静脉注射用免疫球蛋白的作用机理及副作用

静脉注射用免疫球蛋白的作用机理及副作用 静脉注射用免疫球蛋白的作用机理及副作 用 的标 记红细胞的清除率降低.在IVIG治疗后约4 周.这种降低的RES清除率回复到基线水 平.在早期研究中,大剂量IVlG(400mg/kg/ 剂,注射4,5天),血小板计数在24小时内迅 速升高.Clarkson等给9例难治性ITP病人 滴注鼠抗人Fc受体(FcRI)单克隆抗体. 有5例血小板计数增加.Debre等最近对12倒 急性ITP患儿静脉注射纯化的Fc片段,有 11例血小板计数超过5O×10/ram,这些研 究直接支持ITP中Fc受体封闭的假设.另 外,这些研究者发现血清可溶性(s)Fc承l (CD16)浓度升高,后者与血小板计数增加相 关,这些可溶性Fc受体可阻止RES细胞膜 上的Fc受体与IgG致敏的血小板结合. Kimberly等用外周血单个核细胞(PBMc) 来研究Fc受体,发现使ITP中低血小板计 数逆转的另一种机理可能是,肝和脾脏中巨 噬细胞的Fc受体亲和力降低. 尽管Fc受体封闭可解释IVIG使血小 板计数迅速上升的即刻作用,但IVIG对 ITP的远期影响则应用其他机理来说明.一 些研究表明,ITP患者经IVIG治疗后抗血 小板抗体减步,这可能与T,B淋巴细胞的调 节功能改变有关.Delfraissy等观察到ITP 患者接受IVIG治疗后,抑制细胞活性升高, 与血小板结合的IgG减少.另两个研究组发 现,大剂量IVIG治疗后,由于CD8T细胞 比例增加导致T4;T8比率下降,经美洲商陆 有丝分裂原刺激后.体外免疫球蛋白合成量 减少. 对普通可变型免疫缺陷症和川崎综合征 的临床治疗结果提示另一种IVIG免疫调节 作用的重要机理.研究表明,7球蛋白能在体 外抑制淋巴细胞对各种T细胞有丝分裂原 的增殖应答这种抑制活性依赖于IVIG的 Fc片段,因为IgG的F(ab?)2片段无作用.其 他研究提示,抑制作用的靶细胞是B淋巴细 胞而非T淋巴细胞. Ballow等研究了IVIG治疗对普通可变 型免疫缺陷症患者的免疫调节作用.通过将 患者的PBMC与正常对照者的PBMC共同 培养,研究IVIG治疗前后美洲商陆有丝分 裂原诱导免疫球蛋白合成的差异.在IVIG 治疗前,9倒患者中仅2倒美洲商陆有丝分裂 原诱导免疫球蛋白合成的作用受到抑制;用 IVIG治疗后4,6个月,所有患者的免疫球蛋 白合成均明显受抑.其中5倒患者在夏季停止 注射IVIG,仅用预防性抗生索,降低的抑制 活性回复到基线水平.这些患者在秋季再次 接受IVIG治疗,除1例外其余患者的抑制活 性均增高.将单个核细胞分成T细胞部分和 B细胞部分,并对T细胞部分进行照射.结 果提示是患者的T细胞引起抑制.荧光激发 . -?II 细胞分类研究表明,抑制活性存在于CD8 T细胞部分.Leung等对JIJ崎病患者的研究 发现,治疗前,患者血液中活化的CD4T细 胞数增多.而CD8抑制/细胞毒性T细胞缺 乏自发的IgG和lgM生成PBMC也增加. 患者经IVIG与阿斯匹林联合治疗后4天,活 化的CD4辅助性T细胞明显减少,而CD8.. 抑制性T细胞增多,自发的lgG和lgM生成 量减少.