用于癌症靶向治疗的超微磁性载体粒子研究巴

用于癌症靶向治疗的超微磁性载体粒子研究巴 天津大学 硕士学位论文用于癌症靶向治疗的超微磁性载体粒子研究 姓名:张晓金 申请学位级别:硕士 专业:材料学 指导教师:常津 20030701 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 摘要 本文主要研究以聚合物基共沉淀法(,,,,,,;,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,)制备粒径小于,,,,,、表面包覆聚合物材料且具有超顺磁特性的超微磁性载体粒子(,,,,,,,;,,,,,,,,,;,,,，,,,,)。研究中就聚合物基共沉淀法各因素，包括聚合物浓度、三价铁盐与二价铁盐配比、沉淀剂(,,,,)浓度、反应温度和搅拌速度等，对制各工艺进行了优化，确定了稳定制备粒径超微且具有超顺磁特性的磁性载体粒子的最佳制备条件。实验所制备的超微磁性载体粒子的粒径及其分布、表面聚合物包裹情况，以及磁性能等分别由电子透射显微镜(,,,)、原子力显微镜(,,,)、红外光谱(取)、,射线光电子能谱(,,,)和,,,法(,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,(,)进行了表征。 本文首先成功制各了具有广泛应用前景的葡聚糖磁性载体粒子，在此基础上，为了开发一种全新的超微磁性载体系统，本文经过考察多种具有生物活性且能与金属离子络合或螯合的高分子材料，最终选择了缓释能力突出，且水溶的,一羧甲基壳聚糖(,,,,,)为包裹的聚合物材料，并率先以聚合物基共沉淀法制各了平均粒径为,,,,，具有超顺磁特性的,一羧甲基壳聚糖磁性载体粒子。同类试验在国内外尚未有报道。 本文制备的超微磁性载体粒子在自建的外靶向模型中进行了定位性测试，测试中主要考察了载液流速与磁场强度对载体粒子定位性能的影响，并通过计算机对相关数据进行了回归处理，得到了载液流速、磁场强度与粒子聚集率之间关系的回归方程，并以理论推导与实验证明相结合的方式得到了两种超微磁性载体粒子的定位聚集条件，证明了两种载体粒子在体内血液微循环系统中稳定聚集的可能性。 本文最后考察了制备的超微磁性载体粒子的载药性能，分别以过碘酸盐氧化还原法和碳二亚胺法将所制备的两种超微磁性载体粒子与抗癌药物一甲氨喋呤 (,，,)偶联，制得了甲氨喋呤一超微磁性载药粒子，并通过,,,法对载药粒子进行了体外细胞试验。结果证明，超微磁性载药粒子具有很好的抑制肿瘤细胞和缓释药物的功效，而超微磁性载体粒子本身则具有良好的生物体内相容性。关键词:聚合物基共沉淀法葡聚糖,一羧甲基壳聚糖超微磁性载体粒子 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,; ,,,,,,,,,;,,,(,,,,),,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ;,,;,, ,,,,,,,,,，,,,,,,,; ,,,,,,,,,;,,, ,,,, ,,,,,,,,,, , ,,,,,, ,, ;,,,,,;,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,(,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,;;,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,，,,, ,,,,,,,; ,,,,,,,,,;,,, ,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,？,,,,, ,,,,,,,,(,,,,, ,,,;,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,;,,,;,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,, ;,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,,,,( ,,,;,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,;,,, ,,, ,,, ;,,;,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,,,,,，,,”,,,”,,, ,,,,(,,,;,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,(,,, ,,, ,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,;,,,？