唐氏综合症筛查

唐氏综合症筛查 唐氏综合征和神经管缺陷产前筛查简介 1、什么是唐氏综合征(Down's syndrome)?唐氏综合征也称为21-三体综合征、先天性愚型、先天痴呆征。其特征主要表现为严重的智力低下，智商(IQ)多为20,60，只有同龄正常人的1/4,1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。有报道服用较长时间避孕药的年轻妇女，也可妊娠唐氏综合征的胎儿。 该病目前无有效的治疗方法，其发病率约占受孕人数的1%，出生率约为1/600,1/700，我国每年大约有26600个先天愚型痴呆儿出生，平均每20分钟就出生一例。 2、什么是神经管缺陷(NTD),神经管缺陷是一类中枢神经系统的出生缺陷，是一种多基因遗传病。中枢神经系统包括大脑和脊髓，从胚胎时期发育时神经管不能闭合，就会产生神经管畸形，导致无脑儿、脊柱裂、脑积水、死胎或者出生后夭折等，能存活者通常也有精神和身体上的缺陷。脊柱裂通常是在胚胎形成时脊柱无法完全闭锁而引起的;无脑儿则是由脑及头盖骨异常发育造成的。 在国外以脊柱裂居多，而国内则以无脑儿居多。我国北方各省神经管缺陷(NTD)的发生率较高，山西省的NTD发生率>1%。生产过神经管缺陷(NTD)患儿的妇女和她的女性亲属就构成了一个高风险人群。 3、谁会生出“先天愚型儿”,每一个怀孕的孕妇都有机会生出“先天愚型儿”，它的发生具有偶然性、随机性，事前毫无征兆，没有家族史，没有明确的毒物接触史，发生率会随孕妇年龄的增高而升高。可是却有80%的先天愚型儿是由34以下的年轻孕妇所生。因此，我们才说每一位怀孕的妇女都有机会生出先天愚型儿～ 4、已出生的“先天愚型儿”是否可以治疗,怎样避免其出生? 医学上对“先天愚型儿”是无法治愈的。因为先天愚型是人第21号染色体增加了一条成为3条所引起的一种常染色体疾病。防止此类疾病发生的办法，就是在怀孕期间进行产前筛查和必要的产前诊断，尽早发现并采取相应措施(如终止妊娠)。 5、除了唐氏综合征以外，其他染色体异常在10,000出生婴儿中所占的比例 染色体异常类型 发病率及存活时间 21三体综合征(Down’s 综合征)在受精卵中为1/150;在新生儿中为1/600。35岁左右。 18三体综合征(Edwards 综合征) 在新生儿中为1/1000。1岁左右。 13三体综合征(Patau 综合征)在新生儿中为1/5000。6个月以上生存率为5%。 6、产前筛查的原理: 采用血清标记物产前筛查唐氏综合征(DS)和神经管缺陷(NTD)越来越受到大家的重视和广泛应用。目前采用的筛查唐氏综合征(DS)和神经管缺陷(NTD)的血清标记物主要有:甲胎蛋白(AFP)、β-绒毛膜促性腺激素(Free-β-HCG/β-HCG)、妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)。 据报道93%的胎儿至少有一项标记异常，90%以上的唐氏综合征(DS)有两项以上的标记异常。采用组合应用血清标记物对唐氏综合征(DS)进行筛查。目前常用的组合为二联法或三联法，甚至可以是六联、七联，但从卫生经济学和社会效益的角度看，选择最少的指标组合而达到最大的预测效果是最理想的选择。在孕早期(7-13孕周)β- HCG+PAPP-A组合在孕7-13周DS的阳性检出率最高。在孕中期(14-21孕周)AFP+β-HCG+ uE3是最先被使用的组合，也是目前世界上应用最为广泛的组合，被称为传统的三联标记组合。这一组合的最敏感时期为孕14-21周，唐氏综合征(DS)阳性检出率为65%-80%，其中用于高龄孕妇则检出率更高。uE3作为标记存在争议，许多实验室已放弃这一指标。 