炎症细胞与炎症介质在肾小球疾病中的作用

炎症细胞与炎症介质在肾小球疾病中的作用 炎症细胞与炎症介质在肾小球疾病中的作 用 I缶床儿科杂志2006年第24卷第4魍?251? ? 专家笔谈? 炎症细胞与炎症介质在肾小球疾病中的作用 中南大学湘雅二医院小儿肾脏病研究室(湖南长沙410011)易着文毕凌云 【中图分类号】R725【文章标识码】C【文章编号】1000—3606{2006)04—251 —05 在原发性免疫致病作用诱发肾小球损伤后,产 生一系列继发性损伤介质,导致炎症反应,这些损伤 介质包括炎症效应细胞和炎症介质,现就有关内容 综述如下. 一 ,炎症细胞炎症细胞包括血液循环中的炎 症效应细胞(白细胞,单核细胞,血小板)及肾脏固有 细胞(肾小球系膜细胞,上皮细胞及内皮细胞),近几 年已认识到,肾小球固有细胞不仅是炎症的被动受 害者,而且是直接参与者. (一)中性粒细胞(PMN):当系膜区或内皮下有 免疫复合物沉积时,常有PMN聚集,PMN与免疫 复合物接触后可被激活.PMN聚集到肾小球的可能 因素是:?C3a和C5a的化学趋化作用;?通过Fc 或C3b受体的免疫粘附作用,PMN被吸引到病变 的肾小球中;?由于血管内皮细胞的损伤而达了 白细胞粘附因子,结果使PMN在局部聚集. PMN是重要的效应细胞,在无补体参与的情况 下,能产生严重的炎性肾小球病变和蛋白尿.PMN 可通过多种方式造成肾小球损伤:?蛋白溶解酶的 消化作用.PMN的蛋白溶解酶(如胶原酶,中性蛋白 酶,丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶)能在体外消化人和 家兔的肾小球基底膜(glomerularbasementmem— brane,GBM).?活性氧介导的损伤.PMN可产生 活性氧,导致肾小球结构变化,内皮细胞肿胀,足细 胞足突融合,GBM降解及肾小球阴离子丢失;PMN 还可释放髓过氧化物酶,后者与肾小球毛细血管壁 上的阴电荷物质结合,随之与H20反应,生成毒性 更大的活性物质(如次氯酸,卤素和其他长效氧化 剂),破坏胶原和胶原糖蛋白,损伤GBM.?中和阴 电荷.PMN可释放阳离子蛋白,与GBM阴离子点 结合并使之中性化,削弱肾小球滤过膜的选择性滤 过屏障.?其他:PMN可生成并释放磷脂代谢产物 (如前列腺素,血栓烷素,白三烯,PAF),血管活性物 质(如组织胺,5.羟色胺).PMN表面表达Fc一7受 体,结合Fc片断.激活免疫反应,包括噬菌作用,细 胞因子释放,活性氧形成和抗体依赖性细胞毒性作 用.Fc一7受体刺激因子和抑制因子共同表达于细胞 表面,并且有免疫反应的阈值.Fc一7受体抑制因子 还有维持B细胞耐受性的独特作用.缺乏Fc一7受 体抑制因子的大鼠发展为系统性红斑狼疮样自身免 疫反应,有一定的遗传背景,并且较易患抗肾小球基 底膜疾病.有证据证明系统性红斑狼疮病人Fc一7受 体功能紊乱以及Fc丫受体弱键链和系统性红斑狼疮 有关.将来可通过操纵Fc一7受体治疗肾小球肾炎. (二)单核一巨噬细胞:人类新月体性肾炎,冷球 蛋白血症性肾炎,弥漫增殖性肾炎,抗GBM肾炎及 狼疮性肾炎的系膜区,毛细血管腔内均有明显的单 核细胞浸润.动物实验提示,一些肾炎的肾小球细 胞增殖和损伤与肾小球内单核细胞的浸润有关,应 用全身放射线照射可防止48,96h内产生的肾小 球细胞浸润和蛋白尿;预先除去特异性单核细胞或 应用抗单核细胞血清亦可阻止或减轻蛋白尿的发 生.