,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,(,, ,,,,),,,,,,,;,,,,,,,,,;,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,(,,,,,,, ,,,,,,,; ,,,,,,,,,;,;,, ,,,,—,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,?,,,),,,,,,,; ,,,,,,,,,;,,,埘,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,, ,,,,),,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,(,,,, ,,,,,,，，)，,,,(,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,—,)，,,,(,,,,,;,,, ，，，,，,，，,,,)，，, ,,,;,,,(,,,(,,, ,,, ,,,),,,,,,(,,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,;,,,,;,,,)( ,,,,,,,,,，,,, ,,;,, ,;;,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,, ,,, ;,,,,;,,,,,,,,,,,,,, , ,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,;,,,,,,, ,, ,,,,,, ;,,,,,,,, ,,,,,,, ,,恤,,,,,,,,,;, ,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,(，, ,,, ,,,,,，,,, ,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,; 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,,,,,,,,,;,,,，,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 独创性声明 本入声明所星交的学位论文是本人在罾师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外。论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获樗鑫鲞叁茎或其他教育机构的学位或证书飚使用过的材料。与我一囝工作鲍同志对本研究所做的经何贡献均已在论文中依了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名: 签字舀期: 年月 鼯 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者宪全了解鑫邃盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。特授权鑫逮基釜可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数掇库进行棱索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和偌阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 (保密的学位论文在解密嚣适用本授权说明)学位论文作者签名: 导师签名:签字日期: 年月 联 签字目期: 年月 目 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论 第一章 绪 论,(,前言 现在用于临床癌症治疗的最常用的是化学疗法(化疗)。化学药物一般对延长晚期癌症患者的寿命有着显著的药理效果。但是，化学药物在治疗过程中存在着许多不可预测的副面作用，尤其是其对正常组织细胞的毒害，使得化疗的临床应用受到很大的限制。 系统化疗的主要问题在于:?存在全身的药物再分布:?