牛磺酸在“下丘脑—神经垂体”渗透压调节系统中的作用

牛磺酸在“下丘脑—神经垂体”渗透压调节系统中的作用 牛磺酸在“下丘脑—神经垂体”渗透压调节 系统中的作用 ? l42?中华神经医学杂志2004年3月第3卷第2期ChinJNeuromedV0l3No2Mar2004 牛磺酸在"下丘脑—神经垂体"渗透压调节系统中的作用 杨志军,魏玲综述;徐如祥审校(第一军医大学珠江医院神经外科,广东广州510282) ? 综述? 摘要:牛磺酸是神经系统内含量丰富的含磺酸基的神经活性氨基酸.在下丘脑视上 核,牛磺酸主要集中分布在星形胶质 研究明牛磺酸不仅在细胞容积调节而且在全身体液平衡方面起调细胞内.许多 节作用.本文主要对胶质细胞与神经 元之间的渗透性介质一牛磺酸在"下丘脑一神经垂体"神经内分泌系统内的作用 作一简要回顾. 关t词:牛磺酸;渗透压调节;甘氨酸受体;下丘脑;视上核 中圈分类号:R338文献标识码:A文章编号:1671—8925(2004)02—0142—004 Theroleoftaurineinthehypothalmo-neurohypophysialosmoregulatorysystem YANGZhijun,WEILing,XURuxiang DepartmentofNeurosurgery,ZhujiangHospital,FirstMilitaryMedicalUniversity,Guangzhou510282,China Abstract:Taurine,aneuroacfivesulfonicaminoacidcontainedabundantlyinthenervoussystemishighlyconcentratedin astrocytesinthesupraopticnucleusofhypothalmus.Manystudieshavedisplayedtheroleoftaurineintheregulationnot0Illy ofcellvolumebutalsoofthewholebodyfluidbalance.Theauthorsinthispaperhavereviewedtheroleoftaurine8,8an osmomcdiatorbetweengiialcellsandneuronsintheneuroendocrinehypothalmo?neurohyp ophysialsystem. Keywords:taurine;osmoregulation;glycinereceptor;hypothalmus;supraopticnucleus 细胞都具有在非等渗环境中调节自身容积的能 力.细胞在高渗溶液中.细胞膜内外形成一个内低外 高的渗透压梯度.细胞内水分流出到细胞外,细胞容 积缩小.细胞内渗透质浓度增加.细胞外水分重新内 流,细胞容积增大,基本恢复原来的容积,即调节性容 积增加(regulatoryvolumeincrease,RVI).低渗溶液 中,细胞容积首先增加,随后又减少,即调节性容积减 少(regulatoryvolumedecrease,RVD).低渗和高渗能 够分别引起细胞肿胀和皱缩,细胞容积可以很快通过 I1[)和RVI得到部分恢复. 容积调节机制涉及到许多渗透性介质(osmolytes) 跨膜流,包括无机离子和一些有机化合物(如氨基酸, 多醇和甲胺等),牛磺酸(又名氨基乙磺酸,taurine)在 即 其中起着非常重要的作用.Taurine是磺基氨基酸,半胱氨酸被半胱亚磺酸脱羧酶分解代谢的产物,积聚 在细胞内部并且通过钠依赖性taurine转运体维持其 浓度梯度.细胞肿胀可以引起taurine释放,这种释放 被认为主要通过容积激活的阴离子通道[1.. 细胞容积的调节仅靠细胞自身是不够的,还需要 细胞外液容积渗透克分子浓度的全身调节.水和盐份 摄入量变动较大时,全身调节可以通过维持血浆和脑 收藕日期:2003—07-08 作者?介:杨志军(1970一),男,黑龙江海伦市人,2002年毕业于第四 军医大学,医学博士,主治医师.