6.1孕妇年龄的筛查:随着孕妇年龄的增加，可发生染色体的不分离，故妊娠先天愚型儿的风险度增大。孕妇年龄筛查的阈值，绝大多数国家定在35岁，相当于1:400的危险度，即35岁及以上的孕妇属于高危人群。20岁的孕妇有1/1528的机会生出先天愚型儿、30岁的孕妇有1/909的机会，而35岁 的孕妇则增至1/350。但要注意的是，虽然说高龄产妇生出“先天愚型儿”的机会比较高，在我国35岁以上的妇女怀孕只占妊娠妇女的少数，绝大多数是年龄较轻的妇女。临床上一般不单独使用孕妇年龄进行筛查，但孕妇年龄的相关风险度，可用于计算孕妇血清标记物筛查的综合风险率。 6.2 孕妇血清标记物的筛查: 6.2.1甲胎蛋白(AFP) (1) 正常妊娠时的甲胎蛋白(AFP): 甲胎蛋白(AFP)是胚胎早期的主要蛋白质，来源于胎儿肝脏和卵黄囊。在胚胎第20天时开始合成，第14-16周，孕妇血中可测到AFP，胎儿血中的AFP经羊水通过胎盘屏障渗入母血。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加。大约在28-32周时母血中AFP量达到最高峰并相对稳定，以后逐渐下降。 AFP是胎儿的一种特异性球蛋白，分子量为64000-70000道尔顿，在妊娠期间可能具有糖蛋白的免疫调节功能，可预防胎儿被母体排斥。 AFP在妊娠早期1-2个月由卵黄囊合成，继之主要由胎儿肝脏合成，胎儿消化道也可以合成少量AFP进入胎儿血循环。妊娠6周胎血AFP值快速升高，至妊娠13周达高峰，此后随妊娠进展逐渐下降至足月，羊水中AFP主要来自胎尿，其变化趋势与胎血AFP相似，母血AFP来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并不一致。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高，妊娠28-32周时达高峰，以后又下降。 (2) 甲胎蛋白(AFP)是开放性神经管缺陷及唐氏综合征的标记物: 正是由于胎儿产生大量的AFP而仅有微量AFP可以进入母体，因此AFP可以作为某些胎儿缺陷的指标。妊娠时母体血清中的升高的AFP全部是从胎儿那里来的，大约有2/3是通过胎盘进入母体，1/3是通过羊膜进入母体。 在孕妇怀有唐氏综合征胎儿时，母体血清AFP水平比正常妊娠低23%左右，但是我们目前还不知道唐氏综合征时AFP水平降低的原因。 怀有开放性神经管缺陷的孕妇的血清中AFP及羊水中的AFP水平可比正常妊娠高80-90%,但是闭合的神经管缺陷，即使伴有脑水肿，孕妇的AFP水平仍然是正常的。 6.2.2 绒毛膜促性腺激素 (hCG) (1) 正常妊娠时的绒毛膜促性腺激素 (hCG) hCG是由2个非共价亚单位(α亚单位和β亚单位)组成的一种糖蛋白。hCG是由胎盘合成的。某些肿瘤如畸胎瘤、绒毛膜癌也分泌hCG。胎儿循环中hCG的浓度约为母体血清浓度的3%左右。胎儿的hCG在妊娠早期大幅度升高，妊娠8-10周时达高(1500-2500mIU/mL)，然后在18-20周时逐渐下降到稳定水平，hCG在母体血清中的浓度在妊娠10周时达高峰期(100，000 mIU/mL)，然后在18-20周时下降到稳定水平(20，000 mIU/mL)。羊水中hCG的含量变化趋势与胎儿循环中的变化相似，hCG在非妊娠妇女、新生儿及男性中很难测到。 (2) 绒毛膜促性腺激素(hCG)是唐氏综合征的标记物 怀有唐氏综合征胎儿的母亲血清及羊水中hCG的含量在妊娠中期平均为正常妊娠的2.08倍。羊水中hCG含量在妊娠中期时比正常妊娠含量高1.7倍。唐氏胎儿妊娠hCG水平升高的病理生理学原因与胎盘分泌功能增强有关。 (3) 游离绒毛膜促性腺激素 (Free-β-hCG)与完整的绒毛膜促性腺激素(hCG) 完整的hCG是由α亚单位和β亚单位组成的。