胃康灵生产工艺

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量 一、 胃康灵胶囊部颁标准处方及工艺（制法） 1、 处方： 白芍2000g　  白及1500g　  三七62.5g　  甘草2000g 茯苓1500g    延胡索1000g　海螵蛸200g　颠茄浸膏13g 2、 工艺（制法） 以上八味，白及、三七、海螵蛸粉碎成细粉，过筛；甘草加水煎煮四次，第 一、 二次各3小时，第三、四次各2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取 上清液，备用；白芍、延胡索、茯苓加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，与上述上清液合并，浓缩成密度为1.34～1.39（55～60℃）的清膏，加入上述细粉及颠茄膏，搅匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成6300粒，即得。 二、制备工艺研究   在部颁标准中“[制法]”项已列出了比较详细的胃康灵胶囊生产工艺。为了保证生产质量，我们对原“[制法]”项中未明确的工艺条件进行细化，以完善生产工艺。   ：药材均购自青海省药材公司，经鉴定符合《中国药典》2000年版一部的；所用试剂均为分析纯。   仪器设备：202－1型，电热鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司，FA2104SN电光分析天平（感应量0.1mg）上海市精密仪器有限公司。 1、 处方、制法调整按照《中药新药药效学研究指南》处方量以制成成品1000 为单位，如g、ml、片、粒等，按此原则将该方调整成1000粒，即缩减6.3倍，调整如下： 【处方】 白芍317.5g　  白及238g　  三七9.9g　  甘草317.5g 茯苓238g    延胡索159g　海螵蛸32g　颠茄浸膏2g 【制法】 以上八味，白及、三七、海螵蛸粉碎成细粉，过筛；甘草加水煎煮四次，第 一、 二次各3小时，第三、四次各2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取 上清液，备用；白芍、延胡索、茯苓加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，与上述上清液合并，浓缩成密度为1.34～1.39（55～60℃）的清膏，加入上述细粉及颠茄膏，搅匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。 2、 白及、三七、海螵蛸、粉碎得率考察   取白及238 g、三七9.9 g、海螵蛸32 g共三份，60℃烘干，用高速粉碎机粉碎，过100目筛，剩余粗粉再进行粉碎，过100目筛，连续三次，得合格细粉，称定重量，计算得粉率，结果见1。 表1、粉碎得粉率考察 药材量（g） 细粉量（g） 细粉得率（%） 平均得率（%） 279.9 258.6 92.9 279.9 258.9 92.5 92.4 279.9 258.9 92.5 从上表得出，白及、三七、海螵蛸粉碎平均提粉率为92.4%。 3、 甘草提取加水量考察 操作过程：准确称取甘草317.5g，共3份，分别加不同水量（8+8+6+6、7+7+6+6、6+6+4+4）煎煮四次，第一、二次各3小时，第三、四次各2小时，合并煎液，静置24小时，滤过，浓缩液浓缩至约317.5ml,（每1 ml药液相当于原材1g），备用，然后测定干浸膏得量和甘草酸含量。 干膏得率测定：精密吸取浓缩液20ml于已恒重并称量的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃烘箱3h恒重，取出，迅速置干燥器中冷却，称重。重复3次，计算干膏得率。 甘草酸含量测定：照中国药典2000年版一部甘草浸膏项下的［含量测定］项下方法：取本品50ml置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度。混匀，静置12小时，精密吸取上清液25ml至烧杯中，加氨试液3滴，置水浴上蒸发至稠膏状，，加水30ml使溶解，缓缓加入盐酸溶液（3  10）5ml，在冰水中静置约30分钟，滤过，沉淀用冰水洗涤4次，每次5ml，弃去洗液及滤液，沉淀在滤纸上放置2～3小时，使水份自然挥散，再用预先加热至60～70℃的乙醇10 ml使沉淀溶解，滤过，滤器用热乙醇洗涤至洗液无色，合并乙醇，置干燥恒重的烧杯中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥3小时，精密称定，计算供试品中甘草酸含量，即得。结果见表2。 表2、甘草提取加水量考察 药材量 加水量/倍 干膏得率（%） 甘草酸总量（g） 317.5g A（8+8+6+6） 25.4 17.5 317.5g B（7+7+5+5） 24.2 17.2 317.5g C（6+6+4+4） 22.8 16.1 从上表可看A＞B＞C，干膏得率A＞B＞C，A与B差异不大，但加水量多，增加了浓缩时间，故从生产实际降低能耗出发，选择B为好，即加水煎煮四次，第一、二次分别加7倍量水，煎煮3小时，第三、四次分别加5倍量水，煎煮2小时。 