盐酸吉西他滨合成研究
盐酸吉西他滨合成研究 第4l卷第2期
2011年4月
精细化工中间体
FINECHEMlCALINTERMEDIATES
Vo1.41No.2
April2011
盐酸吉西他滨合成研究
万银波1,2j张孝恒r.宋宏锐
(1.神隆(昆山)生化科技有限公司,江苏昆山215300;2.沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳
l10016)
摘要:以(3R)/(3s)一3一羟基一2,2一二氟一3一(2,2一二甲基二氧环戊一4一基)丙酸乙酯()为起始原料经水
解,环合,上联苯甲酰保护基生成了2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一呋喃核糖一l一酮
(4),后经还原,甲烷磺酰化,与硅烷化的胞嘧啶缩合,畀构体拆分,脱保护,成盐生成盐酸吉西他滨
(1).总收率达到12.8%.
关键词:吉西他滨;合成;联苯甲酰基
中图分类号:R971文献标志码:A文章编号:1009—9212(2011)02—0038—04 StudiesonthePreparationofGemcitabineHydrOchloride
WANYin-bo.一.ZHANGXiao-heng1',SONGHong-rui (1.ScinoPharmKunshanBiochemicalLtd.,Kunshan215300,China;2.SchoolofPharmace
utical
Engineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)
Abstract:D-Erythro-2一deoxy一2,2-difluoro-furanose一1一oxo-3,5一
(4-pheny1)benzoate(4)wasobtainedfrom ethyl(3R)/(3S)-2,2一dinu0r0—3一(2,2一dimethyldi0x0lan一4一y1)一3一hydroxyl—propionate(B)viahydrolysis, cyclizationandintroductionof(4-pheny1)benzoyl(BiPhCO
一)group.Compound4wasthentransferredto gemeitabinehydrochloride()throughreduction,methylsulfonation,glycosylationwithsily
latedcytosine,isomer
separation.deprotectionandsaltformation.Theoverallyieldwas12.8%.
Keywords:gemeitabine;synthesis;(4-pheny1)benzoyl
1前言
盐酸吉西他滨(1)(gemcitabinehydrochloride), 化学名为2一脱氧一2,2一二氟胞苷盐酸盐(口一异构
体),是美国礼来公司研发的核苷类抗代谢抗肿瘤
药物.其与铂类联合是当今治疗非小细胞肺癌
(NSCLC)的一线标准
,在美国已成为胰腺癌
治疗的"金标准":在欧洲已被批准用于进展期乳
腺癌的二线治疗.此外,其还被试用于膀胱癌,
卵巢癌,淋巴瘤及消化道癌等".
1的合成报道较多.目前一般用的羟基保护基
作者简介:
联系人:
收稿日期
是苯甲酰基,其缺陷在于其中间体双苯甲酰基
保护物不太稳定,在碱性条件下易水解,影响产品
的质量和收率.文献[8-9]选用联苯甲酰基作保护基,
提高了系列中间体的稳定性,有利于中间体的分
离,提纯,转移及储存.笔者参考文献【8驯,用
(3R)/(3S)一3一羟基一2,2一二氟一3一(2,2一二甲基二氧
环戊-4一基)丙酸乙酯(20)在对甲苯磺酸催化
下水解,80一II5?蒸馏环合生成2一脱氧一22一二 氟,D一呋喃核糖一1一酮(3),上联苯甲酰保护基 生成了2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲 酰基一D一呋喃核糖一l一酮(4),后经三(叔丁氧基)氢 万银波(1980一),男,湖北天门人,硕士研究生,主要从事有机化学和药物合成的研
究工作.
张孝恒(1980一),男,江苏连云港人,主要从事有机化学和药物合成的研究工作.
(E-mail:Henry.Zhang@scinopharm.com.tw)
2O11-03—15
第2期万银波,等:盐酸吉西他滨合成研究39 化铝锂还原得2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯 基)苯甲酰基一D一呋喃核糖(5),与甲烷磺酰
氯反应,结晶得到富集的2一脱氧一2,2-二氟一1一 甲磺酰基一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一呋喃核糖 (6),与硅烷化的胞嘧啶缩合,脱硅烷基,用
乙醇回流处理得一2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一 (4一苯基)苯甲酰基一胞苷(7),在甲醇钠催化下用 甲醇脱保护,用盐酸成盐即生成盐酸吉西他滨
(1),并进行了T艺改进.