α亚单位与其它垂体激素的α亚单位相同，只有β亚单位是hCG特有的。在妊娠中期时，母体血清中99%以上的hCG都是以完整形式存在，只有0.5%左右的hCG是以游离的β亚基存在。1990年曾有报道认为使用游离的β亚基可使唐氏胎儿检出率增加20%，然而这篇报道并没有与完整的hCG做比较。Foundation of Blood Research研究发现游离β-亚基和hCG与其它标记物结合筛查的检出率分别为54-62%和55-62%，而英国的研究发现β亚基和hCG与其它标记物结合的检出率分别为67%和69%，由此看出β亚基和完整hCG在受累人群和正常 人群的分布非常相近。 标本中的hCG随时间延长和温度增高会分解为β亚基和α亚基。由于游离的β亚基在血清中含量非常低，分解出来的β亚基会在很大程度上影响β亚基的检测水平，而对完整的hCG的影响则相对较小。因此用β亚基作为指标有可能增加假阳性率。为此实验室在运输或保存标本时要近量避免温度的升高。 6.2.3 妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A) (1)正常妊娠时的妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A) 妊娠相关蛋白(PAPP-A)是一种大分子糖蛋白，分子量为750，000道尔顿，碳水化合物占20%，其生物功能尚不完全清楚。PAPP-A由胎盘合体滋养层和蜕膜产生，属于α2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制的作用，孕早期就可以在母体血清中检测到，而整个妊娠期间，胎血中测不道PAPP-A，这是因为PAPP-A分子量大，不能透过胎盘进入血循环。它具有以下优点:在早早孕阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高，羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。 在正常妊娠过程中随着妊娠进展，母体PAPP-A水平继续升高到妊娠足月时达高峰。于孕6周在孕妇血清中即可测出，并随孕周增加而增多，但直至足月仍无峰值出现。唐氏综合征胎儿所有器官包括胎盘均发育不全，胎盘合体滋养层功能下降，合成PAPP-A减少。因此，在早孕期低水平的PAPP-A是筛查染色体异常胎儿的较好指标，尤其是唐氏综合征胎儿，检出率可达60,。另外，当自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓、胎死宫内时，母血PAPP-A亦呈低值，这与胎盘功能不全，使其合成减少有关。PAPP-A可作为判定胎盘功能，预测胎儿高危程度及先兆子痫发展程度的指标。 (2)PAPP-A是唐氏综合征的标记物: PAPP-A是妊娠早期(14周以前)筛查唐氏综合征的血清指标。唐氏综合征胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清中(PAPP-A)一般低于0.25MOM,0.51MOM。 6.2.4唐氏综合征的产前筛查。 在孕早期(孕7-13周)，唐氏综合征胎儿孕妇血清中妊娠相关蛋白 (PAPP-A)呈下降趋势，β,绒毛膜促性腺激素(Free-β- HCG/β- HCG)呈升高趋势。检测孕妇血清中的妊娠相关蛋白 (PAPP-A) 和β,绒毛膜促性腺激素(Free-β- HCG/β- HCG)的浓度，结合孕妇的年龄、体重、孕周、种族、既往病史等因素进行综合性纠正分析，得到妊娠唐氏综合征的风险率，检出率约为62%-80%。 