POEMS综合征

POEMS综合征 POEMS综合征是指出现外周神经病变（peripheral neuropathy，P），单克隆性浆细胞病(monoclonal plasma cell disorder,M)及其他相关症状的一组综合征。其常见的相关症状包括脏器肿大（organomegaly，O），内分泌病变（endocrinopathy，E），皮肤改变(skin changes，S)，水肿，积液，腹水及血小板增多。事实上所有的POEMS综合征患者均会出现硬化性骨损害或合并Castleman's病。诊断本病时并不要求满足上述所有特征，但其早期诊断对于降低死亡率具有重要意义。POEMS综合征又称为硬化性骨髓瘤、Crow-Fukase 综合征或Takatsuki综合征。由于周围神经病变在疾病的过程中极为常见，且由于该神经病变的特征与慢性炎性脱髓鞘性多神经根病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）极为相似，患者常常被误诊为CIDP或意义未明的单克隆丙种球蛋白病血症（MGUS）相关性周围神经病。对于本病做出正确诊断及开始治疗，并不要求一定出现其他的临床现。早期可提示本病的表现主要包括血小板增多及骨平片示骨质损害。对于CIDP及MGUS相关性周围神经病变患者中有效的治疗（如静推丙种球蛋白及血浆置换术 ），对于POEMS综合征患者可能无效。POEMS综合征患者主要的治疗包括放疗、激素及基于烷化剂的治疗，还包括大剂量化疗联合造血干细胞移植等。 概述     POEMS综合征主要临床表现为慢性进行性多发性神经病变伴有明显的运动神经功能减退。本病主要临床表现归纳为多发性神经病变(P)、脏器肿大(O)、内分泌病变(E)、M蛋白 (M protein，M)和皮肤改变(S)，取其头一个字母组合命名为POEMS综合征。但POEMS综合征命名未能包括其它几个重要特征，如硬化性骨病变，Castleman病，视乳头水肿，血小板增多，周围水肿，腹水，渗出，红细胞增多，疲劳及杵状指等[1-3]。并非所有的临床表现均为诊断所必须；但一般认为在诊断本病时，患者至少应当存在下列表现：周围神经病变；硬化性骨髓瘤（如：单克隆性浆细胞病并至少存在一处硬化性骨损害）或Castleman病；及至少一项表1所示表现[3]。尽管大部分患者有硬化性骨髓瘤，但这些患者中骨髓浆细胞常常仅占5％甚至更少，且极少出现高钙血症及肾功能不全。根据上述这些特点及POEMS综合征明显较长的中位生存期，可将POEMS综合征与骨髓瘤进行鉴别。此外，在POEMS综合征中浆细胞所分泌的M蛋白几乎全为λ型。尽管本病的发病机制目前尚不明了，但研究已发现在对浆细胞增殖性疾病进行治疗后临床表现可获得改善，两者间存在相关性。放疗治疗单发或部位较局限的多发骨损害患者时，半数以上患者治疗后可获得一定改善。如患者为广泛的骨质破坏，则化疗或大剂量化疗联合外周血支持治疗可能具有一定疗效。 表1.POEMS综合征的诊断* 主要标准 多发性神经病变 单克隆性浆细胞增生异常 次要标准 硬化性骨损害† Castleman病† 脏器肿大（脾肿大、肝肿大或淋巴结病） 水肿（浮肿、胸腔积液或腹水） 内分泌病（肾上腺，甲状腺‡，垂体，性腺，甲状旁腺及胰腺‡） 皮肤改变（色素沉着，多毛，充血，毛细血管扩张、白甲） 视乳头水肿 已知相关 杵状指 体重下降 血小板增多 红细胞增多 多汗 可能相关 肺动脉高压 限制性肺疾病 血栓形成性疾病 关节疼痛 心肌病（收缩功能异常） 发热 低Vit B12值 腹泻 缩写: POEMS：多发性神经病,脏器肿大,内分泌病, M 蛋白, 皮肤改变。 *诊断需要符合2项主要标准及至少1条次要标准。 †骨硬化损害或Castleman病常出现。 ‡由于糖尿病及甲状腺功能异常本身的高发病率，单有糖尿病或甲状腺功能异常不算做一条次要标准。 （Dispenzieri et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003; 101: 2496-2506.） 