这些结果表明,同时使用阿斯匹林和 IVIG可使急性JIJ崎病患者的免疫调节异常 得到明显改变. IVIG作用的另一种机理是通过抗独特 型抗体调节免疫应答.Jerne的免疫调节网络 学说指出,血液中存在着自然产生的抗独特 型抗体.抗各种自身抗体独特型的抗体可能 在健康者的血清中起免疫调节作用.通过针 对含有这些独特型的p淋巴细胞表面的免疫 球蛋白,可下调节甚至消除潜在的自身反应 克隆. IVIG通过调节独特型网络系统来治疗 一 些自身免疫病可能有效.IVIG治疗对因子 ?有自身免疫力的患者有效,提示IVIG中 存在抗独特型抗体患有类风湿性关节炎或 系统性红斑狼疮或产后的非血友病患者注射 IVIG后,可出现抗因子?凝集活性的自身抗 体抑制物,这些抗体与严重血友病患者输注 因子?后产生的同种抗体不同.Sultan等报 告,两倒具有高滴度抗因子?凝血活性自身 抗体的患者.经大剂量IVIG治疗后很快出 现了对自身抗体的长期抑制.IVIG也能在体 外抑制这种因子?自身抗体抑制物的活性. 且抑制作用存在于F(ab?)2片段,提示IVIGF (ab,)2片段与自身抗体的可变区结合,这是一 种中和抗因子?抗体活性的独特型一抗独特 型相互作用. Dietrich等对其他疾病相关的自身免疫 病进行了观察.IVIG的IgGFcab?)2片段能抑 制自身免疫病患者的各种自身抗体的结合活 性,如抗甲状腺球蛋白抗体,抗内因子抗体和 《国补医学;预防,诊断,描厅用生擅晶墨!} 抗DNA抗体,且呈剂量一依赖形式.许多正 常献血者的混合lgG含有抗独特型抗体,而 来自单一供血者的lgG制剂中很少发现抗 独特型抗体.Rossi等发现,IVIG不含抗人 lgGF(abt)2片段上表达的最常见的Gm和 Km异型的抗体.最近的研究表明,IVIG含 有针对免疫显性疾病相关的公共独特型的抗 独特型抗体,这种独特型由桥本甲状腺炎患 者的抗甲状腺球蛋白自身抗体表达. 另一种可能的机理是,IVIG可能调节生 物活性补体成分与靶细胞或组织结合Berg- er等首先发现,高水平液相lgG能直接竞争 C3h.体外试验表明,IVIG几乎完全抑制C3 与抗体包被的红细胞结台,从而推测,阻止 C3b与血小板上抗血小板抗体结合可减弱 RES巨噬细胞的C3b依赖性调理作用.Bas— ta等发现IVIG不仅抑制C3片段摄入而且 也抑翩C4片段与抗体致敏细胞结台.随后证 实大剂量IVIG可防止注射抗豚鼠组织抗体 的豚鼠死亡.豚鼠组织抗原是存在于血管内 皮和外膜组织中的脂多糖际鼠模型的患病 过程由补体摄入及导致组织损害的补体活化 所介导.他们认为IVIG治疗中,很高水平的 血清lgG能阻止活化的c3和c4片段与靶细 胞结合,从而减轻了急性补体依赖性组织损 伤. IVIG的另一种作用机理可能是调节细 胞因子产生及其活性.在川崎病的急性期可 出现高水平白细胞介索l(IL—1),肿瘤坏死因 子(TNF)和7干扰索(IFN一7).Leung认为, 这些细胞因子通过增加血管内皮细胞上特异 性细胞表面抗原决定簇的表达而改变白细胞 粘附性来刺激局部炎性反应.Ieung等通过 对细胞因子的中和作用,抑制内皮细胞对细 胞因子的应答,或抑制细胞因子产生来确定 IVIG能否抑制细胞因子介导的内皮细胞活 化.对川崎病患者接受IVIG治疗后进行皮 肤活检来定量测定内皮细胞活化决定簇[如 内皮白细胞粘附分子1(ELAM—1)和细胞闻 !!