伊马替尼血药浓度的临床相关性研究

伊马替尼血药浓度的临床相关性研究 安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2011Jun;46(6)?539? 伊马替尼血药浓度的临床相关性研究 朱凌燕,武琳琳,曾庆曙,杨明珍,夏瑞祥 摘要目的探讨伊马替尼(IM)血药浓度监测在指导慢性 粒细胞白血病(CML)治疗中的意义.方法利用液相色谱 一 质谱联用(LC—MS/MS)法对153例正规服用IM治疗CML 分析血药浓度与患者一般特征 患者进行IM血浆浓度监测, 及疗效的关系.结果?IM血药浓度水平与患者性别,年 龄,身高,体重,体面积以及服用IM时间无相关性;?111 例标准剂量IM治疗CML患者中有86例获得完全细胞遗传 学缓解(CCyR),在Q1,Q2,Q3和Q4组分别为18例 (67.7%,18/27),50例(87.7%,50/57)和18例(67.7%, 18/27),3组间差异有统计学意义(P<0.05);86例获得 CCyR的患者血浆谷浓度水平高于25例未获得CCyR的患 者,差异有统计学意义(P<0.05);106例进行分子生物学评 估的患者中,63例获得分子生物学缓解(MMR),IM血浆谷 浓度水平高于未获得MMR的43例患者,差异有统计学意义 (P<0.05).结论IM血药浓度水平与患者性别,年龄,身 体表面积等一般特征无关,与临床疗效有一定关 高,体重, 系. 主题词白血病,髓系,慢性,BCR—ABL阳性;血药浓度 自由词伊马替尼;谷浓度;液相色谱质谱联用仪 中图分类号R733.72;R971.92;R971.94 文献标识码A文章编号1000—1492(2011)06—0539—03 慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia, CML)系一组起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增 殖性疾病,其特征性遗传学标志为9号和22号染色 体相互易位形成的Ph染色体以及由此产生的Bcr. Abl融合基因,其转录翻译的融合蛋白在CML发病 初期起到关键作用…. 伊马替尼(imatinib,IM)是一种脂溶性药物, 2008年成为治疗CML的一线药物.其口服吸收 好,绝对生物利用度达98%,口服治疗2周后,IM可 在体内达到稳态血药浓度.目前,CML患者的IM 推荐口服剂量:慢性期患者为400mg/d,加速和急 2010—12—14接收 基金项目:安徽省自然科学研究项目(编号:KJ2008B293) 作者单位:安徽医科大学第一附属医院血液科,合肥230022 作者简介:朱凌燕,女,硕士研究生; 曾庆曙,男,主任医师,硕士生导师,责任作者,E—mail zengqingshu@medmail.con.cn 变期患者为600mg/d和800mg/d.通过定期进行 染色体及Bcr—Abl融合基因检测对CML患者疗效进 行监测,但对于治疗失败或效果欠佳的患者,尤其是 晚慢性期和加速或急变期患者,由于可能存在多种 耐药机制,在常规检查的同时应考虑进行基因突变 及IM血药浓度监测,以期寻找最佳治疗. 本研究采用的色谱.质谱联用法(LC—MS/MS) 是将高效液相色谱仪与质谱仪连接成一个完整的检 测方法,专属性及选择性均较高j,已成为药物分 析中的主流技术.分析检测结果与患者临床资料的 相关性,探讨IM血药浓度监测在指导CML治疗中 的意义. 1与方法 1.1病例资料2009年1月,2009年12月安徽 医科大学第一附属医院血液科住院和门诊随访的正 规服用IM治疗的CML患者153例,男99例,女54 例;年龄16,78岁,中位年龄40岁;CML诊断时病 程:慢性期(CP)150例,加速期(AP)2例,急变期 (BP)1例;服用IM时病程:CP期134例,AP期14 例,BP期5例;行IM血药浓度检测时病程:CP期 144例,AP期8例,BP期1例;每日IM口服剂量< 400mg,400mg,>400mg的患者分别为28例,111 例,14例. 1.2方法 1.2.1血标本采集每日按时口服IM2周达稳态 血药浓度后,于下次给药前1h内直接静脉穿刺法 肘静脉采血3ml,肝素抗凝,颠倒混匀,1h内常温下 1500r/min离心10min,吸取上层血浆,转至EP管 中,一20?