研究背景 早在20世纪50年代Crow就认识到了浆细胞病与周围神经病变（PN）间存在相关性。仅1％-8％的典型多发性骨髓瘤患者存在神经病变，而有1/3至1/2的硬化性骨髓瘤患者存在神经病变[3]。此外，研究还发现硬化性骨髓瘤患者似乎更易出现其他非常见的临床表现，而目前已知这些少见的表现与POEMS综合征有关[4，5]。至此，一种不同于骨髓瘤相关性神经病变的综合征逐渐被人们所认识。1980年Bardwick取本病常见临床表现的首字母将其命名为POEMS综合征。 临床表现 POEMS综合征高发年龄为50-60岁的人群[1，3]。由于本综合征的临床表现可随着时间推移逐渐出现，因此在不同时间的回顾性分析研究中，本病各种临床表现的出现率可有所不同（表2）。1975 至1998年间 Mayo临床研究中，99例POEMS综合征患者在诊断时所存在的主要临床表现如图1所示。POEMS综合征的鉴别诊断包括MGUS相关性神经病变，CIDP、原发性系统性淀粉样变病及冷球蛋白血症（表3）。 周围神经病变 周围神经病变可见于所有POEMS综合征患者，为临床中最为常被描述的临床表现。症状常由足部首发，可包括麻木、感觉异常及发冷等。运动神经系统受累出现于感觉异常之后，由远端开始，呈对称性并逐渐由远端进行性向近端播散，有些患者也可表现为快速进展过程。有些患者可出现明显疼痛。在一些亚临床患者中，也可由于神经肌肉功能减弱而出现呼吸困难症状。 尽管神经病变表现类似于CIDP，但POEMS综合征的神经病变存在运动神经支配，伴有明显传导速度减慢及末梢潜伏期延长。针极肌电图远端纤颤潜能及播散时，可发现多期自主运动单位作用潜能恢复减退[7]。总的来讲，神经活检显示为混合性轴索损害及原发性脱髓鞘改变。严重的神经内膜水肿也可出现，并可观察到不伴有免疫球蛋白或淀粉样沉积的薄髓纤维[8]。 脏器肿大 半数POEMS综合征患者可触及明显肿大的肝脏，脾脏肿大及淋巴结病也极为常见。约11％-30％的POEMS综合征患者被误认为Castleman病（巨大淋巴结增生，血管滤泡淋巴结增生）[1，3，9]。 内分泌病 内分泌紊乱是本病的特征之一，而尸检发现内分泌腺结构正常且无明确异常特征[1，6，10-12]。糖尿病及性腺功能异常是最为常见的内分泌病变，肾上腺皮质功能减退及甲状旁功能腺异常也可见。由于正常人群中糖尿病及甲状腺功能减退发病率本身较高，当MGUS相关性周围神经病患者与POEMS综合征患者不易正确区分时，如出现这些病变时应当考虑进行治疗。 表2 POEMS综合征患者的临床特点 爱尔兰 3 法国1 日本2 ％ n＝99 ％ n＝25 ％ n＝102 周围神经病变 100 100 100 脏器肿大 46 NS NS 肝大 25 68 78 脾大 22 52 35 淋巴结病 26 52 61 内分泌病 71* NS NS 糖尿病 3 36 25 甲状腺功能减退 17 36 单克隆浆细胞病 100 100 75 皮肤改变 68 NS NS 色素沉着 46 48 93 发绀及多血症 19 NS NS 血管瘤/毛细管扩张 9 32 NS 多毛 26 24 74 皮肤增厚 5 28 61 硬化性骨破坏 97 68 54 仅有骨硬化** 47 41 56 硬化性骨病变及溶骨性病变并存** 51 59 31 仅为溶骨性改变** 2 0 13 一处以上破坏** 54 59 45 视乳头水肿 29 40 55 血管外容量超负荷 39 NS NS 周围性水肿 29 80 89 腹水 15 32 52 胸腔积液 9 24 35 Castleman病 11 24 19 其他 血小板增多 54 88 NS 红细胞增多 18 12 19 杵状指 5 32 49 缩写：NS，不确定。注释：所有研究的百分比计算均以患者总数作为分母 *包括性腺及垂体异常 **患者伴有骨病变 （Dispenzieri et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome.Blood. 