2实验部分
2.1合成路线
合成路线如下.
?
OH0
1一
2~(3R)/2/~(3S)
5?
3
3a(3R)/3卢(3s)
CH3ONa,cIbOilH
------------——-—---_--一
(2)HcI
2.2仪器与试剂
仪器:VarianMercury一300核磁共振波谱仪
(美国Varian公司),Agilent1200DADHPLC/ Agi]ent6120MS液相色谱一质谱联用仪(美国
Agilent公司),Agilent1100VWD高效液相色谱仪 (美国Agilent公司).
试剂:所用试剂均为工业级.
2.3实验步骤
2.3.12一脱氧一2,2一二氟一3.5一二一(4一苯基)苯甲酰 基一D一呋喃核糖,1一酮(4)的合成
在3L四口瓶中加入(3R)/(3S)一3一羟基一2,2一 二氟一3一(2,2一二甲基二氧环戊一4一基)丙酸乙酯(2 ?)(3R:3S=2.2:1)157g(3R:0.425too1)500mL
THF(四氢呋喃),30mL水,1200mL甲基异丁基
酮(MIBK)溶液,2.0g对甲苯磺酸,搅拌,加热回
流4h,后常压蒸出约500mL溶剂.并往反应液
中补加相同体积的MIBK,再蒸m约500mL溶剂, 并往反应液中补加相同体积的MIBK,重复操作2, 4次(期间蒸出的溶剂,用相同体积的MIBK填 补).氮气保护下降至10?,加入114mL(0.985 too1)2,6一二甲基吡啶和0.70g(0.006too1)DMAP
(4一二甲基吡啶),搅拌,分批加入214g(0.988 too1)联苯甲酰氯,加料过程中控温小于20?,室 温下反应过夜,HPLC监测至加入的联苯甲酰氯不 再被消耗,反应结束.滤除吡啶盐酸盐,滤饼用
MIBK(220mLx2)洗涤.反应液加500mL水,用
30mL的1mol/L盐酸调节pH=5—6,分液,有机
相用500mL饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁
干燥.过滤,减压浓缩至1/3体积,加入250mL
正庚烷析晶2h,抽滤,滤饼用MIBK/正庚烷洗
涤,烘干得79.0g固体,收率:35.2%.HNMR
(3ooMHz,CDCl3),6:8.18,8.03(m,4H),7.74,
7.55,7.55,7.34(m,14H),5.80(ddd,J=
l2.0,6.2,4.7Hz,1H),5.06,5.00(In,1H),
4.84,4.69(In,2H);"CNMR(75MHz,CDCI3),6: 165.8,164.7,162.7(dd,,F=33.8,31.5Hz), 147.5,146.7,139.9,139.7,131.0,130.6,129.3. 129.2,128.8.128.6,127.6,127.5,127.5,127.5, 126.3,111.7(dd,,F=262.9,258.1Hz),78.6 (d,,F---4.9Hz),69.8(dd,,F=30.8,15.8Hz), 62.5;FNMR(282MHz,CDC13),6:一112.4(dd,
J=290.1,12.1Hz),一121.1(dd,J=290.1,6.1
Hz);MSm/Z(ES)561(100%,[M+CH3OH+ H]),534(28),363(17).