现在第一军医大学珠江医院神经外科 博士后流动站从事神经干细胞的分化调控研究.电话:020—61643270. 脊液的持续稳定而保障哺乳动物的渗透压内环境稳 定.短期的调节过程包括神经内分泌加压素(va)和 催产素(OT)能系统.来控制利尿和尿钠增多的水平. 长期的调节意味着对渴感和食盐欲的调制.VP和 OT主要由下丘脑视上核(SON)和室旁核(PVN)的大 细胞神经分泌细胞合成,它们都参与水份和盐份排泄 的调节. 1下丘脑一神经垂体系统在体液平衡调节中的作用 下丘脑通过神经和体液途径实现对体内平衡和 自主功能的调控,神经调节通过轴突向其它脑区和脊 髓投射来完成,体液调节过程则通过释放多种肽类激 素于血液来实现.下丘脑神经垂体渗透压调节系统是 一 个高度集成的系统,能够会聚来自各个渗透压感受 器多重的感觉输入信息,并把它们变成单一的激素输 出信息,使机体能够对不同的生理环境作出非常适当 和谐的反应. 1.1下丘脑VP和OT能系统 合成VP和OT的神经元位于下丘脑SON和PVN, 它们发出轴突通过正中隆起投射到神经垂体,VP和 OT贮存于突触小泡中,神经元兴奋时,从突触末梢 释放进入血循环[3].VP主要发挥抗利尿功能,刺激肾 脏的水分重吸收.OT不仅可以刺激乳腺和子宫,也 具有促尿钠排泄的作用.血浆渗透压改变可以调控神 经垂体VP和OT释放的水平,即高渗和低渗刺激可 第3卷第2期杨志军,等.牛磺酸在"下丘脑一神经垂体"渗透压调节系统中的作用 分别引起两种激素释放的增加和减少. 1.2外周和中枢渗透压感受器 渗透压刺激对大细胞神经元活动的调节是由于 多重感觉输入的整合作用,包括外周和中枢渗透压感 受器和神经元本身内在的渗透压敏感性.外周感受器 主要位于小肠上肠系膜脉管系统和肝门静脉,可以感 受胃和门静脉内的渗透压刺激.来自于外周渗透压感 受器的渗透压信息在延髓中继,并且直接或间接(特 别是通过视前内侧核)到达SON和PVNt.中枢渗透 压感受器位于室周器官[s-,这些部位的细胞可以直接 和血浆或脑脊液接触,能够迅速感受细胞外液成分的 改变.穹窿下器(SFO)和终板血管器(OVLT)可以直 接投射到SON和PVN,与大细胞神经元活动和VP 及OT释放的调节相关.下丘脑正中视前核(MnPO) 能接收来自SFO和OVLT的信息传人并且投射到大 细胞神经元. 渗透压敏感性是这些核团的内在特性.在体或离 体状态下,局部高渗或低渗刺激可以分别兴奋或抑制 室周器官神经元,然后这些神经元把渗透压信息传递 到VP和OT神经元.局部高渗或低渗刺激MnPO, O?或前腹侧第3脑室区(AV3V,包含MnPO和 OVLT)可以增加和减少SON和PVN大细胞神经元 的活动. 1.3大细胞神经元的内在渗透压敏感性 SON和PVN的大细胞神经元本身就是渗透压 敏感性神经元.局部给予高渗或低渗刺激可以分别兴 奋或抑制这些细胞,高渗刺激诱导去极化,低渗刺激 诱导超极化,同时受到特殊的膜机械性刺激感受器一 牵张失活性阳离子通道的调控[.这些阳离子通道是 电导为30pS的单一通道,可透过Na+和.通道的 激活将有助于神经元去极化到一个更接近于动作电 位阈值的水平,通道激活的水平与细胞肿胀的程度成 负相关.通道在等渗介质中自发开放的次数较少,细 胞电导在低渗环境中进一步减少.因而,机械性感受 器处于一个动态活动水平,细胞皱缩时活动增加,细 胞肿胀时活动减少. 2胶质细胞和taurine 2.1Taurine在脑内的分布 Taurinc含量最高的部位是大脑皮质,海马,尾壳 核,小脑和一些包括SON在内的下丘脑结构,而下丘 脑其它部位和脑干水平较低.Taurine主要定位在小 脑Purkinje氏细胞和皮质,壳核及海马神经元内.胶 质细胞内的taurinc主要定位在丘脑,下丘脑和脑干 核团【7],一些海马胶质细胞内taurine积聚也很多. 2.2大脑细胞容积依赖性释放taurine ? 143? 低渗刺激所致的神经元和胶质细胞肿胀可以引 起taurinc释放.