这些研究都证实了单核细胞是某些肾炎的主要 效应细胞j. 单核细胞在肾小球内积聚可能是非补体依赖性 的,通过:?免疫粘附作用,即通过其表面的Fc受 体与肾小球内沉积的免疫复合物结合;?致敏T细 胞释放淋巴因子如移动抑制因子的作用;?细胞因 子如TGF—p,,PDGF等的化学趋化作用:?其他机 制:血小板产生的阳离子蛋白沉积于肾小球后具有 化学趋化作用,吸引单核细胞;纤维蛋白对单核细胞 可能也有趋化作用.单核细胞积聚到肾小球后,通 过其细胞膜粘附分子integrins(24131),L.selectin 等,与位于内皮细胞膜上的受体细胞间粘附分子 (ICAM),血管细胞粘附分子(VCAM)及纤维结合蛋 白等结合,并进一步移动到损伤部位,发挥炎症介质 作用.有学者认为单核细胞参与了肾小球肾炎发病 机制中的2个环节:?促进辅助性T细胞兴奋,抑 制性T细胞活性减弱,结果抗体生成明显增多;? 摄取降解免疫复合物,处理降解后的碎屑.单核细 胞在肾小球积聚后,通过下列方式引起肾小球损伤: ?释放多种蛋白酶和胶原酶,消化GBM;?产生活 ? 252? 性氧,直接损伤肾小球毛细血管,使阴电荷丢失,电 荷选择性屏障功能减弱;?抗体,补体及T细胞可 使单核细胞产生如前凝血因子样的组织因子,激活 外源性凝血系统,参与肾小球内纤维蛋白沉积,毛细 血管外纤维蛋白聚积,新月体形成;?产生细胞因子 如IL一1,IL一6,TNF,TGF一1,PDGF和PAF等,刺激 肾小球系膜细胞增殖,促使其分泌前列腺素及?型 胶原,并使其释放一种具有中性蛋白酶活性的酶,降 解正常的GBM成份;?释放血管活性物质如 LTB,TXB.等及阳离子蛋白;?单核细胞作为抗原 提呈细胞,参与在肾小球局部免疫反应的启动. 为了证明是否可以通过调整巨噬细胞的活化状 态直接影响这些细胞损伤肾脏的能力,有试验采用 聚集一转移模式(adoptivetransfermode1),用 IFN一7和地塞米松来操纵巨噬细胞的活化状态,进 一 步观察巨噬细胞引起肾脏损伤的程度.用环磷酰 胺构造白细胞减少的大鼠模型,2天后注射羊抗肾 小球基底膜免疫血清,接着在同一天注入大鼠 NR8383巨噬细胞,巨噬细胞在注射前分别用 IFN一7和地塞米松孵育.IFN一7增加iNOS和 PDGF—B基因的表达,上调NR8383巨噬细胞粘附 分子的表达,使巨噬细胞在肾小球积聚增多,肾小球 细胞增生,蛋白尿程度加重.地塞米松通过减少巨 噬细胞在肾小球的积聚而保护肾脏免受损伤.另外 地塞米松减轻IFN一7刺激的巨噬细胞引起的肾脏 损伤.因此通过IFN一7刺激巨噬细胞的活性可能充 分地加强巨噬细胞介导的肾脏损伤,而不依赖于其 他白细胞或肾脏细胞,这个作用对糖皮质激素是敏 感的,糖皮质激素可以直接作用于巨噬细胞阻止其 聚集到有炎症的肾小球.这项研究为直接调节巨噬 细胞介导的肾脏损伤提供了第一个证据. (三)血小板:在膜增殖性肾小球肾炎和狼疮性 肾炎中,肾小球内常有血小板及其降解产物;病人血 液循环中的血小板处于激活状态,但是临床上应用 抗血小板疗法治疗上述疾病,疗效难作定论. 血小板在肾小球内积累并激活的确切机制不 明,可能与下列因素有关:@C5a的化学趋化作用; @CR.的免疫粘附作用;@ADP,当用照射或药物减 少GBM中ADP酶活性时,血小板在肾小球积聚增 加;?TXA.;?PAF;?