保存. 1.2.2血药浓度检测标本送至上海药明康德新 药研发公司,使用LC—MS/MS法对标本进行IM血 浆谷浓度检测. 1.3统计学处理采用SPSS11.5统计软件分析, 用t检验及单因素方差分析进一步探讨血药浓度与 患者性别,年龄,身高,体重,体表面积,服用剂量等 相关因素的关系. ? 540?安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2011Jun;46(6) 2结果 2.1血药浓度与患者基本特征的关系按照IM 血浆谷浓度的四分位数(简称Q)对111例服用标准 剂量IM(400mg/d)进行治疗的慢性期CML患者进 行分层,其中Q1组患者27例(<990IXg/L),Q2, Q3组患者57例(990,1730Ixg/L),Q4组患者27 例(>1730IXg/L),Q4组中>3000g/L者4例. 利用t检验及单因素方差分析对Q1,Q2一Q3,Q43 组患者血浆谷浓度及一般特征之间进行分析,结果 表明IM血药浓度水平与患者性别,年龄,身高,体 重,体表面积及服用IM时间均无相关性. 2.2血药浓度与疗效的关系 2.2.1遗传学疗效111例患者中有86例获得完 全细胞遗传学缓解(CCyR),在Q1,Q2,Q3和Q4 组中分别为18例(67.7%,18/27),50例(87.7%, 50/57)和18例(67.7%,18/27),3组间差异有统计 学意义(P<0.05);其中获得CCyR的患者血浆谷 浓度水平[(1643.45?594.10)L]高于未获得 CCyR的患者[(830.48?11,7.35)g/L],差异具有 统计学意义(P<0.05). 2.2.2分子生物学疗效可进行分子生物学评价 的106例患者,获得分子生物学缓解(MMR)的患者 Q1,Q2一Q3和Q43组分别为13例(50%,13/26), 39例(70%,39/55),11例(44%,t1/25),差异无统 计学意义;但获得MMR的63例患者IM血浆谷浓 度水平[(1671.31?349.38)g/L]高于未获得 MMR的43例患者[(925.49?147:47)g/L],差异 有统计学意义(P<0.05). 2.3血药浓度与患者耐药的关系在Q1,Q2,Q3 和Q43组间出现耐药的患者分别为4例(14.8%, 4/27),4例(7%,4/57),6例(22.2%,6/27),3组 间差异无统计学意义. 对于服用剂量>400mg/d的14例患者,除1 例IM浓度为940g/L外,其他均>2000Ixg/L,有 2例患者IM浓度达到4500g/L及6360g/L. 其中12例患者之前曾进行了Bcr-Abl点突变的检 测,2例患者检出Q252n点突变,这2例患者分别将 药物剂量增至600mg/d和800mg/d,后者同时联 合使用干扰素,目前2例患者均处于观察中,细胞学 未出现进展趋势,遗传学及分子生物学疗效无明显 改善.血药浓度>3000g/L的10例患者,6例治 疗效果欠佳,外周血象不稳定,出现不同程度的高白 细胞(=3),贫血(n=2)及血小板减少(n=4),联 合使用干扰素及其他辅助药物进行治疗,均无明显 改善;目前1例已死亡,余5例处于继续观察及治疗 中. 3讨论 IM口服在体内达到稳态时,平均血浆浓度为 720g/L,超过抑制Bcr—Abl阳性细胞增殖所需的 1000Ixg/L时,其生物利 IC50剂量,IM浓度在25, 用度随剂量增加而递增. 本研究显示:?IM血浆谷浓度与患者性别,年 龄等一般特征无相关性,与国外相关研究_4结果基 本一致,提示不同患者对治疗剂量的IM耐受性基 本一致.?对服用标准剂量(400nag)治疗的慢性 期患者IM谷浓度四分法分层得到的4组血药浓度 范围较国外范围高J.?3组间疗效比较:Q2一Q3 组疗效最佳,Q1与Q4组疗效相当.86例获得 CCyR的患者血浆谷浓度水平显着高于25例未获得 CCyR的患者;对于可进行分子生物学评价的106例 患者,获得MMR的63例患者,IM血浆谷浓度高于 未获得MMR的43例患者,结果与LarsonetalH报 道相一致.上述结果进一步证实了较高的IM血药 浓度水平在治疗过程中所发挥的作用.?