低渗诱导的taurine释放严格依赖于 细胞肿胀的程度,而与离子浓度的改变不相关[引. Taurine释放与低渗刺激的程度成正比例,渗透压减 少2.5%可以引起taurinc释放明显增加.Taurine是 否对培养神经元和胶质细胞的RVD有直接作用仍 存在争议.Taurine释放的动力学与细胞肿胀和随后 发生的RV1)相平行.Taurine释放的药理学和RvD 特别相似,两者之间存在因果关系[引.细胞内taurinc 耗竭或细胞外介质中加入高水平的taurinc都可以阻 断RVD.渗透压微小变动可造成培养胶质细胞taurinc 释放增加.到目前为止taurinc释放增加与RVD之间 的关系还没有阐明 2.3SON内taurinc的释放 Taurine在SON内定位:大鼠SON内taurinc主 要集中分布在腹侧胶质细胞层胞体和大细胞神经元 周围的胶质细胞突起上.轴突上缺乏taurinc,树突上 有少量的taurine分布.taurinc在垂体后叶主要定位 分布在特化的神经胶质细胞一垂体细胞内,这些细胞 包绕来自SON的轴突及其终末,少数轴突有弱的 taurinc阳性反应,垂体前叶和中间叶内taurinc阳性 反应也比较弱[引.Taurine在细胞内外的进出移动主 要依赖于细胞外液的渗透压,SON神经元活动对于 渗透压调节和控制全身水平衡起着举足轻重的作用; SON内渗透压依赖性taurine释放的特性:急性分离 的SON是以渗透压依赖性的方式来释放内源性和外 源性负载的taurine[X~].Taurine的摄取和释放过程都 起源于胶质细胞,这两个过程可以被特异性的胶质细 胞代谢抑制剂氟代柠檬酸(fluorocitrate)所阻断.SON 大细胞神经元活动对细胞外渗透压变动极为敏感,甚 至渗透压出现百分之几的增加或减少,大细胞神经元 兴奋性都可发生变化.即使渗透压减少5%,taurinc AVPAVP 图1不同渗透压条件下SON内Taurine释放模式豳 Fig.1Thecontrolofvasopressin(AVP)neuronsexcitability bytaurineinthesepraepeell1]CJ[Lql8 ,,\, ? 144?中华神经医学杂志2004年3月第3卷第2期ChinJNeuromedVol3No2Mar2004 释放也明显增加.而且,高渗刺激可抑制taurine基础 释放水平.等渗情况下,taurine存在基础水平的释放, 并能够被双向调节,渗透压少量减少或增加可分别刺 激或抑制taurine的释放,这与高渗或低渗刺激分别 上调或下调SON神经元机械性感受器的活动水平极 其类似(图1).Taurine的释放与细胞容积(而不是盐 浓度)的改变相一致,不依赖于细胞外Ca2+和Na+的 存在,可以被Cl一通道阻滞剂所抑制.急性分离组织 与培养细胞taufine释放的特性非常相似,SON内 AST释放taurine可以被容积敏感性阴离子通道所调 节.Taurine释放的动力学依赖于渗透压改变的幅度: 少量的渗透压减少诱导持续的释放.变化较大的刺激 诱发短暂的释放[10].短暂的taurine释放与RVD有相 互关系[.生理性渗透压变动(<10%)不伴有SON胶 质细胞容积调节.因此这一过程taurine释放的结果 不是维持细胞容积,而是另有其它的功能. 2.4Taurine对SON和PVN神经元兴奋性的控制 药理学实验发现急性分离的SON神经元表达高 水平的士的宁敏感性glycine受体,taurine是glycine 受体激动剂的可能性最大["].首先,与其它可能的 glycine受体激动剂(甘氨酸和B一丙氨酸)相比,taurine 是高度渗透压依赖性释放的;其次,glycine受体在大 细胞神经元相当大量表达;第三,taurine的释放和 glycine受体激活之间有相关性.基础水平taurine的 释放能很好地解释glycine受体的基础活化t]. Taurine高度渗透压敏感性释放能够调节局部渗透压 小的生理性变动;最后,较小的程度低渗性刺激后 taurine持续释放的特性成为glycine受体持续活化的 基础 3神经内分泌细胞的渗透压敏感性 等渗情况下.