4、 白芍、延胡索、茯苓提取加水量考察 操作过程：准确称取一个处方量的白芍317.5g。延胡索238g、茯苓159g共3 份分别加不同水量（10+8、8+6、6+5）煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，浓缩至约714.5ml (每1ml药液相当于1g药材)，备用，然后测定干膏得量。   干膏得率测定：精密吸取浓缩液20ml于已恒重并称重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃烘箱烘3h至恒重，取出，迅速置干燥器中冷却，称重。重复3次，计算干膏得率，结果见表3。 表3白芍、延胡索、茯苓取加水量考察 药材量 加水量/倍 干膏总量（g） 干膏得率（%） 714.5g A（10+8） 132.2 18.5 714.5g B（8+6） 125.8 17.6 714.5g C（6+5） 125.0 17.5     从上表可看A＞B＞C，A、B、C差异不大，但A与B加水量多增加了浓缩时间，故从生产实际降低能耗出发，选择C为好，即加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮3小时，第二次加5倍量水煎煮2小时。 5、 颠茄浸膏的制法 按中国药典一部制法：取颠茄草粗粉1000g，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗 漉法（附录IO），用95%乙醇做溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1～3ml的流速缓缓渗漉，收集初滤液约3000ml，另器保存，继续渗漉，俟生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。将初滤液在60℃减压回收乙醇，放冷至室温，分离除去叶绿素，滤过，滤液在60～70℃蒸发至稠膏状，加10倍量的乙醇，搅拌均匀，静置，俟沉淀完全，吸取上清液，在60℃减压回收乙醇后，浓缩至稠膏状，取出约3g，照［含量测定］项下的方法，测定生物碱含量，加稀释剂适量， 使生物碱的含量附合规定，低温干燥，研细，过四号筛，即得。   依上法制取颠茄浸膏三批小样，按中国药典颠茄浸膏质量标准进行检验，结果见表4 表4、颠茄浸膏检验结果 测定项目 批号 性状 鉴别 莨菪碱含量测定 （C17H23NO3） 微生物限度 1 本品为灰绿色的粉末 呈正反应 1.01% 符合规定 2 本品为灰绿色的粉末 呈正反应 1.01% 符合规定 3 本品为灰绿色的粉末 呈正反应 1.013% 符合规定   经检验，结果均符合规定。 6、 小试：按上述确定的工艺生产三批小样，即分别取一个处方量的药材，白 及、三七、海螵蛸粉碎成细粉，过筛；甘草加水煎煮四次，第一、二次分别加7倍量水，煎煮3小时，第三、四次分别加5倍量的水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，备用；白芍、延胡索、茯苓加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮3小时，第二次加5倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，与上述上清液合并，浓缩成密度为1.34～1.39（55～60℃）的清膏，加入上述细粉及颠茄膏，搅匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。 结果：按上述方法生产，操作过程简单明了，所得产品的性状、鉴别、水分、微生物限度均符合产品质量标准规定，说明该工艺稳定可行。 7、 7、结论：综上所述，胃康灵胶囊适宜的制备工艺为：以上八味白 及、三七、海螵蛸粉碎成细粉，过筛；甘草加水煎煮四次，第一、二次分别加7倍量水，煎煮3小时，第三、四次分别加5倍量的水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，备用；白芍、延胡索、茯苓加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮3小时，第二次加5倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，静置24小时，取上清液，与上述上清液合并，浓缩成密度为1.34～1.39（55～60℃）的清膏，加入上述细粉及颠茄膏，搅匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。 8、 中试研究 按上述确定的生产工艺在符合GMP条件的车间生产样品三批，考察工艺、设备及性能的适应性，以完善适合生产的制备工艺。最后按部颁标准（WS3－B－1781－94进行检验，结果见表5。       胃康灵胶囊中试产品检验结果 批号 结果 项目 040108 040109 040110 投料量（处方量10倍kg） 13.139 13.139 13.139 理论量（粒） 10000 10000 10000 成品量（粒） 9986 9894 9917 成品率（%） 99.86 98.94 99.17 性状 本品为胶囊剂，内容物为褐色粉末，味甘。 本品为胶囊剂，内容物为褐色粉末，味甘。 本品为胶囊剂，内容物为褐色粉末，味甘。