药物缺乏对病理部位的特异亲和性;?用药达到很大剂量才能在靶部位产生一个较高的局部浓度;?因给药量大而对正常组织产生非特异性的毒副作用〔,】。为了避免化学药物对正常组织的毒害，人们尝试用局部化学疗法代替全身化学疗法。这样的话，不但可以减少药物对正常细胞的毒副作用，而且可使药物只在肿瘤部分积聚，以形成高浓度的药物环境，从而大大提高药效。药物靶向治疗可以有效解决这些问题【,】。于是，医药科学家们开始致力于开发一种癌症治疗中普遍适用的局部药物投递系统。在此类课题的研究中，以磁性微粒为载体的新型药物投递系统显示出了巨大的发展潜力。 磁性微粒具有磁响应性和微球特性，使其在生物、医学及其他诸多领域有广阔的应用前景。早在五十年代，人们就注意到磁性凝胶粒子在离子交换剂方面的应用，到七十年代才开始注意到它在生物、医学方面的应用，七十年代末八十年代初，磁性微粒的制备得到了初步的发展。近年来制备适应不同要求的磁性微粒已成为一个很活跃的研究领域。尤其是用作药物载体的磁性微粒的合成发展很快。 赋于微粒以磁性，要求将磁性物质结合于微粒中。目前在磁性微粒合成方面主要使用无机磁性材料，其中磁性氧化铁应用最广。磁性氧化铁与高分子间的结合方式主要为丝鞘剑 话阋源帕,幼槌纱藕耍 叻肿釉谄浔砻 嫘纬煽牵坏 且灿幸晕?, 耍 判粤,映粱 谄浔砻嫘纬煽堑睦 樱 蛘呒行氖浇峁沟取:丝羌浣岷狭 梢允俏 剑 部梢允桥湮患 蚬布奂 刃问健,判晕?,闹票腹 探 跋炱湫翁 ?,斗植肌?畔煊π院捅砻嫣匦浴?磁性微粒表面可结合各种功能分子，如酶、抗体、细胞、,,,或,,,等， 因而在细胞生物学，分子生物学、免疫测定、医学等领域得到广泛应用。磁性微粒用于癌症治疗最早始于,,世纪,,年 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论代初。在此期间，磁性微粒作为药物投递系统在实验模拟阶段已初见成效，但由于缺乏必要的动物实验和临床考察，并未引起太大的重视。四十多年后，随着分子生物学技术的飞速发展和纳米技术研究的深入，以纳米磁性材料为核心的药物投递系统不断在动物试验和临床癌症研究中被采用，并且获得了前所未有的成功。,(,磁性载体粒子的概况介绍 磁性载体粒子是一种广泛应用于癌症治疗的磁性材料，医用磁性载体粒子主要是由铁微粒(或铁氧微粒)和其它活性成分构成的超微粒子,,】。其粒子本身具有生物相容性，并可体内降解。这些超微粒子具有较强的药物承载能力，抗癌药物可通过一定的物理吸附作用或化学键与其相连，形成“载体一药物”偶联体系。该体系经由动脉或静脉注射进入体内，在外加磁场的引导下聚集到癌细胞组织处释放药物，进行治疗，这样从根本上减少了药物对正常细胞组织的侵害，降低了毒副作用。同时，在治疗中，药物又在载体粒子的控制下集中释放，在肿瘤部位形成高浓度药物环境，进一步加强了药效。 由于载体粒子的传递动力来自于外加磁场，并在体内传输，所以它们的磁化性质，分散性和凝聚度都是决定其功效的重要条件,,,。通常，我们通过在制备磁性载体粒子的过程中加入表面活性剂来确保载体微粒(在体液中)能稳定传输而不凝结。又通过控制载体粒径来改变磁粒磁化性质，制得高磁化率和高磁化饱和强度的载体微粒。以前一般地认为，微粒直径小于,(, , ,，其磁矩较小而相对面积较大，这使得载体微粒在可提供的医用磁场力下，难以克服(体液中的)流动阻力进行传递，但随着纳米技术和永磁体制造工艺的不断成熟，目前使用的载体微粒粒径都在,,,,,以下。一般地还认为，如果磁粒粒径太大，超过, , ,,时，磁性载体粒子在载液中几乎不能形成稳定的分散相。如果仍然用导管注射到体内，会产生较强的机体排抑现象”,。所以，有效控制载体粒径是目前磁性载体粒子发展到临床应用阶段的重要课题之一。同时，作为磁性载体粒子传输动力的外加磁场，其提供的磁场力必须足以使载体微粒穿透毛细血管网深入到靶组织中，从而克服肿瘤压力和抗药性对疗效的影响。 综上可见，这项新型的药物投递技术不仅运用了微生物学特性，而且还利用了磁场力的物理作用，在癌症治疗中显然比单纯的使用放化疗方法更为安全有效。 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论,(,(,磁性载体粒子的组成 磁性载体粒子一般由两部分组成，即磁性微粒和骨架材料。 通常应用的磁性物质有纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、正铁酸盐等。作为磁性药物微球所需的磁性氧化铁粒度越小越好。一般直径在,,—,,,,。,,,,年,,,,,,首次详细叙述了含有盐酸阿霉素的、以,,,,,为磁粒的磁性白蛋白微球体的制做方法。