2003; 101: 2496-2506.） 单克隆浆细胞增生 所有确诊的患者均存在单克隆性浆细胞增生紊乱。但由于单克隆蛋白量较少，因此近1/3的患者即使采用免疫固定检测亦检测不到M蛋白[3]。在我们的99例患者资料中，所有患者的浆细胞克隆均为λ型。尽管克隆性浆细胞可通过硬化部位活检被检测到，但髂嵴部位的骨髓活检中可能并无克隆性浆细胞浸润。一般来讲，浆细胞比例较低（平均5％），且骨髓细胞增生活跃，常被报道为“反应性”或“骨髓增生异常”。 皮肤改变 皮肤改变可见于50％-90％的患者，而皮肤色素沉着是最为常见的皮肤改变。手足毛发增粗、变长、变黑可见。其他的皮肤改变包括迅速沉积的毛细血管瘤，多血症和/或发绀，皮肤增厚、灰甲及杵状指[1-3]。 其他特征 骨硬化性破坏是本综合征一种明确特征，可见于约95％的患者；半数患者为孤立性硬化性损害，至少1/3的患者为多发性硬化性骨损害。硬化性骨病变及溶骨性骨病变混合出现也极为常见。 至少50％患者可出现血小板增多。甚至有些患者被误诊为真性血小板增多[3]。与典型多发性骨髓瘤相比，本病中贫血并不常见，且轻度的红细胞增多可见于20％的POEMS综合征患者。经有效治疗后，外周血计数可恢复正常。   视乳头水肿见于55％的患者[1-3]。患者常常无明显症状但可能会出现头痛，暂时性视物模糊、暗点、盲点扩大及进行性视野缩小。体检包括视盘水肿（常为两侧）及盲点。   肢端凹陷性水肿常见。约1/3的患者可出现腹水及胸腔积液。   肺动脉高压，限制性肺疾病及CO2弥散功能减退可见[13，15]。有报道称POEMS综合征相关肺动脉高压经治疗后可获得改善。一些患者中可观察到肿瘤坏死因子（TNF-α），白介素（IL-1β），IL-6及血管内皮生长因子（VEGF）与疾病的活动性有关。Dispenzieri等的移植组中，90％以上的患者存在肺动脉功能异常[3]。由于神经肌肉功能减弱所导致的限制性肺疾病极为常见，随后可出现CO2弥散功能异常。   POEMS综合征患者中动静脉血栓形成也有报道。Mayo组99例患者中，18名患者存在严重血栓形成事件如中风、心肌梗死及Budd-Chiari 综合征[3]。Lesprit等报道的20例POEMS综合征患者中有4例存在动脉堵塞[16]。此外，有报道称患者可出现坏疽、缺血、心肌梗死、脾梗死及中风等。 肾功能不全是极为少见，近半数POEMS综合征相关性肾功能不全患者合并有Castleman病。Dispenzieri等研究组中共有4名患者在死亡前出现肾功能衰竭[3]。检查常未观察到轻链沉积；但可出现膜增殖性特征及内膜损害的表现。光镜及电镜可见肾小球系膜扩张，毛细血管腔变窄，基地膜增厚，内膜下沉积，内膜下空间扩大，内皮细胞肿胀及空泡形成，肾小球系膜溶解为主[17，18]。 表3.浆细胞病-相关周围神经病的临床及实验室特征 特征 MGUS POEMS  多发性骨髓瘤 淀粉样变（AL） 冷球蛋白血症 周围神经病变 ~5% 100% 1%-8% 15%-20% ~25% 感觉及运动神经显著性 感觉神经病变，共济失调（IgM） 运动神经病变为主 感觉 感觉 感觉运动 感觉神经异常为主 脏器肿大 – ++ + ++ ++ 皮肤受累 – ++ + + +++ 其他症状 无症状 水肿，疲劳，内分泌腺异常 ； 骨痛，疲劳，感染；  疲劳，水肿，心肌病，肾病； 紫癜、关节痛、肝炎、肾炎 单克隆性重链 IgM >IgG >IgA IgG > IgA >IgM IgG > IgA IgG > IgA > IgM IgM >> IgG > IgA 单克隆性轻链 κ 75% λ > 95% κ 75% λ 75% κ 75% 血清M峰（mg/dl） < 3 常 < 2 常 > 3 常 < 2 常 < 2 骨髓浆细胞（％） < 10 常  < 5 > 10 常 < 10 常  < 5 骨质破坏 – +++ 硬化性，硬化性与溶骨性并存 +++ 溶骨性、骨质疏松或骨折 – – 血小板增多 – ++ - + 至++ + 贫血 - + ++ + + 缩写：MGUS，意义未明的单克隆丙种球蛋白血症；BM：骨髓（Dispenzieri A. Suarez GA. Kyle RA. POEMS syndrome (osteosclerotic myeloma) In: Dyck PJ. Thomas PK, eds. Peripheral Neuropathy 4th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005:2453-2469.40） 图2.总生存期 A.99例接受常规剂量化疗患者的总生存期。 Dispenzieri et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101:2496-2506. B.外周血干细胞移植后。 Dispenzieri et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood. 2004;104:3400-3407. 发病机制 POEMS综合征的病因尚不明确。由于λ轻链的出现率极高（大于95％），提示该型轻链的出现与疾病的发生存在一定相关性；但对受累器官及神经进行的组织病理学回顾分析结果，并未提供支持存在该型轻链沉积性病变的证据[2，19]。Soubrier等近来已在2名POEMS综合征患者中采用限制性Vλ1基因进行了研究[20]。有报道称在78％的POEMS综合征及Castleman病并存的患者中存在抗人单纯疱疹病毒（HHV）-8抗体，而未合并Castleman病的POEMS综合征患者仅22％存在该抗体[21]。 细胞因子水平增高，尤其是VEGF，似乎在疾病的发病机制中起着重要作用[22-26]。尽管患者IL-1β, TNF-α及IL-6 的水平常高于多发性骨髓瘤患者[22]，但以VEGF水平的增高最为常见，且经有效治疗后VEGF的水平可下降[27，28]。VEGF可诱导使血管通透性增高，并在血管再生中起着重要作用。VEGF由成骨细胞正常表达，是一种成骨细胞分化的重要调节因子。有学说认为VEGF可分泌自浆细胞及血小板[26，27]，并促进血管通透、血管再生、单核细胞/巨噬细胞迁移，从而具有导致动脉闭塞的潜能。Hashiguchi等在其研究中演示了POEMS综合征患者中成簇血小板可释放VEGF[26]。VEGF可能与脏器肿大、水肿及皮肤破坏也有关。VEGF在多发性神经病变中的作用尚不明了，但血管内膜狭窄或管腔的闭塞可增高微血栓形成的可能性[7]。研究已发现在POEMS综合征的患者中，可观察到基质金属蛋白酶水平的增高及金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）水平的增高。血清VEGF及TIMP-1间有极大的相关性。这些研究结果的意义尚不清楚，但基于上述发现也许可有助于更好地了解POEMS综合征的发病机制。 图3.基于99例患者出现临床表现数的生存期 MS:中位生存期；Pts：患者。Bardwick-5 包括多发性神经病变，脏器肿大，内分泌病，单克隆浆细胞病及皮肤改变。Mayo-9包括Bardwick-5中的五项表现及硬化性骨病、Castleman’s病，血管外容量超负荷及视乳头水肿。 预后： POEMS综合征呈慢性过程，其中位生存期约为典型多发性骨髓瘤患者的4倍。Mayo临床研究的99例POEMS综合征患者中，未接受外周血干细胞移植的患者中位生存期为13.8年（图2）[13]。一些报道称POEMS综合征患者存活数年以上并不少见，一项法国研究称15名患者中至少有7例存活5年以上。这些研究结果与早期结果相反，先前的研究结果示中位生存期为12-33个月[2]。POEMS综合征临床表现的数目不影响其生存期 （图3）。 治疗有效的患者疾病也可能复发。