前列腺素E系列与器官移植

前列腺素E系列与器官移植 l峰 1994;8(6) ;,3晾熏E,誉言碍植,t霄馋,友疲卿j蔚惶 289? 个. s临床医学2 ?”??”?” 坩—1j 0嚣官7郭和清综述李贤初审校 (同济医科大学附属协和医院武汉430o22)R7, 几十年来,研究者一直试图寻求一种安垒有效 的抑制免疫性疾病和器官移植的免疫应答.过去 用于抑制器官移植排斥的方法包括:垒身辐射,骨髓 移植和几种药物的联合应用,并取得了一定的成功. 近十余年里,环孢素(CsA)的问世改善了器官移植 结果,但由究表 明,PGE系列可能影响肾功能和免疫调节活性,而且 PG替代疗法可能用于临床以减轻CsA的肾副作用. 为此,本文拟就PGE系列对肾功能的影响,免疫抑 制活性以及用于器官移植等方面作简要概述. lPGE对肾功能的影响 PG是由体内许多组织所产生的一种酷似激素话 性的重要物质.它的分泌组织之多,作用范围之广为 任何其它激素所不及,几乎身体的所有组织都能产生 PG:包括神经系统,呼吸系统,循环系统,消化系 统,生殖泌屎系统等目前对PG的研究已取得了广 泛进展.PGE系列能影响肾功能,代谢和离子转运, 部分原因是通过影响肾血流和灌注压.1967年 Johnson在狗身上注人PGE.引起肾血管扩张,以后 研究也发现肾畦合成的大多数PG可扩张肾血管,增 加肾血流量,尤其对髓质的血流影响最大,这是由于 PG合成的酶在肾畦的分布不同所决定的,即从皮质 到髓质合成PG能力逐渐增强.在生理条件下, 内源性PG对肾畦血流量,肾小球滤过率的影响并不 重要,其肾血管阻力的调节主要依靠血管的自身调节 来实现.但在病理条件下,如肾畦缺血,肾病综合 征,低血压,出血,低钠,充血性心力衰竭和肝硬化 腹水等,均能使肾性PGE合成增多,目l起肾血管扩 张和肾灌注增加,以抵消缩血管活性物质的作用,从 而保持肾血流的稳定?.耐狗的研究更进一步证实 了PG水平与肾血液动力学之间的关系,当血管紧张 素?注八肾脏后,由于动物体内PGE,产生显着增 多,因此,肾血流仅仅轻度减少.同样,当肾动脉主 干血流减少75%时,PG产生增多,使肾血流代偿性 恢复.其它血管收缩剂,如去甲肾上腺素和血管加压 素也能刺激PG产生以防止激素诱导血管收缩效 应[63. PGE系列影响肾畦内环境稳定的确切机理仍不甚 明确,几种学说均洼意到肾性PG影响屎钠的排泄 肾脏洼入PGE,能促进Na的排泄,用微灌注法发现 PG能抑制集合管及Henles袢升技粗段钠,氯化物的 重吸收.但许多体内试验认为,PGE的利钠效应与其 扩血管作用有关.在人类,用水浸方法,在不限钠的 条件下,环氧化酶抑制对Na的排泄无明显影响. PG对于肾畦排水作用较为复杂,对水代谢总的 作用足影响水的重吸收,产生利尿作用,其机制可能 是PG对髓质血掖动力学的作用及对抗ADH的作 用.但艮期应用环氧化酶抑制剂未发现有低钠血症. 因此,PG对自由水的清除对于健康人可能并不重 要.临床上使用非类固醇抗炎药物后常发生水潴留, 造成低钠血症,可能与肾血液动力学变化及PG抑制 小血管钠吸收有关. 2PGE系列的免疫抑制特性 近年来,对PGE在某些疾病(如血拴形成,高 血压,动脉粥样硬化及i贵疡等)中所起作用的认识逐 步深八,而PGE的免疫抑制活性已引起人们的浓厚 趣.有研究证实PG能调节细胞介导免疫,这些研 究证据直接来自对大鼠和人体的研究,即PGE系列 通过抑制琳巴细胞对周种异型抗原和有丝分裂原的应 答而发挥其免疫抑制效能,其它研究也提示T抑制细 胞亚群的活性可能与PG的免疫抑制特性有关.另 空军吉林医院 解放军医学情报 外,白介素2(IL2)诱导淋巴细胞增殖的抑制作用 也可能与PG介导的免疫抑制有关. PGE系列免疫抑制活性的机理仍不清楚,但有报 道证实,PGE系列通过增加隙苷酸环化酶括性使细胞 内cAMP产生增多,其结果降低其他细胞功能的调 节,额外增加IL2能消除这种作用.因而,IL2及 PGE的相对浓度决定了免疫增强与免疫抑制间的平 衡?.但也有不同的报道,Goodwin等?对一组 正常成人应用米索前列隙素(misoprostol,一种人工合 成的PGE类似物)研究,并设置安慰剂对照组,结果 发现两组淋巴细胞总数,T细胞总数及T抑制细胞或 T辅助细胞均无显着差异,血清IgG,IgM,IgA水 平也无显着性变化,misoprostol组血清lgM类风涅 因子降低,而安慰剂组有增高趋势,并且misoprostol 组T细胞对PGE.的敏感性降低. 出.misoprostol对接受CsA和强的松治疗的病人通 过减少术后头3个月急性排斥反应的发生而改善移植 肾功能. 