2.3.22一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰
基一D一呋喃核糖(5)的合成
氮气保护下,在3L四口瓶中加入700mL
THF和50.7g(0.199too1)三(叔丁氧基)氢化铝
锂,搅拌,冷却到一35,45?,滴加88g(0.167mo])
2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一
呋喃核糖一l一酮(4)的THF溶液(560mL),保温搅
拌反应2h,加入750mL甲基叔丁基醚(MTBE)稀
释反应液,搅拌,控温0?以下滴加约750,800mL
1mol/L盐酸调pH=5,6,分出有机相,水相用约
900mLMTBE萃取,分液,合并有机相,用饱和
氯化钠水溶液(350mLx2)洗涤,减压浓缩,用
精细化工中间体第41卷
甲苯重结晶,得72.0g固体,收率:81.5%;H
NMR(3ooMHz,CDC13,Ot移=2:1),8:8.21-8.05
(m,12H),7.76,7.55&7.55,7.34(m,42H),
5.77(td,J=lO.2,6.2Hz,1H),5.61,5.47(m,
4H),5.38(d,J=5.9Hz,1H),4.86,4.59(m,
8H),4.55-4.46(m,IH);"CNMR(75MHz, CDC13,Ot=2:1),:166.6,166.4,165.4, 165.3,146.9,146.9,146.3,146.3,140.1,140.0, 139.9,139.9,130.9,130.6,129.2,129.2,128.7, 128.6,128.5,128.2,127.6,127.5,127.5,127.4, 127.2,127.1,121.7(dd,IJc,F-.271.9,249.5Hz), 121.3(dd,Jc,F=262.8,256.4Hz),96.3(dd, ,F=42.0,23.4Hz),96.1(dd,,F=
36.5,24.2az),79.7(t,3Jc,F=3.1Hz), 77.6,72.2(dd,,F=35.9,17.9Hz),71.6 (dd,,F=27.7,16.1Hz),64.5,63.4;9FNMR (282MHz,CDCI3,=2:1),8:一109.5(ddd,
251.5,16.6,6.7Hz),一123.8(dd,J=241.1,9.6
Hz),-125.4(d,J--251.5Hz),一125.6(ddd,
241.1,10.9,6.3Hz);MSm/Z(ES)569(9%, [M+K]),553(10,[M+Na]),548(44,[M+ NH4]),531(100,[M+H]),513(19),333(38). 2.3.32一脱氧一2,2一二氟一1一甲磺酰基一3,5一二一(4一
苯基)苯甲酰基一D一呋喃核糖()的合成
以及其母液回收
氮气保护下,在100mL三VI瓶中加入4.0g
(7.54retoo1)2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯
甲酰基一D一呋喃核糖(5),40mL二氯甲烷,
1.6mL(11.3mmo1)三乙胺,搅拌使溶解,降温到一
75,85?,滴加甲烷磺酰氯0.7mL(9.05mmo]),保
温搅拌反应1h,HPLC检测反应结束(=4.1:1),
反应升温至Occ.加入40mL二氯甲烷稀释反应
液,分别用30mLlmol/L盐酸洗涤,30mL饱和碳
酸氢钠水溶液洗涤,30mL水洗涤,减压浓缩至
3D~4D2L5奉积,加人正庚烷析晶2)】,抽滤,用正
庚烷洗涤,烘干得3.44g(o[伊t3:1)固体.
母液浓缩蒸干得1.05g固体,加入约9mL
DMF(二甲基甲酰胺),0.2mL水,加热至IO0~C,
搅拌,水解6h后HPLC检测水解完毕,降温.反
应液用20mL水稀释,用二氯甲烷(25mLx2)萃
取,合并有机相,水洗(15mLx2),干燥,浓缩,得
00.85g,纯度98%(HPLC),回收率超过90%.
(注:此步反应扣除回收所得的量O.85g,相当
于用3.15g制备了3.44g(a-'/3=13:1)的,
收率95%.)