血小板粘附分子如糖蛋白 GPIb,GPIIb,GP?a,p2-intergrin等,可与 VW因子,纤维结合蛋白,vitronectin及纤维蛋白 原结合.血小板激活后通过产生PAF,血栓素A, PDGF,血小板因子4,血管活性物质如组织胺,5一羟 临床儿科杂志2006年第24卷第4期 色胺等导致肾小球损伤,同时还激活补体,内源性凝 血系统及与PMN协同作用参与肾小球损伤的发病 机制. (四)肾小球系膜细胞:肾小球系膜细胞具有肾 小球平滑肌细胞的特性,可直接与系膜旁GBM接 触,兼有收缩和增殖功能.系膜通过细胞收缩调节 肾小球滤过功能,现发现血管紧张素,血管加压素, 组织胺,PAF,PDGF,肾上腺素,前列腺素Fa2,TX— A2,LTC和LTD及内皮素都可引起系膜细胞收 缩.系膜细胞的另一重要特性是具有增殖功能,这 是各种肾小球疾病的组织病理改变特征之一. PDGF,IGF一1,EGF,TGF—q,小剂量转移生长因子, 碱性纤维母细胞生长因子,胰岛素,IL.1,TNF,内皮 素,血清素(serotofin),血管加压素,血栓素 (thrombin),纤维结合蛋白,前列腺素F都可刺激 培养的系膜细胞增殖,而肝素则对系膜细胞具有生 长抑制作用.系膜细胞溶解或增殖都可改变肾小球 滤过功能.同时,系膜细胞受到刺激而激活后,可合 成并分泌肾小球损伤介质:包括血管活性物质(肾 素,血管紧张素?,血管加压素,内皮素),生物活性 物质(前列腺素,白三烯,PAF),多肽生长因子和细 胞因子(PDGF,IL—la,IL一1口,IGF一1,IL一8,MCP一1), 细胞外基质蛋白(I,?,?,V,?型胶原,板层素, 纤维结合蛋白),氨基核苷多糖,thrombospondin, 前凝血物质,纤溶因子(纤溶酶原激活物),蛋白酶和 活性氧.系膜细胞正常功能之一是清除由滤过膜进 入系膜区的血浆大分子物质.在培养中发现系膜细 胞可表达Fc受体,由此它们可导致免疫球蛋白和 免疫复合物触发继发性反应.系膜细胞功能降低可 导致大分子在系膜的积聚,导致系膜损伤和硬化. 在体外培养时系膜细胞可发生表型的改变,如合成 I型胶原,急性淋巴母细胞性白血病抗原(CALLA) 及其他在正常肾小球内不表达的一些分子[3】. 在大鼠的系膜中发现1%,2%的细胞成份为 一 种骨髓源性的有吞噬功能的细胞,细胞表面表达 白细胞共同抗原和MHC?类抗原,目前还不清楚 在人类肾小球系膜区是否也存在这类细胞,动物实验 还发现这类细胞参与了免疫性肾小球损伤的发生. (五)肾小球内皮细胞:位于肾小球毛细血管管 腔内侧,由于其有75,100am的内皮窗孔使得血 浆和血液性物质能直接与GBM接触.肾小球内皮 细胞与其他组织的内皮细胞相比有许多特殊性.目 前研究发现,当发生肾小球损伤时,内皮细胞很可能 在结构,功能和代谢方面都有改变,对损伤产生反 临床儿科杂志2006年第24卷第4期 应.它可以合成凝血蛋白成份(组织型纤溶酶激活物 antithrombinHI,thrombodulin和蛋白S),生长因 子和细胞因子(PDGF,TGF.口,IL.1,IL-6,IL-8,集 落刺激因子,MCP.1,中性粒细胞化学趋化因子, PAF),细胞外基质蛋白(?,?,V型胶原,硫酸蛋白 多糖,FN)及血管活性物质(EDRF,内皮素,前列环 素,PGI),其细胞表面还可表达血管紧张素转换酶, 产生血管紧张素?,同时内皮细胞能够调节表达免 疫粘附分子(ELAM.1,ICAM.1,VCAM.1和血小板 粘附分子)而促进其与血源性细胞相互反应.