[重点]非他订类降脂药

[重点]非他订类降脂药 非他订类降脂药 目前临床上可供选择的调脂药物种类繁多,归纳起来可分为6类: (1)他汀类, (2)贝特类, (3)烟酸类, (4)树脂类, (5)胆固醇吸收抑制剂, (6)其他。 他汀类是目前应用最为普遍的一类调脂药物,大家比较熟悉,在此不作详细介绍,针对另外5类调脂药物以及各类降脂药的联合应用做一概述,供大家参考。 1 贝特类 贝特类亦称苯氧芳酸类药物,此类药物激活过氧化物酶增殖体活化受体α(PPARα),通过基因调控,增加血中apoA?、apoA?、脂蛋白脂酶和高密度脂蛋白(HDL)的浓度,使得血液中乳糜微粒及极低密度脂蛋白(VLDL)的降解加速,降低血液中三酰甘油(TG)水平,进而降低小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平。 贝特类药物包括:非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和已经淘汰的绿贝丁酯。贝特类药物平均可使总胆固醇(TC)降低6% ~15%, LDL-C降低5% ~20%, TG降低20% ~50%,HDL-C升高10% ~20%。贝特类还有一定的降低血浆纤维蛋白原的作用。适用于高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症。赫尔辛基心脏研究(HHS)、美国退伍军人管理局HDL-C干预实验(VA-HIT)、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和糖尿病患者干预预防事件试验(FIELD)等临床试验证实,贝特类药物可以延缓冠状动脉粥样硬化的进展,减少主要冠状动脉事件。 此类药物的常见不良反应为胃肠道不适和胆石症等,也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非贝齐虽有明显的调脂疗效,但安全性不如其他贝特类药物。他汀类与贝特类联合应用适用于混合型高脂血症 患者,目的为使TC、LDL-C和TG的浓度明显降低,HDL-C的浓度明显升高。此种联合用药适用于有导致动脉粥样硬化的血脂异常,尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能,并有发生肌炎和肌病的危险,合用时发生不良反应的机会增多。因此,开始合用时宜都用小剂量,采取早晨服用贝特类药物,晚上服用他汀类药物,避免血药浓度的显著升高。同时密切监测肌酸激酶(CK)和丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)浓度。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者,慎用他汀类和贝特类联合治疗,并尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢素、人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。贝特类药物中,吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较多,但其他贝特类如非诺贝特与他汀类合用时,发生肌病的危险性较少。 2 烟酸 烟酸属水溶性B族维生素,当用量超过作为维生素使用的剂量时,有明显的调脂作用。烟酸的降脂作用可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apoA?和apoA?的合成。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显,一般难以耐受。缓释型烟酸片不良反应明显减轻,轻易耐受。烟酸可使TC降低5% ~20%, LDL-C降低5% ~25%,TG降低20% ~50%,HDL-C升高15% ~35%。适用于除纯合子家族性高胆固醇血症和?型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症患者。它是目前已知最有效的升高HDL的药物。 冠心病药物治疗研究(CDP),减低胆固醇和动脉硬化研究(CLAS-?)、家族性粥样硬化治疗研究(FATS)、高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究(HATS)和降低胆固醇对动脉生物学影响的调查(ARBITER2)等临床试验证实,烟酸能降低主要冠脉事 件,并可能减少总病死率。 烟酸的常见不良反应是瘙痒、颜面潮红、胃肠道不适、糖耐量异常、皮疹、诱发痛风和肝脏毒性等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风;相对禁忌证为糖尿病、溃疡病和高尿酸血症。缓释型制剂的不良反应轻,可增加依从性。 在常规他汀类治疗的基础上,加用小剂量缓释型烟酸,可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。联合治疗可显著升高HDL-C,而不发生严重的不良反应,临床观察证实其疗效确切、安全,更利于血脂全面达标。 阿西莫司是一种烟酸类衍生物,具有强烈的抗脂解作用和激活脂蛋白脂酶活性的作用,可以抑制脂肪组织释放非酯化的脂肪酸,减少总胆固醇以及LDL的生成。和烟酸相比,阿西莫司的半衰期长;抗脂肪分解作用持续时间较长,效能较强;能改善糖代谢;不引起尿酸代谢变化;较少引起肝功能异常等优点。阿西莫司尤其适用于血清TG浓度升高、HDL-C浓度下降、总胆固醇浓度轻度上升或正常的患者。主要的不良反应有皮肤血管扩张、面部潮红、瘙痒,偶有胃肠道不适。 联合使用他汀类药物和烟酸缓释剂的患者中,仍有6%因潮红难以耐受而停药。目前研究并未发现他汀类药物和烟酸缓释剂联合应用增加肌病和肝脏毒性的风险。但由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度,故可能有增加肌病的危险。联合应用同样需要监测ALT、AST和CK,指导患者注意肌病症状,一旦发现征兆,及时就诊。联合治疗较单用他汀类药物治疗有升高血糖的危险,但缓释剂很少发生,糖尿病也并非是这种合用的禁忌证。在联合使用他汀类和烟酸时,应加强血糖监测。 3 胆汁酸螯合剂 胆汁酸螯合剂或称碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随粪便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体,加速血液中LDL清除,结果使血清LDL-C降低。