在孕中期(孕14,21周)，唐氏综合征胎儿孕妇血清中甲胎蛋白(AFP)降低, β- HCG升高。检测孕妇血清中的甲胎蛋白(AFP)和β,绒毛膜促性腺激素(F-β-HCG /β-HCG)的浓度。结合孕妇的年龄、体重、孕周、种族、既往病史等因素进行综合性纠正分析，得到妊娠唐氏综合征的风险率，检出率约为67%,83%或更高。 6.2.5神经管缺陷的产前筛查 在孕中期(14,21孕周)神经管缺陷畸型(如无脑儿、开放性脊柱裂等)羊水及母体血清中甲胎蛋白(AFP)显著升高，通过检测母血清中AFP指标的浓度，结合孕妇的体重、孕周、种族、既往病史等因素，可筛查出开放性神经管缺陷胎儿。神经管缺陷儿其母体血清AFP的水平呈强直性升高，一般,2.5MOM。目前是其它标记物所无法替代的，检出率可高达85,。 结果分析: 2.1 唐氏综合征判读: 2.1.1唐氏综合征(DS)风险率截断值(cut-off值):产前筛查唐氏综合征(DS)胎儿的风险率截断值(cut-off值)应设定为1:150,1:300范围内。风险率截断值(cut-off值)的确定，应结合检出率和假阳性率综合确定(各实验室之间有差异，可以基于当地人群统计数据基础上确定)。 2.1.2唐氏综合征(DS)风险率?风险率截断值时，则判断为唐氏儿高风险孕妇(即唐氏综合症筛查结果是阳性)，建议进行产前诊断;反之，若风险率<风险率截断值时，则判断为唐氏儿低风险孕妇(即 唐氏综合症筛查结果是阴性)，不作进一步检查。 2.2神经管缺陷判读: 2.2.1神经管缺陷(NTD)中倍数截断值(cut-off值):产前筛查神经管缺陷(NTD)胎儿时，母体血淸标记物甲胎蛋白(AFP)中倍数截断值(cut-off值)应为小于2.5MOM。胎儿神经管缺陷(NTD)的中倍数截断值(cut-off值)的确定，应结合检出率和假阳性率综合确定(各实验室之间有差异，可以基于当地人群统计数据基础上确定)。 2.2.2神经管缺陷(NTD)AFP的中倍数截断值定为0.65,2.5MOM。若AFP中倍数>2.5MOM，则判断为神经管缺陷胎儿高风险孕妇(即神经管缺陷筛查结果是阳性)，建议进行产前诊断;反之，若AFP中倍数<2.5MOM，则判断为神经管缺陷胎儿低风险孕妇(即神经管缺陷筛查结果是阴性)，不作进一步检查。如AFP轻度升高(2.50 MoM)时重复血清测定有意义。如第二次AFP在1.0,2.0 MoM之间，提示胎儿可能正常。 2.2.3 AFP升高可能包括如下情形:1) 神经管缺陷; 2)流产、早产、低体重或妊娠子痫等高危妊娠的预兆; 3)其他畸形:死胎、嚢性水囊瘤、腹壁缺陷、先天性肾病、上消化道梗阻;4)正常变异:孕妇有不可解释的MSAFP增高;5)多胎;6)不正确的孕周计算。 AFP降低包括如下情形:1)唐氏综合征;2)未妊娠;3)其他畸形:未发现的流产和稽留流产;4)正常变异;5)不正确的孕周计算。 2.2.4 HCG升高可能包括如下情形:1)死胎;2)早产;3)新生儿死亡;4)低体重或妊娠子痫5)唐氏综合征。 2.2.5 PAPP-A降低可能包括如下情形:1)唐氏综合征;2)自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓、死胎;3)胎儿高危或先兆子痫。 2.3 风险率截断值对筛查阳性率和21三体检出率的影响 类别 1:190中孕期分界值 1:270中孕期分界值 筛查阳性病例 1141(7.1%*) 1508 (9.4%) 羊膜腔穿刺病例 533(3.3% ) 725 (4.5%) 21三体检测病例 13 14 21三体检出率 56% 60% 检出一例21三体所需要的羊膜腔穿刺病例 40 51 *原始阳性率;资料来源于Haddow等的16067例筛查统计