而在那些生存期较长的患者中，随着存活时间的延长可出现额外的临床表现。Mayo研究组中，有25例（25/99）患者在随访期内出现新的临床表现。新的临床表现也可出现于初诊后10年。最为常见的死因为心肺功能衰竭，进行性营养不良，感染，毛细血管漏出样综合征及肾功能衰竭[2，3]。神经病变具有持续性，从而可导致进行性营养不良及致命的心肺功能衰竭及肺炎。中风与心肌梗死也可观察到，但其与POEMS综合征的相关性尚不明确。 治疗 目前尚无有关POEMS综合征治疗的随机对照试验。治疗有效的信息多来自于回顾性研究（表4）。尽管存在一定局限性，然而根据研究结果显示某些治疗似乎对POEMS综合征有效，这些治疗包括放疗、烷化剂为主化疗及激素等。单一或部位局限的多发性骨硬化破坏应考虑进行放疗。如患者为广泛的硬化性骨病，则需要进行全身治疗。与CIDP不同的是，血浆去除法及静推免疫球蛋白在POEMS综合征中常无效。某些合适的候选者中，在烷化剂治疗及大剂量化疗前应行外周血干细胞采集，随后可考虑行外周血造血干细胞移植[13]。如治疗有效，则一般全身症状及皮肤改变方面的改善要先于神经病变获得好转。治疗起效时间为1月内或3-6月后。研究观察发现，患者经有效治疗后，症状改善可维持2-3年。 表4.POEMS综合征患者治疗反应 治疗反应率％ 治疗 患者数 改善 稳定 进展 未知 放疗 70† 54 4 16 26 美法仑和强的松 48 44 12 12 31 联合化疗* 15 27 7 33 33 环孢霉素或硫唑嘌呤 4 0 0 100 0 环孢霉素或硫唑嘌呤，加强的松 6 50 0 17 33 强的松或地塞米松 41 15 7 20 59 血浆置换术 16 0 12 87 0 血浆置换术 加强的松 14 21 0 14 64 静脉用免疫球蛋白 9 0 0 89 11 *包括长春新碱、卡氮芥、美法仑、环磷酰胺及强的松；长春新碱、阿霉素及地塞米松；环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及强的松；环磷酰胺为主的化疗 †64名患者接受了70个疗程的放疗（Dispenzieri et al. POEMS Syndrome: Definitions and Long-term Outcome. Blood.2003;101:2496-2506） 支持治疗 尽管体格检查存在局限性，但在评估和/或治疗浆细胞疾病的过程中不应忽视对患者身体状况的检查。由于治疗通常具有多学科性，合理的治疗将可提高患者的疗效。物理治疗及职业治疗计划是保持灵活性治疗所必需的，即使是在神经病变中也可加入生活方式的治疗。对于伴有呼吸肌减弱和/或肺动脉高压的患者，持续吸氧或持续正压气道通气（CPAP）可能有效。 放疗 伴有单一部位、明显骨硬化破坏的患者，一般选用局部体表电子束放疗作为一线治疗[3，5]。孤立性破坏，如硬化性浆细胞瘤伴POEMS综合征相关的副肿瘤综合征，因其具有治愈的可能，因此治疗应当参照其他浆细胞瘤的治疗。孤立性浆细胞瘤治疗剂量应当为40-50Gy，包括所有病变部位及部分边缘正常组织。非神经病学表现，如色素沉着、水肿、多毛、男性乳房发育 及肝脾肿大等的改善要快于神经病学症状[3，30]。根据以往的治疗经验，半数以上的患者经放疗后可获得一定疗效，且患者可获得较好的生存期，并可能获得长期有效。 Dispenzieri研究小组首次报道了采用骨骼靶向放疗作为POEMS综合征患者治疗策略的一部分[31]，其采用153-钐-EDTMP作为外周血干细胞移植前预处理方案的一部分。Sternberg等采用锶-89联合强的松治疗一例联合化疗1个疗程失败后的POEMS综合征患者 [32]。尽管两名患者治疗后，都有临床改善，由于例数过少，尚不足以据此推荐采用骨骼靶向放疗用于治疗POEMS综合征。 烷化剂为主的治疗 环磷酰胺单一治疗或与强的松联合治疗可使约40％患者维持稳定的临床改善[2，3]。