内皮 细胞的其他功能包括合成活性氧代谢产物和在某些 病理情况下作为抗原提呈细胞,培养的肾小球内皮 细胞可分泌改变系膜细胞增殖功能的因子】. (六)肾小球上皮细胞:其功能包括:胞饮从 GBM漏出的蛋白,合成GBM和通过足突裂隙限制 蛋白滤过.培养的肾小球上皮细胞可能来源于壁层 或脏层上皮细胞,它能合成许多生物活性产物,如细 胞外基质蛋白,环氧化酶和脂质氧化产物,尿激酶型 纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制物.1.上皮 细胞具有吞噬功能,可以吞噬大分子聚合物和脂蛋 白,而且其细胞表面具有C3b和Fc受体,参与免疫 复合物的清除,它们也可作为抗原提呈细胞.脏层 上皮细胞表达CALLA,而壁层上皮细胞则具有与B 淋巴细胞相同的表面抗原. 肾小球上皮细胞在免疫介导的肾小球损伤时可 发生增殖反应.典型的见于新月体肾炎,这时壁层 上皮细胞明显增殖,脂质氧化产物,胰岛素,I型和 ?型胶原,EGF可刺激其增殖,而TGF肝素,硫 酸类肝素蛋白多糖则抑制其增殖. 肾小球上皮细胞,肾小管上皮细胞,血管平滑肌 细胞,/J,pf间动脉内皮细胞表达ACE2,ACE2是近 ,它能拮抗ACE.ACE2把血 来发现的ACE类似物 管紧张素1分解为无活性的血管紧张素1,9,把血 管紧张素?分解为血管扩张因子和抗增生的血管紧 张素l,7.在原发性和继发型肾脏病以及移植性肾 病,ACE2在肾小球和管周毛细血管内皮细胞中表 达,ACE2对肾脏疾病可能有保护机制. 二,炎症介质随着研究的深入,知识的更新, 已发现越来越多的炎症介质参与了肾脏疾病的免疫 炎性反应]. (一)补体膜攻击体:补体在肾小球损伤中具有 重要作用,其终末成份被激活后,形成C5b.9,即膜 攻击体(MAC),是一个重要的肾小球损伤介质,它 不依赖炎症细胞直接发挥损伤作用,在多种人类肾 小球疾病中均可见MAC在肾小球沉积.MAC导制 肾损伤的机制可能有以下几方面:?影响肾小球血 液动力学而致蛋白滤过增多;?由于MAC插入或 积聚于GBM中,导致包括GBM在内的肾小球细胞 外基质的排列结构发生非溶解性改变,影响正常功 能;?造成肾小球细胞的溶解性破坏,MAC多聚分 子可插入到细胞膜的脂质双层中,形成跨膜通道,造 成细胞死亡;?改变细胞代谢,导致肾小球滤过功能 异常.MAC可激活磷酯酶,甲基转移酶和其他代谢 过程,使系膜细胞释放大量的舒血管性前列腺素和 细胞因子或生长因子;使内皮细胞和系膜细胞释放 活性氧,上皮细胞?型胶原和前列腺素合成增多;或 通过干扰上皮细胞的正常功能,使其生成异常的硫 酸类肝素分子或其他GBM成份,引起GBM结构改 变,使肾小球屏障功能异常;?导致肾小球滤过膜固 定阴电荷丢失,电荷选择性屏障功能障碍.MAc通 过以上机制参与了多种肾脏病的致病过程畸】.CD59 可限制C.介导的细胞损伤. 近来的研究发现,补体的活化,膜攻击复合物的 生成是慢性进展性间质损伤和各种原发性肾小球疾 病进展为肾衰竭的最主要的因素. (二)活性氧(reactiveoxygenspecies):活性 氧包括超氧阴离子(0),过氧化氢(Ht3),羟自由 基(0H)及卤酸(HOC1).