服用IM 标准剂量进行治疗的慢性期患者,3组间耐药发生 率差异无统计学意义;疾病出现进展患者血药浓度 值较高,推测其原因一方面可能与患者服药剂量增 加有关,但耐药的出现与患者病程,疾病阶段关系更 大,过高的血药浓度可能仅为多种耐药机制的继发 性表现之一,提示此类患者药物加量治疗无效,需改 用二代酪氨酸激酶抑制剂或进行移植治疗J. 本研究发现较高的血药浓度水平有利于患者取 得遗传学及分子生物学疗效,当血药浓度水平处于 990,1730L时,患者CCyR率最高,但过高的 血药浓度可能预示着CML患者远期疗效欠佳.对 于加速期,急变期及部分病程较长的慢性期患者,在 疾病持续过程中可能会出现多种细胞乃至分子水平 的变化,导致出现各种原因并发的耐药可能J,如P 导致细胞膜外排蛋白含量增加,造 糖蛋白的高表达, 成细胞内浓度降低,胞外药物浓度升高;血浆结合蛋 白增多,导致结合的IM增多,均会引起血药浓度升 高.而血浆药物浓度的升高,可能造成细胞内发挥 安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2011Jun;46(6)?541? 作用的药物浓度过低,而低浓度的持续刺激将促进 耐药的进展.进行基因突变检测的患者,1例晚慢 性期患者经IM持续治疗后病情稳定并获得主要遗 传学缓解;2例高浓度者发现点突变,但其均出现不 同程度耐药表现,提示存在基因突变外的其他耐药 机制.对于血药浓度过高的患者,增加IM剂量似 乎不利于疾病的控制,可考虑改用二代酪氨酸激酶 抑制剂等进行治疗.而对于血药浓度较低或正常的 患者,在发现点突变或出现耐药时,可首先考虑增加 IM剂量,并监测其浓度变化以指导治疗I9]. 综上所述,对CML患者进行血药浓度监测可以 有效评估患者治疗效果,进一步完善IM治疗CML 患者的相关监测,对于早期发现耐药及时更换治疗 方案有一定参考价值. 参考文献 [1]vanBubnoffN,DuysterJ.Chronicmyelogenousleukemia:treat— mentandmonitoring[J].DtschArzteblInt,2010,107(7):114— 21. 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IMplasmaconeentra. tionlevelswasnocorrelationwithgender,age,height,bodyweight,bodysurfaceareaandtakingIMtime. ?111 casesofstandard— doseIMintreatmentofCMLpatients,86casesachievedcompletecytogeneticresponse(CCyR), groupQ1,Q2, Q3,andQ4had18(67.7%,18/27),50(87.7%,50/57)and18cases(67.7%,18/27)re— spectively.Therewassignificantlydifferentamongthem(P<0.05).86casesreceivedCCyRplasmatroughlevel concentrationsinpatientswerehigherthanthatof25caseswithouttheCCyR(P<0.05),andinthe106casesof thatreceivedMMR,63caseswiththelevelwerehigherthan43casesofpatientswithouttheMMRva11evDlasma concentrations(P<0.05).ConclusionIMplasmaconcentrationlevelshasnocorrelationwithpatientsex.age. height,weight,bodysurfacearea,buteffecttheclinicalefficacy. MeSHleukemia,myelogenous,chronic,BCR-ABLpositive;plasmaconcentration Freewordsimatinib;troughlevel;liquidchromatography/tandemmassspectrometry