取少量6oL//3固体精制,得6,HNMR(3OO
MHz,CDC13),8:8.20,8.05(m,4H),7.78-7.54 &7.54~7.32(m,14H),6.16(dd,J--6.0,1.2Hz, 1H),5.61(dd,J_-16.2,4.3Hz,1H),4.89(q, 4.0Hz,1H),4.79(dd,J=12.4,3.6Hz,1H), 4.71(dd,J=12.4,4.3Hz,1H),3.19(s,3H); CNMR(75MHz,CDC13),8:166.1,165.1, 147.1,146.4,140.0,139.8,130.9,130.6,129.3, 129.2,128.7,128.5,128.0,127.6,127.5,127.5, 127.4,126.9,121.0(dd,J=276.5,249.3Hz), 99.8(dd,46-3,24.7Hz),82.9,71.3(dd, 36.6,17.6Hz),62.7,40.5;FNMR(282MHz,
CDC13),6:-108.5(ddd,./=256.1,16-4,6.0Hz),一
123.0(cl,J=256.0Hz).MSm/Z(ES):626(100%,
[M+NH4]),m/Z(ES,):653(100%,[M+HCOO]一). 2.3.4制备JB,2一脱氧一2,2,.-二氟一3,5一二一(4一苯 基)苯甲酰基一胞苷()
氮气保护下,在250mL反应瓶中加人l2.2g (109mmo])胞嘧啶,120mL六甲基二硅氮烷,
0.11g(O.83retoo1)硫酸铵,搅拌,升温至回流,反
应4h,减压浓缩至干,加入60mL甲苯使残余物 溶解,减压蒸除甲苯,后加入15mL甲苯,升温至 回流,滴加2.22g2一脱氧一2,2一二氟一1一甲磺酰基一 3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一呋喃核糖(6) (c~=13:1,3.65mmo|)的甲苯溶液10mL,滴毕,
搅拌回流过夜.HPLC检测反应结束(:=3:1), 降温至4,加入1mol/L盐酸80mL,搅拌30rain, 抽滤,固体再加入1mol/L盐酸8OmL,搅拌30min, 抽滤,水洗.往滤饼中加入150mL二氯甲烷.5% 碳酸钠水溶液50mL,搅拌30rain,分出水相.有
机相再用50mL5%碳酸钠水溶液洗涤,分液,有 枧楣浓缩至干,蜘人乙醇5oTnL,回流搅拌lh, 降温至室温,搅拌lh,抽滤,得1.44g固体
(),收率:63.2%.'HNMR(300MHz,d6一
DMSO),:8.14—7.38(m,21H),6.53—6.25(m, 1H),6.07-5.75(m,1n),5.89(d,J=7.5Hz,
1H),4.88,4.63(m,3H);MSm/Z(ES):624 (100%,[M+H]),m/Z(ES,):668(100%,[M+
HCO0J-),622(25,[M—H]一).
第2期万银波,等:盐酸吉西他滨合成研究4l 2.3.5制备盐酸吉西他滨(1)
氮气保护下,在25mL单121瓶中加入O.84g
(1.35mmo1)/3—2一脱氧一2,2一二氟一3,5-_二一(4一
苯基)苯甲酰基一胞苷(),8.4mL无水甲醇,2
滴30%甲醇钠甲醇溶液,室温搅拌过夜.反应液
减压浓缩至干,加30mL水溶解.用乙酸乙醋
(10mL~3)萃取,水相浓缩至干.往所得固体中
加入10mL异丙醇,加热使溶解,降温至0—5?,
缓慢滴加浓盐酸至pH=2,保温搅拌析晶约2h,
抽滤,滤饼用2mL异丙醇淋洗,得0.30g吉西他
滨盐酸盐,纯度99.8%(HPLC),收率74.3%.
HNMR(300MHz,D2O),6:8.00(d,J=-7.9Hz, 1H),6.49-6.07(m,2H),4.53-4.27(m,1H), 4.18,4.06(131,1H),4.01(d,J=13.1Hz,1H), 3.86(dd,l,=13.1,4.2Hz,1H);"CNMR(75 MHz,D2O),:159.4,148.4,143.8,122.o(t,Jc, F=259.9Hz),95.5,84.4(dd,2jc,F=39.5,26.2 Hz),80.8,68.9(t,,F=23.0Hz),59.1;MS m/Z(ES)264(100%,[M+H]),m/Z(ES一):300
(33%,[M+37C1]),298(100,[M+C1]),262 (15,『M—H3-).
3结果与讨论
3.1用2一锅煮法制备4以及副产物联苯甲酸
酐的控制
用2制备30c的反应中,选用毒性较小
的溶剂THF/MIBK来代替文献[9]中的乙腈/甲苯,
降低了对工人健康和环境的危害.此外采用一锅煮
的方法,没有对3进行后处理或分离,节省了
工业上大量的蒸馏或后处理时间,工业上也节省了
很多溶剂和物力成本.