芏墨!耋墨塑 粘附分子1(ICAM一1)]的表达治疗后患者 的6份活检样品中有4份测不出或仅检出 微量ELAM一1.检测的4例患者中有2例 ICAM一1减少.体外试验中,1V1G并不抑制 内皮细胞对IL一1或TNF产生应答而表达E— LAM一1,而使患者PBMC自发释放IL一1的 量减少.这些结果表明,IVIG通过下调节 IL一1的产生来减少内皮细胞粘附决定簇的表 达及血管的炎性反应.Anderssorl等研究了 IVIG在体外对脂多糖诱导PBMC产生 TNF—d和IL一6的影响.IV1G使IL一6产量呈 剂量依赖性减少,而对TNF—则无作用. Shimozato等对家兔腹腔巨噬细胞的研究发 现.完整IVIG及Fc片段均能抑制脂多糖刺 激的腹腔巨噬细胞合成TNF—a和IL一1,从而 证实了IVIG对细胞因子产生的调节是由单 个核细胞上的Fc受体介导的. WIG对某些疾病作用的另一种可能机 理是.IVIG可能含有抗细菌毒索的抗体.葡 萄球菌及链球菌毒素含有一组物质,它们不 需先致敏即可激活各种T细胞,这组物质称 为超抗原.超抗原参与免疫系统的调节,与中 毒性休克综合征,类风湿性关节炎,川崎病及 其他自身免疫病有关.Takei等证明,IVIG 含有高浓度抗葡萄球菌素超抗原抗体,它在 体外能抑制这些毒素激活外周血T细胞.该 结果与临床上IVIG能治疗葡萄球菌中毒性 休克综合征相关. 一 些研究证实,在各种IVIG制剂中存 在1和II类人白细胞抗原(HIA),某些细胞 因子及少量可溶性CD4和CD8分子.可溶性 CD4分子或HLA能通过抑制HIAI1类与 膜结合CD4(对T细胞活化具有重要作用) 的相互作用而干扰抗原提呈. IVIG的副作用 全身反应 据报道IVIG引起的全身反应发生率为 211 1,15(通常低于5),其中大多数发生 于开始输注后的3o,60分钟,反应通常是轻 微的,自限性的.包括以下几方面:热原反应; 轻微的全身反应如头痛,肌痛,发热,寒战,腰 痛,恶心和/或呕吐;以血压变化和心动过速 为特征的血管舒缩和tL,血管症状——这些可 能与偶尔报道的呼吸短促和胸闷有关. 较少见的情况是,在Iv1G输注后几天 才出现全身反应症状.提示为I11型变态反 应. 超敏反应和过敏反应 在IVIG治疗期间,IgA缺乏症患者中 可能发生严重的甚至是致命的过敏反应}过 敏性休克与病人血清中存在IgG和IgE同 型抗IgA抗体有关.在低丙种球蛋白血症患 者中,合并亚类缺乏(如IgG2和IgA缺乏)更 可能出现这种并发症.自身免疫病患者的选 择性IgA缺乏发生率比正常供血者高.而 且,在IgA缺乏的自身免疫病患者中,抗lgA 抗体似较常见. 严重心功能损害患者发生血管舒缩性心 脏并发症的危险性较高.表现为血压升高和/ 或心力衰竭.这种血管舒缩不良反应归咎于 某些IVIG制荆中的血管舒缓索活性.而且, IVIG输注所用的液体量(标准制剂为 700m1)在一部分必须限制液体的充血性疾 病患者,特别是在高输注速率时是不能忍受 的. 溶血性贫血 已经报道了两例IVIG治疗期间发生的 急性Coombs试验阳性的溶血性贫血.两例 患者(30岁和9月龄)分别因ITP和川崎病而 接受治疗.他们的溶血均由抗血型抗原的抗 体所介导.