对于病重不能立即进行移植及疾病迅速恶化而等待行外周血干细胞移植的患者，一般采用静推环磷酰胺（联合或不联合强的松）。美法仑是烷化剂中抗浆细胞增殖性疾病最为有效的药物。根据回顾性研究数据，大约40％的POEMS综合征患者美法仑联合强的松治疗有效[3，33]。 激素 尚无前瞻性研究支持采用激素治疗POEMS综合征，但一些个案报道及个人观察结果提示激素具有一定的治疗活性[2，3]。根据以往研究，至少15％的患者激素单一治疗后临床症状可改善，而另有7％的患者病情得到稳定。但激素治疗应考虑作为姑息治疗而非最终治疗。 大剂量化疗联合造血干细胞移植 大剂量化疗联合外周血干细胞移植是POEMS综合征患者一种新兴的治疗方法（表5）。首例采用该方法的报道来自于一例25岁的女性POEMS综合征患者，该患者采用大剂量化疗继之以骨髓移植；干细胞移植后63天该患者死于多器官衰竭[34]。 随后，研究发表了26例接受移植的POEMS综合征患者数据（图2B）[3，35-38]。所有患者随着时间的推移，神经病变得到改善。其他临床症状在干细胞移植后也得到改善，研究还包括了一些患者的VEGF水平[35，37]。 表5.外周血干细胞移植（PBSCT）后的有效情况(中位随访期10.8月)*   N            有效％  稳定％ 未评估％ 神经病学 16 87 … 13 主观改善 16 87 … 13 神经传导研究（1年） 11 36 9 55 神经病变损害积分 16† 25 12 56 血液病学 16 56 6 37 不分泌性 3 NA NA 100 免疫固定 7 43 14 43 血清蛋白电泳（SPEP）评估 6 100‡ … … 器官 11 82 … 18 肝肿大 5 60 … 40 脾肿大 10 50 20 30 淋巴结病 7 71 29 0 血管外容量超负荷 14 79 … 21 腹水 6 83 … 17 渗出 4 100 … … 水肿 14 79 … 21 皮肤改变 13 54 15 31 视乳头水肿 4 50 … 50 内分泌 13 23 8 69 肺动脉 15 20 … 80 † 1例患者在15月时出现临界性恶化现象，但在24月时，报道称该患者维持疾病改善；未进行重复的神经病损害积分; ‡ 2例完全缓解；3例部分缓解及1例达到最小治疗反应 Dispenzieri T，et al. POEMS Syndrome:Definitions and Long-term Outcome. Blood. 2003;101:2496-2506.   研究已发现POEMS患者中，接受移植后移植相关事件发病率及死亡率均明显高于典型多发性骨髓瘤。1/3以上的患者需要机械通气。尽管Mayo研究中仅1例患者死亡（死亡率6.2％），但如果综合已发表的移植后POEMS患者数据，死亡率为2/27或7.4％。 新药物 采用沙利度胺、雷纳利度胺及硼替佐米等新药治疗POEMS综合征的经验尚少。由于沙利度胺或雷纳利度胺具有抗-VEGF及抗-TNF作用，因此理论上可用其治疗本病。有些报道称采用沙利度胺治疗POEMS综合征可获得临床改善[39]。在POEMS综合征中欲采用沙利度胺治疗时，应先考虑以下一些问题：1）骨髓瘤患者接受沙利度胺治疗后，约20％的患者可出现周围神经病变；2）沙利度胺在原发性系统性淀粉样变病患者中可导致水钠潴留[3]；3）作为单一治疗药物，沙利度胺对于浆细胞病的疗效并不优于口服烷化剂治疗。雷纳利度胺的神经毒性较轻 ，该药物将可用于治疗POEMS综合征。此外，应当值得注意的是，采用硼替佐米治疗POEMS综合征患者时可加重神经病变。 其他治疗 由于最初常将POEMS综合征诊断为CIDP，患者常接受免疫调节治疗包括静推γ-丙种球蛋白，血浆除去、α-干扰素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或全反式维甲酸等治疗。根据现有治疗经验，这些药物作用不大。但由于患者常接受激素或放疗，因此正确评估这些治疗在POEMS综合征中的治疗作用难度较大。