我国学者王平康等对作为微球磁粒的磁性物质作了较详细的研究，对纯铁粉、羰基铁、磁铁矿、铁酸盐、铁铝合金、铁蛋白、,,,,,,,，,,—,,,及,,,,,,,, ,等,,种材料分别进行了编号筛选，最佳选用以氧化铁为基材的掺有?族元素的化合物，而且发现此种铁粒子具有粒径小、灵敏度高、毒性低、磁场动作距离大、原料易得等优点。 作 为骨架材料应具有一定的通透性以便药物的释出，而且要对人体无毒，能被体内逐步降解清除。符合这些条件的骨架材料可分为氨基酸聚合物类、聚多糖类及其它骨架材料。氨基酸聚合物类又分为天然的和合成的两类，天然的氨基酸聚合物有白蛋白、明胶、球蛋白、酶类。合成的氨基酸聚合物主要是多肽如聚赖氨酸、聚谷氨酸等。其中自蛋白最常用。聚多糖骨架材料有:淀粉、葡聚糖、聚甲壳糖、阿拉伯胶、西黄蔷胶、刺梧桐树胶、鹿角荣果胶、聚半乳糖醛酸、印度树胶等。其它聚合物骨架材料还有:乙基纤维素、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯 、聚丙烯酸、聚烷基氰基丙烯酸 、聚苯乙烯以及天然的细胞如红细胞等。 上述这些材料都具有,定的通透性，对人体无毒性(大部分在人体组织内能被逐渐地溶解或消化(同时把包裹的药物按一定速度逐渐释出〔,,。其中，本文结合实验要求及现况，重点考察了下面几种多糖类骨架材料。 (,)葡聚糖 葡聚糖为高分子葡萄糖聚合物，学名右旋糖苷。主要有以下特性 ,( 在强碱溶液中能与多种金属离子形成络合物; ,( 能和生理盐水配成与人体血液相似的溶液: ;( 有着较好的生物相容性和生物降解性; ,( 作为一种聚合度较高的高分子，作为基质材料承载药物， 可以有效的提高载药率; ,( 安全、无毒、无害。 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论 因其胶体渗透压高，可将组织中的液体吸收入血，使血液稀释，且有抗凝作用，因此是一种良好的改善微循环的药物，常用于冠心病、心绞痛及一些微循环障碍的疾病【,】。同时，由于它的扩容作用，亦被用作血液增容剂或血液代用品的基质材料。早在上个世纪初，葡聚糖己开始在食品，生化领域被大量运用。同时，它也是第一批被用做骨架材料的多糖类物质。 (,)壳聚糖及其衍生物概述 甲壳素，是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物，主要存在于蟹壳、虾壳等的甲壳中，学名聚(卜,)一,,氨基一,一脱氧一?一,葡聚糖。从结构上说甲壳素、壳聚糖与纤维素极其相似，即吡喃糖环碳二位置上纤维素是羟基，甲壳素是,一乙酰基，而壳聚糖是氨基，其化学结构式分别为图卜,所示: 纤缝素《。,，？,?) 士悸莓 甲壳质:《,’,培乙魅氟 蕃之,胫氟,口,,?葡萄糖 光聚糖，聚(】，,)(,，氨基( ;脱氧省(凸葡萄糖 田,纤维寮、甲壳质与凳聚糖的菇构简田 图,,,,,纤维索、甲壳素、壳聚糖结构图 壳聚糖(,,,,,,,,,)是甲壳素的脱乙酰基产物，来源丰富，制备简单，且具有很好的生物相容性，在体内能被溶菌酶等降解并代谢，且其分解产物对人体健康无害。目前，利用壳聚糖制备缓释、控释制剂已取得厂较好的效果，所制成的微球对特定器官组织的靶向性及微球中药物的缓释性已成为近年来新剂型研究的热点。 壳聚糖是天然多糖中唯一的碱性多糖，具有许多独特的物理化学特性和生物功能。壳聚糖及其分解产物无毒性，具有生物相容性和生物可降解性，有抗菌消炎，促进伤口愈合，抗酸，抗溃疡，降血脂和降胆固醇等多种作用，同时还具有很强的凝血作用，经硫酸化后，能转变成肝素类似物而起到抗凝血作用。肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷，因此壳聚糖在酸性环境中对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。此外壳聚糖还具有直接抑制肿瘤细胞的作用，通过活化免疫系统显示抗癌活性，与现有的抗癌药物 , 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论台用可增强后者的抗癌效果。 壳聚糖在酸性条件下，是一种线性高分子电解质，其溶液具有一定的粘度，溶液的浓度越高或分子量越大，粘度就越大。壳聚糖因含有游离氨基，其氮原予上还有一对未结合的电子，使氨基里弱碱性，能结合一个氢离子，从而使壳聚 糖成为带正电荷的电解质。壳聚糖的氨基属于一级氨基，氨基上的氢较活泼，在中性介质中壳聚糖能与芳香醛或脂肪醛形成西佛碱(,,,,,,’, ,,,,)。壳聚糖可用具有双官能团的醛或酸酐等交联，其交联产物不易溶解，溶胀也小，性质较稳定。 