为早期受损期，持续受损期以及恢复期。 而最近发现，另外还有一种机制，即肾血管内皮受损即血管活动功能不全，延长了肾小管受损期，并导致进一步受损，因而现在又增加了一个延展期（extension phase）。在延展期，皮质血流恢复正常，而在皮质髓质交界处仍处于低氧环境，而且血管内皮细胞被激活，引发一系列炎症反应。 在延展期，虽然肾皮质血流恢复，肾皮质外带的近端肾小管细胞开始修复、再生，但肾小球滤过率下降，炎症细胞侵入到髓质外带，释放细胞、化学趋化因子，引起炎症反应，随后血小板激活，导致微血管栓塞。已有研究发现，动物模型中，中断髓质外带的炎症瀑布反应，可以改善缺血肾损伤的强度。 Selectins是黏附分子家族中的一员，由激活的内皮细胞所表达的跨膜受体，Selectins介导白细胞的滚动，之后黏附到内皮细胞，细胞间黏附分子1（ICAM-1）促进白细胞的滚动，并且可以游走到细胞基质中，进而导致肾小管上皮细胞的受损8。在这一系列炎症瀑布反应中，配体介导的炎症反应可以用特异性的抗体阻断。Nemota等9在缺血性ARF兔子模型中发现，在缺血前应用特异抗体处理的兔子中，其血浆肌酐低，而且在缺血后1周内，肾组织的镜下形态改善，显示缺血－再灌注损伤减轻。 另外，如果阻断白细胞黏附到血管内皮细胞同样可以中断肾损伤后的炎症反应。在大鼠肾缺血再灌注期，ICAM-1 mRNA大量表达，全身细胞素（cytokines）水平也上升，可增强ICAM-1的表达。 如果应用转基因大鼠（缺乏ICAM-1）制作肾缺血－再灌注模型，肾脏组织的白细胞浸润明显减少，肾小管细胞镜下形态受损轻，血肌酐水平低。在对照组中，72小时的大鼠死亡率为50％，而ICAM-1缺乏大鼠无一例死亡。在正常大鼠中应用抗ICAM-1的抗体，也得到了类似的结果。而在中性粒细胞缺乏的大鼠中，ICAM-1抗体不能起到肾保护作用。因此可见，ICAM-1是缺血性ARF的一个关键介质，可能是具有增强中性粒细胞和内皮细胞的相互作用效果。 对肾损伤延展期炎症瀑布反应的认识，有助于开展新的急性肾功能衰竭的临床防治，上述动物模型中有关炎症反应对肾损伤作用机制中的分子靶点可能成为以后临床的应用方向，其中中断细胞因子的释放和作用上调可能是最重要的作用靶点10。 目前开展的有关围术期肾脏保护 有关肾损伤延展期的治疗仅刚刚开始上路，在早期肾受损及持续肾受损期也有不少的研究。 早期受损期 ARF早期受损期的病因比较复杂，但较常见的原因和最后的过程是急性肾小管坏死（ATN），导致ATN 的危险因素主要是血容量减少或肾前性功能障碍, 调节液体流量可减少这种危险,如保持充足RBF ,减少对肾血管收缩的刺激, 加快尿液排出以减少肾毒素的产生。充足的血容量是减少肾毒素和ATN 缺血状态的先决条件。 持续受损期 利钠肽具有扩血管、利尿效果，具有抗增生、抗纤维化和抗炎作用。虽然早期研究结果显示心房利钠肽对肾的保护作用并未获得完全赞同，但最近脑钠肽(BNP)的出现，引起临床上不小的兴趣。 在急性失代偿充血性心力衰竭的应用中，BNP已显示出良好的利尿、利钠及提高肾小球滤过率的作用，而最近一项研究发现BNP可以降低组织的炎症细胞浸润，减少氧自由基的产生，另外血管的再生和修复增强，暗示BNP具有多种血管保护作用机制，在缺血性肾损伤的防治中可能具有应用前景。目前有关BNP在高危心脏病患者手术中的应用正在研究中，是否具有肾脏保护作用，我们拭目以待。 肾替代治疗 关于肾替代治疗的效果很难评估，由于不同的研究所采用的急性肾衰的不一样，什么时候开始血液透析，也没有统一的规定。Bent等在ICU开展了一项前瞻性的研究，收集了65例心脏手术后需血液透析的患者，结果发现早期积极的血液透析可以的昂的死亡率。Mehta等的研究结果显示，如果持续使用大剂量的利尿剂维持尿量，可能出现对肾功能受损的低估，从而延缓血液透析，最终导致导致大剂量利尿药治疗的肾衰患者较高的死亡率。 小结 虽然心脏手术后需要透析的急性肾功能不全患者发生率不是很高，但心脏手术后急性肾功能衰竭患者的死亡率依然居高不下。心脏手术后轻度的肾功能受损则较常见，如果仅仅认为这是术后肌酐的升高，无疑是对心脏手术后的认识不足，而且患者术后生存质量和预后也受到明显的影响，但大多数医生并未意识到。 迄今，通过增加肾血供来加强肾功能的保护与治疗并未得到理想的效果，而随着对肾功能衰竭的病理生理的认识进一步加深，我们发现，肾缺血受损后，在肾皮质恢复血供和修复的过程中，肾髓质的外带依然遭受持续的炎症反应的损伤。在这个延续受损期间，血管内皮可能起着决定性的影响作用。这正好为我们开展心脏围术期肾功能的保护与治疗打开了一扇门。 参考文献 1 Shroyer ALW, Coombs LP,Peterson ED,et al: The Society of Thoracic Surgeons:30-day operative mortality and morbidity risk models. 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