另外在从肠道吸收胆固醇的过程中需要胆酸起乳化作用,胆酸被树脂吸附后随粪便排出,势必会影响胆固醇从肠道的消化和吸收,起到降脂作用。 常用的胆酸螯合剂有考来烯胺、考来替泊。胆酸螯合剂可使TC降低15% ~20%, LDL-C降低15% ~30%;HDL-C升高3% ~5%;对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠状动脉事件和冠心病死亡。 胆酸螯合剂常见不良反应有产气、腹胀、便秘等胃肠道不适,并可影响某些药物地高辛、华法林、甲状腺素、利尿剂等的吸收。同时其可能干扰叶酸和其他脂溶性维生素的吸收,因此长期服用者应适当补充维生素A、D、K、钙和叶酸,生长期以及怀孕妇女更应注意补充。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG>4?52 mmol/L;相对禁忌证为TG>2?26 mmol/L。 他汀类与胆酸螯合剂合用有协同降低血清LDL-C的作用。他汀类药物与胆酸螯合剂联用可增加各自的降脂作用,并且研究还表明,两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程,可减少冠心病事件的发生。他汀类与胆酸螯合剂合用并不增加其各自的副反应,且可因减少用药剂量而降低发生不良反应的风险。由于胆酸螯合剂在具体服用上的不便,此种方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。 4 胆固醇吸收抑制剂 胆固醇吸收抑制剂依折麦布口服后被迅速吸收,且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,抑制胆固醇和植物固醇的吸收(约50% )。由 于减少胆固醇向肝脏的释放,促进肝脏LDL受体的合成,又加速LDL的代谢。常用剂量可使LDL-C降低约18%,与他汀类药物合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强,未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用,安全性和耐受性良好。 最常见的不良反应为头痛和恶心, CK和ALT、AST升高超过正常上限值3倍以上的情况仅见于少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%,故两者不宜同时服用,必须合用时在服用考来烯胺前2 h或后4 h服用此药。环孢素可增高此药的血药浓度。多项临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性。10 mg/d依折麦布与10 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用,降低LDL-C的作用与80 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当,使降脂达标率由单用他汀类药物的19%提高到合用的72%。依折麦布与其他他汀合用也有同样效果。合用并不增加他汀的不良反应。因此,依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高,达到高剂量他汀的效果,但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。因此,在大剂量使用他汀仍不能达标时,加用依折麦布是当前的最佳选择之一。依折麦布副反应小,联合使用他汀类和依折麦布治疗的患者耐受性好。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。 5 其他调脂药 5?1 n-3脂肪酸 n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸:主要为二十碳戊烯酸(EPA, C20: 5n-3)和二十二碳己烯酸(DHA,C22: 6n-3),二者为海鱼油的主要成分,制剂为其乙酯,高纯度的制剂用于临床。n-3脂肪酸制剂降低TG和轻度升高HDL-C,对TC和LDL-C无影响。可使TG下降25% ~30%。主要用于高TG血症;可以与贝特类合用治疗严重高TG血症,也可与他汀类药物合用治疗混合性高脂血症。 n-3脂肪酸还有降低血压、抑制血小板聚集和炎症的作用,改善血管反应性。该类制剂的不良反应不常见,约有2% ~3%服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀和便秘;少数病例出现转氨酶或CK轻度升高,偶见出血倾向。与他汀类药物或其他降脂药合用时,无不良的药物相互作用。 n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),含量应大于85%,否则达不到临床调脂效果。近来还发现n-3脂肪酸有预防心律失常和猝死的作用。 他汀类药物与鱼油制剂n-3脂肪酸联合是临床治疗混合型高脂血症有效而安全的选择。他汀类药物与鱼油制剂联合应用并不会增加各自的不良反应。由于服用大量的n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险,并且对糖尿病和肥胖患者因 增加热卡的摄入而不利于长期应用。 5?2 普罗布考 此药通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢,从而产生调脂作用。可使血浆TC降低20% ~25%,LDL-C降低5% ~15%,而HDL-C也明显降低(可达25% )。主要适用于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低,但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻,其确切作用机制未明。有些研究认为普罗布考虽然降低了HDL-C,但它改变了HDL的结构和代谢功能,提高了HDL运载胆固醇到肝脏进行代谢的能力,因此更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考尚有抗氧化作用,能够避免LDL和脂蛋白(a)的氧化。常见副反应包括恶心、腹泻、消化不良等;亦可引起嗜酸细胞增多,血浆尿酸浓度增高;最严重的副反应是延长QT间期引起室性心律失常,但极为少见,因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。该药不宜用于孕妇、哺乳期妇女和儿童。停药后6个月内也不宜怀孕。临床实践中,常根据血脂异常的病因以及类别,根据调脂药物的 作用机制、不良反应等因素进行调脂药物的选择。