肾小球内源性细胞(内皮细 胞,系膜细胞,上皮细胞)及浸润的白细胞,单核细胞 均可在各种因素的刺激下,发生"呼吸爆发",产生和 释放活性氧,大量的证据提示活性氧在缺血,中毒, 免疫介导的肾脏疾病中起着重要作用,它可通过一 系列机制损伤GBM及肾功能:?活性氧可直接损 伤肾小球结构,活性氧能影响GBM对降解酶的敏 感性,直接或间接地通过激活latat酶(胶原酶,明胶 酶)或通过灭活胶原溶解酶抑制剂(a.蛋白酶抑制 剂),通过与卤酸产物相互作用而卤化肾小球导致损 伤(内皮细胞损伤,系膜溶解);?活性氧可使微循环 扩张及改变肾小球细胞内代谢(cAMP升高,改变花 生四烯酸代谢,PAF和TNF.a合成);?活性氧能趋 化和粘附白细胞,促进免疫复合物的沉积和改变细 胞免疫反应.因此,活性氧在肾脏病发病中具有重 要作用. (三)活性氮(reactivenitrogen):活性氮即一 氧化氮(nitricoxide,NO),又常称为内皮源性舒张 因子(EDRF).现已知除血管内皮细胞外,活化的单 核巨噬细胞,中性粒细胞,血小板,肾小球系膜细胞 及肾小球内皮细胞等均能通过氧化L.精氨酸末端 胍基氮而生成具有活性的NO,NO极不稳定,其稳 定的代谢终产物是硝酸盐和亚硝酸盐.NO对肾脏 血流动力学,肾小球滤过率及肾小管水,钠重吸收有 强大作用,在肾损伤的炎症反应中,NO的作用机制 尚未完全明了.有研究发现,NO可使系膜细胞的 cGMP水平升高,抑制有丝分裂和抑制血管紧张素 ?所诱导的系膜细胞收缩,除可致血管舒张外,还可 抑制血小板粘附凝集,使正常血管壁处于抗血栓状 态,EDRF存在一些明确的拮抗物质(1ipopolysac— charicle,IFN一7,IL一1,TNF—a等),提示EDRF参与 了免疫性肾小球损伤. (四)花生四烯酸代谢产物:花生四烯酸代谢产 物是一组重要的生物活性酯,它经环氧化酶途径生 成PGE,PGFPGI,TXA,经酯氧化酶途径代谢 生成羟二十碳四烯酸(HETES)和白细胞三烯 (LTs).中性粒细胞,血小板,单核巨噬细胞,肾小球 系膜细胞及上皮细胞均可在炎症刺激下产生花生四 烯酸代谢产物,在临床及动物实验中均观察到不同 的花生四烯酸代谢产物增加(见表1);这些物质通 过多种病理生物学效应在不同类型的肾脏免疫损伤 中发挥重要的作用(见表2). 表1肾小球损伤中花生四烯酸合成增多 组织病变花生四烯酸 抗GBM肾炎TXA2,PGE2,PGF‰,12.HETE,LTB 实验性膜性肾病TXA:,PGE:,LTB 实验性系膜性肾炎TXA,12-HETE,LTB 实验性免疫复合性GNTXA,LTB 实验性IgA肾病TXAz 狼疮性肾炎TXAz,LTB,LTC 肾移植排斥反应TXA,LTB,LTC 表2花生四烯酸产物与肾脏免疫损伤 病理反应花生四烯酸 减少肾单位滤过 蛋白尿 细胞增殖 基质合成 凝血饼溶 白细胞浸润 免疫调节 TXA"PGF2,LTC4,LTD4 TXA,5-LO产物 TXA2,PGF2.,12.HETE,15-HETE,LTC4 TXA2,LTC4,PGE2 花生四烯酸,TXA2,PGE,PGH TXA2,PGF2?,5,12.HETE,LTB4 PGE,PGE2,TXA2,5-L0产物 (五)血小板活化因子(PAF):PAF是一种由血 小板,中性粒细胞,单核细胞,内皮细胞,肾小球系膜 细胞和肾髓质间质细胞等产生的具有致炎,致平滑 肌收缩和调节血压的磷酯类活性物质,内毒素, C3a,C5a,免疫球蛋白Fc段及吞噬过程均可刺激 临床儿科杂志2006年第24卷第4翅 PAF的释放.PAF在免疫性肾小球疾病中起重要作 用,其机制包括:?