输注大剂量IVIG时,他们的同族 凝集素含量足以解释发生的Coombs阳性溶 血性贫血.而且,在接受WIG的正常志愿者 中发现结合珠蛋白水平降低和轻度网状细胞 增多,但血红蛋白水平没有变化,表明在 IVIG治疗时,可发生没有临床意义的,能良 212 好代偿的溶血. 神经系统并发症 如上所述,接受IVIG的患者中头痛常 见,止痛药和/或抗组胺药可有效缓解这一症 状.据报道,急性无菌性脑膜炎是复发性 IVIG相关性头痛的原因.1名7岁男孩因ITP 接受治疗,在第2次输注IVIG后几小时发生 严重头痛,呕吐,发热和假性脑膜炎.在1名因 ITP接受治疗的2岁日本女孩中也出现类似 情况. 最近,报道了1例WIG治疗后复发性偏 头痛病例,由典型症状及可用心得安在IVIG 治疗后有效地预防提示为偏头痛. 肾脏并发症 业已报道了8例与IVIG治疗有关的肾 功能衰竭.当发生肾功能衰竭时,其因果关系 的最佳证据是输注IVIG与临床(少尿)和生 物学症状之间的密切时间上联系.以及停止 用药后,患者的肌酐水平回复到治疗前水平. 但1例作血液透析,随后接受肾脏移植的年轻 女患者除外.对4例患者作肾脏活检,其中3例 的病理学表现提示,近端小管发现高溶质负 荷引起的损害,类似于应用葡聚糖或甘露醇 引起的变化.免疫球蛋白本身(特别是大聚集 物)或制剂的某些成份(如蔗糖)可能引起这 种损伤.第4例是1名39岁妇女,罹患与淋巴瘤 有关的混台性冷球蛋白血症.因低丙种球蛋 白血症和反复感染而接受治疗.该病例肾脏 损害的机理与其他以往病例不同:她在输注 一 次IVIG后,出现严重的急性混合性冷球 蛋白血症性肾病(由抗原一抗体复合物沉积证 实).然而,大多数患者在肾功能急剧减退前 有肾功能损害;IVIG治疗可能只是引起肾功 能恶化.下列观察支持上述结论,即用IVIG 治疗肾病综合征的肾小球肾炎患者的血清中 肌酐水平升高.因此应重视在IVIG治疗开 始前筛检肾功能损害患者.另外.在应用 IVtG后发生急性冷球蛋白血症性肾功能衰 竭的病例报告提示,在8细胞肿瘤和血清类 《国外医学》预防,诊断,治疗甩生物制品分册 风湿因子阳性患者中应警惕这种潜在并发 症. 血栓形成 Woodruff等报告了4eJ老年人(62,83 岁)的致死性卒中,所有患者都因ITP而接 受IVIG治疗.作者推测IVIG输注可能使血 小板中三磷酸腺苷释放量增加.从而促使血 小板聚集这些ITP患者在IVIG治疗期间 的血小板计数增加对于血栓形成可能起作 用. 最近,Reinhart等研究了大剂量IVIG 在体内外对血液流变学的影响.数据表明, IVIG治疗后发生的血粘度增高能明显阻碍 血流;因此,IVIG输注可能足以在有患病倾 向的患者,特别是具有心血管疾病和血栓栓 塞危险的老年患者中引起心肌梗塞或卒中. 已观察到几例IVIG治疗引起的严重血栓形 成. IVIG制剂的污染 免疫活性蛋白IVIG制剂中的可溶性 II类分子(sHLA—DR,一DQ和一DP)似超过健 康者血浆,表明有浓缩过程;相反,HIAI类 分子(A,B,C)没有检测到.从每次输注的 IVIG总量来看,污染的sHLAII类分子可 能有免疫原性. 抗细胞质抗原(ANCA)在1例9岁的低丙 种球蛋白血症患儿中出现了葡萄膜炎.后者 归咎于局限性血管炎.