在众多的壳聚糖衍生物中，羧甲基壳聚糖的研究较早，也最令人注目。羧甲基壳聚糖是水溶性的，它们在日化、食品、造纸、制药、化妆品等方面部有着各自重要的用途，这主要是因为羧甲基壳聚糖具有如下优良性能: (,)水溶性:取代度大于,。,的羧甲基壳聚糖易溶于水，取代度愈高，水溶性愈好，其溶液的透明度也愈好。 (,)保湿性:羧甲基壳聚糖上的羧基及胺基都是亲水基团，有着较强的吸水性，,(,,,的羧甲基壳聚糖溶液的吸湿度与,,,的丙三醇相当，溶液的粘度恒定。 (,)成膜性:羧甲基壳聚糖有较好的成膜性，其膜具有光泽，透明而柔韧，并有较好的透气性。 (,)高分子性能:对胶体有稳定作用，有增稠及凝胶的作用和气泡稳定作用。 (,)安全无毒性:羧甲基壳聚糖安全、无毒、无害。 羧甲基壳聚糖有三种:,一羧甲基壳聚糖，,一羧甲基壳聚糖，,，,一羧甲基壳聚糖。壳聚糖在碱性介质中与一氯乙酸发生反应，取代反应局限于;,的伯羟基，生成的产物为,一羧甲基壳聚糖;壳聚糖与二羟乙酸反应生成水溶性胶状亚胺(希夫碱)，然后用适当的还原剂如氰基氢化物还原，则取代反应只发生在;,的伯胺上，生成,一羧甲基壳聚糖:壳聚糖在浓碱液中与一氯乙酸反应，适当控制反应条件，则可以得到,一羧甲基壳聚糖。,一羧甲基壳聚糖是一种既含有氨基又含有羧基的两性离解性分子，类似于氨基酸，可在较宽的,,范围内溶解，它的大分子链节上含有两个基团氨基和羧基，所以它既能像酸一样饵离，也能像碱一样解离，其过程为: 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论 ,, ,, ,— ,， 图,(,, ,不同,,值范围,(羧甲基壳聚糖状态图 在,一羧甲基壳聚糖溶液中，当,,,,(,时，,一羧甲基壳聚糖接受了质子，大分子链主要以正离子状态存在，电荷排斥效应增大，大分子链更易伸展，与极性水分子离子的作用增强，利用,一羧甲基壳聚糖具有两性的特性，可以制备具有特殊性能的产品，从而为,一羧甲基壳聚糖的应用开辟了更新更广泛的领域妇,。,(,(,磁性载体粒子的特性 磁性载体粒子主要有以下特性: (,)磁效应性:具有磁性可使生物高分子微球在外加磁场作用下方便地进行分离和磁性导向。当磁性四氧化三铁晶体直径小于,,,,时，具有超顺磁性，即在磁场中有较强磁性，没有磁场时磁性很快消失，从而生物高分子微球能够在磁场中不被永久磁化。 (,)生物相容性:磁性微球在生物工程，特别是在生物医学工程中应用，有一个重要方面就是要有生物相容性。多数生物高分子如多聚糟、蛋白质类具有良好的生物相容性。 (,)表面效应和体积效应:即比表面积效应。随着微球的细化，其粒径达到微米级甚至纳米级时，比表面激增，微球宫能团密度及选择性吸附能力变大，达到吸附平衡的时间大大缩短，粒子的稳定性大大提高。 (,)功能基特性:生物高分子有多种反应活性功能基团、如一,,、一;,,,、一,,,，可连接具有生物活性的物质〔,,〕。,(,(,磁性载体粒子的分类 就目前国内外的研究现况来看，磁性载体粒子的结构可分为三类。,:核为聚合物，壳为无机物;,:核、壳、壳三层结构，即内核为聚合物，第二层为无机物，第三层为聚合物;,:核为无机物，壳为聚合物。各种不同的磁性微粒。因其结构不尽相同，故各有其 , 珍 惜 作 者 成 果，分 享 人 类 智 慧 第一章绪 论各自的合成方法。 ,型磁性微粒可分为两类，即 核为单一型聚合物的磁性微粒及核为复合式的聚合物的磁性微粒。 (,)核为单一型聚合物的磁性微粒 这种构型的磁性微粒目前有两种制各方法: ?化学还原法。其关键便是将贵重金属的盐类接在带有功能基因的微粒的表面上，然后将其还原为零价，接着将过渡族金属或稀土金属用,,,(溶液无电镀)法接在磁性微粒的表面制得核为聚合物、壳为无机物的磁性微粒。 ?悬浮聚合法。悬浮法首先将单体、引发剂、无机物、水等通过均化器分散均匀，然后在适当的条件下聚合。 (,)核为复合型的磁性微粒 这种磁性微粒多用种子非均相方法制得。以这种方法制得的磁性微粒具有一定的单分散性且稳定性较好。 ,型磁性微粒由于其第二层结构的不同，又可分为两种方法制备。 ?乳液聚合法。 ?活性聚合法 其制备方法一般是先制造出种子。在加入,成分 (一般为长链腊肪醇、长链烷烃等)的情况下，用单体对品种溶 胀，然后在通氮条件下加热、加引发剂并多向搅拌的条件下， 进行长时间的活性膨胀聚合，再对制得的微球上的化学基团进 行还原或衍生化，并用水进行溶胀，用铁盐溶液进行浸润并抽 真空、碱化，最后包裹，制得强磁性、窄分布的磁性微粒。 就目前的研究状况来看，,型微粒的制各一般有以下两条途径: 一是用天然高分子直接包埋磁性材料形成具有磁核的微粒。二是在磁流体存在的条件下通过单体聚.