神经元的兴奋性取决于两个对立系 统基础活动的整合作用:一方面神经元机械性刺激感 受器的兴奋引起去极化的阳离子电流;另一方面胶质 细胞释放taurine激活神经元glycine受体.导致持续 的超极化阴离子电流.渗透压能够互补调节这两方面 的影响:高渗刺激增强机械性感受器活动,抑制taurine 释放;低渗刺激关闭机械性感受器通道,并大幅增强 taurine的释放.从而激活神经元glycine受体.调节的 双向性赋予神经元和胶质细胞能够高度灵敏地感受 内环境渗透压的变化,特别是当细胞外液盐浓度变化 很小时(图2).这也是一个能够精细调节的系统,研究 发现酪氨酸激酶激活的水平可以调控taurine通透性 通道的渗透压敏感性[也].渗透压刺激可以激活酪氨 酸激酶,进而激活多种受体[13】. 胶质细胞能够传递细胞外液渗透压的信息到大 Hyperosmolarity HypoosmolarityAVP 图2SoN内大细胞神经元的内在渗透压敏感性模式图 Fig.2Modelofintrinsicosmosensifivityandneurohy- pophysialreleaseinthesupraopticnucleus 细胞神经元有其形态功能学基础.一些SON内AST 胞体位于靠近软膜表面的腹侧胶质界膜处,并且向背 侧伸展突起,覆盖在大细胞神经元周围并形成一个独 特的"罩子".神经胶质薄层可以分隔神经元细胞体, 神经元之间仅有非常窄的细胞间隙(大约10nm),胶 质细胞释放的物质可以达到相当高的浓度[H].而且, 水转运蛋白4(AQP4)富含于渗透压感受区(包括SON 和SFO等)靠近蛛网膜下腔的胶质细胞,脑室内的室 管膜细胞及位于血管周围的胶质细胞表面上.免疫金 进一步证实AQP4局限于胶质细胞膜区及室管 膜细胞的亚群,尤其在与毛细血管和软膜直接相接触 的胶质细胞膜上表达强烈.AQP高度极化分布显示 这些细胞配有特别的选择性水通道的膜区,尽管明确 的生理学意义还不清楚,推测这种结构可能在水平衡 调节过程中通过胶质细胞减轻水转运发挥其特殊功 能,处于细胞外液(CSF和血1和大细胞神经元之间的 SON胶质细胞能够完美地起到感受器的作用来感受 渗透压的变化.胶质细胞taurine对SON神经元神经 内分泌功能的抑制性控制,不仅只局限于神经元胞体 和树突,神经垂体内的taurine也对大细胞神经元的 轴突终末起作用.Taurine在神经垂体的胶质细胞(垂 体后叶细胞1内含量很高,低渗刺激可引起其释放[]. 研究发现神经垂体的神经终末内存在glycine受体, 表明在大细胞神经元终末水平存在一个另外的控制 VP和OT释放的渗透压途径.与SON和PVN的情 况相似,下丘脑其它渗透压敏感性的结构也存在以上 渗透压检测机制.O?和SFO神经元存在相似的阳 离子牵张失活性机械刺激感受器通道的表达.taurine 应用glycine和/或 也集中于上述区域的胶质细胞内, 第3卷第2期杨志军.等.牛磺酸在"下丘脑一神经垂体"渗透压调节系统中的作用 taurinen--I激活MnPO神经元士的宁敏感性glycine受 体.而且,MnPO和SFO胶质细胞与SON内,AST内 AQP4的分布相一致. 4小结 综上所述,taurine可以作为渗透性介质参与大脑 神经元和胶质细胞渗透压的调节活动.渗透压感受器 不仅只局限于神经元.SON内的星形胶质细胞也可 以起到渗透压感受器的作用,胶质细胞可以直接参与 神经内分泌的调节活动[16.17].脑干和脊髓内的glycine 受体主要参与抑制性突触传递,glycine是其主要的 激动剂.而高级脑区(间脑和端脑)内的glycine受体 主要的激动剂不是glycine,而是taurine,glycine受体 可能存在新的功能[墙].对于taurine和glycine受体之 间的关系还有许多不明之点,尚有待于今后进一步研 究和探讨. 参考文献: [1]Walzw.Chloride/anionchannelsinglialcellmembranes[J].Glia, 2oo2,4o(1):l—lO. 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