在IVIG制剂中可检 出细胞质ANCA活性,并认为它是血管炎的 原因.输注IVIG后血清中出现一过性AN— CA活性高峰,可能是组织中的ANCA被置 换出来所致. 其他副作用 脱发已报道3例输注IVIG后出现的 脱发病例.3名妇女(年龄分别为19,42和61 岁)困ITP而接受治疗,输注后4周发生弥漫 性脱发.停用IVIG后4周内她们的头发重新 生长出来.尽管对其中两例患者的头皮活检 组织的免疫荧光测定结果为阴性.但脱发可 塑芏星堂筻i塑 能具有免疫学根据. 低体温有I例59岁的慢性淋巴细胞自 血病患者在每次IV1G输注后播病毒(特别是丙型肝炎痛岸)感染西 此,在制备时应加强病毒耍活;在应用时一 应加强监测. 在今年早些时候报道美国24个州发现 100多例丙型肝炎病毒(HCV)感染病例以 前.多数医生认为静脉注射用免疫球蛋白 (IV/G)不会传播病毒感染.免疫球蛋白(IG) 已被证实是一种安全制品,已在世界范围内 大量使用.没有出现严重问题.然而.最近 两oro等报道的丙型肝炎爆发提示,任何治 疗都有危险性.必须慎重权衡利弊. 传播HCV是WIG的主要危险性. Cohn分级分离工艺可去除乙型肝炎病毒,通 过测试HBsAg和从用于制备1G的混台血 中去除抗原阳性血清可进一步减低传播的 危险性.发现了人类免疫缺陷症病毒(HIV) 后.人们有理由担心可把HIV传播给许多免 疫缺陷症病人.幸而,Cohn分级分离工艺能 有效地灭活该病毒.尽管有两例接受IVIG 的病人血清中发现逆转录酶,但至今未证明 1VIG能传播H1V.遗憾的是HCV有较强的 抵抗力.1984年Lever等报道12例使用英国 IV1G制品的病人患非甲非乙型肝炎 (NANBH).随后Ochs等报道.在16例接受 实验性IVlG制品的病人中.有7例血清转氯 酶升高.包括1例慢性活动性肝炎(CAH). 1988年瑞骢I~jorkander等报道16例免疫缺 陷撼病人注射了欧洲1V1G制品G*~mmona liv(KabiVitrum)后发生NANBH征象, 两oro等详细报道了对17例输注Gammona— tiv后罹患NANBH的挪威病人的长期随访 结果. Bjorkandef,和Bjoro等的报告表明 NANBH发病率高,且病情非常严重.后来证 明这种疾病是由Hcv所致.瑞典报道77倒 病人中有16例转氨酶升高.4例死于cAH.2O 例输注Gammonati;~的挪威病人中有17倒血 清HCVRNA阳性,证实他们发生了肝炎, 但有些人迟至7年后才发病.只有2例临床表 现为急性肝炎,其余l5人通过活组织检查发 现有病理变化5例普通可变型免疫缺陷症病 人中,4例发生严重肝硬化,第5例发生CAH. 1例伴性无丙种球蛋白血症病人死于肝功能 衰竭.即使用干扰素治疗,也只有少数病人肝 病消敬. 在去年冬天丙型肝炎爆发以前,美国没 有肝炎与市售IVIG有关的报告.Hyland公 司晟初接到报告,西班牙有9例丙型肝炎患 者,瑞典有5例此后,美国有100多例报告,这 些病人由美国疾病控制和预防中心(CDC)和 食品和药物管理局(FDA)共同监测.到1994 年lO月10日为止.共报告137例疑似病例.其 中88例曾注射IVIG并经聚合酶链反应 (PCR)检测或丙型肝炎抗体的存在证实 HCV感染.1例病人曾注射过Polygam(美国