在用3制备4的反应中,通过分批加入联 苯甲酰氯以及HPLC监控来控制联苯甲酰氯用量适 当.避免其过多使用造成副产物联苯甲酸酐的生成 而给产品的分离纯化带来困难,影响反应收率. 3.2温度对合成5反应收率的影响
在用三(叔丁氧基)氢化铝锂还原4制备5 Ot//3的反应中,笔者首先用比文献[9]略高的温 度一l5?一8cI二条件下反应.收率仅为65%,后参
?,45?条件下反应,收率 考文献[8],在温度一35
提高为81%.分析原因可能是由于温度升高使三 (叔丁氧基)氢化铝锂还原性增强,5被过度还 原从而使收率降低.
3.3高O/一含量的6的制备以及其对下步反应 的影响
由制备2的反应中,笔者期望用
含量较高的通过SN2反应来制备/3含量较高的 7,从而制备吉西他滨.
在制备6的反应中,笔者参考文_5c~//3 献[1O]将反应温度降低为一80~C,使产物中ot 含量较文献『9]有很大提高,反应过程监测oj/3比 例为4.1:1,经后处理与结晶后比例提高为13:1 (文献[/=2.4:1).
6中o/含量高导致在接下来的糖基化反应 中(由/卢制备7oJ/3),所制得的Z中卢含量也 比文献[9]要高很多,反应过程监测/3/o~=3.0:1(文 献[9]监测/3/c~=1.8:1). 3.4母液的回收利用
通过对2一脱氧一2,2一二氟一1,甲磺酰基一3,5一 二一(4一苯基)苯甲酰基一D一呋喃核糖(6)进行结
晶或再次重结晶,可以获得高Ot含量的6oJ/3.而 析晶后的母液中则是富集的5,对/3富集的 母液进行回收利用.参照文献[11],将卢富 集的在DMF/H:0中进行水解制得5,回 收率超过90%,回收的5又可进一步与甲烷磺 酰氯反应生成高含量的6,相当于间接地提 高了反应收率.降低了生产成本.
富集的6o~//3回收的反应方程式如下. 6m
MsDMF/H2O
lO0~C
3.5更加安全环保的7启脱保护方法
在由7JB脱保护制备吉西他滨的反应中,用甲 醇钠作催化剂来代替文献中使用的大量的氨气 (或氨气的甲醇溶液I9),不仅取得了类似的收率与 纯度,而且降低了对工人健康和环境的危害,同时 降低了三废处理的成本.
3.6成盐反应中吉西他滨的稳定性
在吉西他滨与浓盐酸成盐这步反应中,滴加浓 盐酸应缓慢,且应在搅拌下滴加.如果滴加太快或 浓盐酸用量过多,会导致产品分解,影响产品纯度 和收率.(下转第47页)
第2期张达盼,等:盐酸阿比朵尔中间体的合成工艺研究47
优化反应的优化l丁艺条件为:反应时间(A)为 60rain,物料配比(B)为n(溴素):(3):2.3:1.将 优化条件代入回归方程得最大收率Y=87.1%.优 化结果收率的区间估计为Y?u岱=87.1?2.96,优化 条件下的收率应在84.1%,90.1%之间 3.3工艺条件的验证
将计算所得优化l丁艺条件重新安排实验.结果
列于
2
表2优化号的实验厦结果
Table2Theexperimentalandresultofoptimizednumber
2次重复实验结果表明,由优化工艺条件所得
到的实际收率都在其方程Y的预测区间内,且都
比均匀设计表中的收率有较大的提高,平均收率为
86.2%.
4结论
1)在溴代步骤中,经过均匀设计优化的优化
工艺条件为,反应时间60rain,物料配比n(溴素):
n(3)=2.3:1.预测优化收率应在84.1%,90.1%之间.
实际优化收率平均值为86.2%,较前5次实验号的
收率都高,达到了优化的目的.