总之,尽管目前对PGE系列的免疫抑制活性及 其在器官移植领域的应用结果尚处于初步阶段,但从 本文所收集的文献资料中不难看出,PGE系列及其类 似物,确能扩大免疫抑制剂的应用范围,但仍需进一 步阐明它在免疫性疾病和器官移植治疗中的作用和机 理.如果PGE系列的上述作用得到进一-3证实,其 意义不仅在于PGE系列能改善器官移植存活,而且 对于自身免疫性疾病(如风湿性关节炎,系统性红斑 狼疮,肾小球肾炎等)及其它复杂性疾病的治疗无疑 将产生重大的影响. 3PGE系列用于器官移植 临床上,肾移植的成功有赖于免疫学,缺血或毒 性并发症的制约,有报道表明mlsoprostol预防性治2 疗能维持良好的移植肾功能[93PGE系列对移植物 存活的确切影响首先是通过对大鼠的研究得以证实,3 随后人们通过PGE系列及其类似物能显着改善大鼠 心和肾移植存活,更进一步证实它们的免疫抑制活 性.Wiederkehr等们对大鼠同种异体心移植摸型研4 究表明,经胃肠外单独应用misoprostol或联台应用 小剂量CsA免疫抑制治疗,能显着延长移植物存活. 尽管该研究未说明药物间的协同作用,但misoprostol5 确实有减少CsA用量的作用. 临床心,肾移植领域基于上述实验性PG免疫抑 制活性的理论,开始将PGE相似物misoprostol应用6 于临床研究,井取得了令人鼓舞的结果.前不久发表 的一项研究提供了良好的依据,支持misoprostol联7 台其他免疫抑制剂能显着降低肾移植后急性排斥发生 的学说].在这项随机,双盲,安慰剂对照试验8 中,作者对65例肾移植病人进行了为期16周的研 究,其中33例作为misoprostol治疗组,32例作安慰 剂组,CsA于肾移植术后头6,I2h接I4mg/(kg?9 d)口服.I6周后递减至6mg/(kg?d),保持血谷值 旅度200,400ng/ml之间,术中静注甲基强的松龙 500mg,术后按10mg/(kg?d)日服强的抡龙,16周 后递减至0.3mg/(kg?d),misoprostol(200mg,4 次/d)或安慰剂与首荆CsA同时应用,并连续用至10 术后12周,停用后监测4周,结果发现,两组试验 前肌酐清除事相同,12周后,治疗组肾功能显着改 善,术后1个月肌酐清除率增高.从本研究可以看 参考文献 Rosentha1不.at.Thehighcostofdelayedgraft funcfionincadaveficrenaltransplantation. Transplantatl’’11.I99l:5l:l115 郭和清,l:晶借环抱素A肾副作用的最新认识 国外医学》幽尿系统分册,1991;I1:212 MacleodAM,ThomsonAW.FK506:an immunosuppressantforthel990Lancet.1991: 337:25 SedorJR.4fEffectsofnonsteroidalantiin. flammatorydrugsinhealthysubjectsAmJMed, l986:81(2B):58 StillmanMT,SchlesingerPANonsteroidaI antiinflammatorydrugnephr0tOxicjty:should webeconcerned?ArchIntMed.I990;150:268 ZipserRD.Newfrontiersinprostag【andin therapeutics.Princeton:ExcerptaMedica.1990:1 MenardMPEt0fE—seriesprostaglandinson graftrejection.DialTransplant1991;20:250 GoodwinJS,ClayGA.Effectofmisoprostolon immunefunctioninelderlysubjects. Prosta【andins1986;33(supp1):6I MoranM,elalPreventionofacutegraftrejec- tionbytheprOstaglandinsElanalogmisoprostol inrenaltransplantrecil:lientstreatedwith cyclosporineandprednisone.NEnglJMed,I990; 322:1I83 WeiderkehrJC.lmmunosuppressiveeffect ofmisoprostol:anewsyntheticprostaglandinE1 analogueAustNZJSurg1990;60:12l