2)以1,2一二甲基一5一羟基吲哚一3一甲酸乙酯为
原料,通过酰化,溴代反应制得了盐酸阿比朵尔中
间体1一甲基一2一溴甲基一5一乙酰氧基一6一溴吲哚一3一 甲酸乙酯(3).经过均匀设计后得到优化实验条件.
溴代一步收率为86.2%,总收率为80.3%
参考文献:
GlushkovRG.Arbidol[J].DrugsFuture,1992,17(12):
1079-1081.
张士红,丁爱丽,邹晓雯.盐酸阿比朵尔的药理及临床应用 评价[J].中国医药导报,2010,7(6):9—10.
杨帆,刘艾林,杜冠华.阿比朵尔药理作用与临床应用研究 进展[J].中国药学杂志,2010,45(2):9O一92
GrinevAN,PershinGN.Preparationofethyl6一bromo一
5一hydroxy一4一dimethylamin0methyl一1一methyl一2-phenyhhio— methylindole-3-carboxylatehydrochloridemonohydrate,asa
virucide,immunostimulant,andinterferoninducing,agent:
WO,90/08135[P].1990—07—26.
BellMR,OesterlinR,BeylerAL.Isomericmannichbases
derivedfromethyl5——hydroxy——2——methylindole—3—carboxylate [J].JMedChem,1967,10:264—266.
王钝,吴秀静,宫平.盐酸阿比朵尔的合成fJ].中国医药
工业杂志,2004,35(8):457—458.
张珂良,宫平.1一甲基一2一溴甲基一5一乙酰氧基一6一溴一1日一 吲哚一3一羧酸乙酯[J].精细与专用化学舳,2007,15(13): l4一l6.
(上接第4l页)
4结论
利用廉价的()为起始原料,经过6步
反应合成了盐酸吉西他滨.通过对盐酸吉西他滨生
产工艺的改进,以及母液的回收,使其更加
适合于T业生产,总收率达到12.8%.
参考文献:
王晓稼.抗肿瘤新药吉西他滨临床研究进展[J].肿瘤学杂志,
20o5,11(1):69—71.
赵可新,胡建平,单靖珊,等.盐酸吉西他滨临床应用进展
[J].中国医药导报,2006,3(36):13—15.
许关煜,李敏华.开发非专利药及其中间体[J].精细与专用
化学品,2003,l1(9):13—17.
ChouTS.Stereoselectivefusionglycosylationprocessforpreparing
2一Deoxy一2.2一difluoronucleosidesand2一deoxv一2一
fluoronucleosides:US,537I2lOfP1.1994—12—06.
ChouTS,HeathPC,PattersonLM,eta1.Stereospecific
synthesisof2一deoxv一2.2,dinuor0ribonolact0neanditsuseinthe
[6]
[7]
[8]
[9a]
[9b]
[1O]
preparationof2一deoxy一2,2一difluoro—口一D—ribofuranosyl
pyfimidinenucleosides:Thekeyroleofselectivecrystallization
[J].Synthesis,1992,6:565—570.
应荣,黄健,郭红云.盐酸吉西他滨原料合成工艺研究[J].
精细化工中间体,2008.38(5):34—36.
王英华,王星海,仇缀百.盐酸吉两他滨的合成J].中国医
药工业杂志,2007,38(4):249—251.
LeeJ.ParkGS.Methodforthepreparattonof2"-Deoxy一2.2一
difluorocytidine:W0,2006070985fP].2006—07—06.
YangH.HouW.Anovelandhighlystereoselectiveprocessfor preparinggemcitabineandintermediatesthereof:WO, 2008144970『P1.2OO8—12一O4.
许永翔,杨浩,候雯.一种新颖的高立体选择性合成吉西他
滨工艺及中间体:中国.101096379A『P].2008—0l—O2.
ChouTS.Lowtemperatureprocessforpreparingalpha-anomer enriched2一deoxy-2,2一difluoro—D—ribofuranosylsulfonares:US. 540l861『P].1995—03—28.
WangLH,SchloemerG,LiuA.Processofmakinganalpha—
anomerenriched2一deoxy-2.2一diflouro—D—ribofuranosyl
sutfonateandusethereofformakingabetanucleoside:US, 20O6/O276638AlrP1.2006—12一O7.
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…