化学趋化并激活白细胞;?活化 补体系统,促进免疫复合物沉积;?活化系膜细胞, 诱导系膜细胞收缩,促使系膜细胞增殖,产生多种炎 症介质(花生四烯酸产物,活性氧,白介素等);?改 变肾小球微循环的通透性和张力;?收缩肾动脉,使 GFR,肾血浆流量和钠排泄量下降;?直接或间接损 伤肾小球基底膜(阳离子蛋白沉积于GBM,GBM阴 离子位点消失),产生蛋白尿[7】. 无论是在肾小球疾病的临床病人,还是动物模 型,其疾病活动期,血,尿PAF水平均明显升高,恢 复期则血,尿PAF水平明显下降,进一步提示PAF 与肾小球免疫病理损伤密切相关. (六)肿瘤坏死因子(TNF):TNF在肾小球损伤 中得到广泛研究,这个前炎症(proinflammatory)细 胞因子主要由单核和巨噬细胞所产生.系膜细胞受 刺激后产生TNF—a,TNF.a可引起系膜收缩,诱导 N0合成酶及刺激系膜细胞产生IL一1,IL.8, GM.CSF,M—CSF,MCP一1,PG前凝血物质和活性氧 产物.给家兔输注TNF—a可导致肾功能衰竭,肾小 球内皮细胞损伤.TNF—a可能参与了抗GBM肾炎, murine狼疮性肾炎及急性血清病的发病机制.在肾 毒血清性肾炎中发现:?从疾病动物中分离的GBM 巨噬细胞增多;?肾小球内分离到的巨噬细胞产生 TNF;?用TNF预处理动物后肾炎发生增加;?抗 TNF抗体使病变减轻.在murine狼疮肾炎时肾内 TNFmRNA水平升高.在慢性血清病大鼠中尿 TNF排泄与坏死性肾小球损伤的发生相一致陷】. (七)白细胞介素(IL)一1:IL一1作为一个重要的 细胞因子,在炎症和免疫反应中起到重要作用,现已 证实有2个不同的基因产物,IL一1a和IL一1e,主要 由单核细胞和巨噬细胞产生,其他许多细胞也可产 生IL一1,包括系膜细胞,后者可表达IL一1受体,多种 因子可以刺激系膜细胞产生IL一1,EGF,IC,补体膜 攻击复合物等.IL一1诱导系膜细胞增殖,促进合成 花生四烯酸,活性氧,?型胶原,IL一6,IL一8,GM—CSF 和MCP一1.IL一1促进肾小球上皮细胞合成胶原.在 murine狼疮肾炎,murineIgA肾病和大鼠IC肾炎 中肾IL一1mRNA水平升高;在大鼠慢性血清病中, 尿IL一1水平也升高;在大鼠肾毒血清性肾炎所分离 出的肾小球中,IL一1分泌量升高;预先用IL一1处理 大鼠则肾小球损伤加重,而抗IL一1则可减轻病变. 在肾毒血清性(NTS)肾炎中,IL一1主要由巨噬细胞 产生,用IL一1预先处理则可使murine狼疮肾炎恶 临床儿科杂志2006年第24卷第4期 化,用PHA增加IL.1可加剧急性血清病性肾炎的 严重性,从大鼠肾毒血清性肾炎分离出的GBM可 刺激巨噬细胞合成IL.1,在氨基核苷肾病大鼠的系 膜发现有IL.1阳性细胞,在急性血清病时刺激内源 性IL.1和TNF的产生可加重肾小球炎症口】. (八)IL.6:IL.6是一个具有多种潜能的细胞因 子,最初认为是由T细胞所产生的淋巴因子,它可 以促进B细胞的分化.系膜细胞可产生IL.6,而且 IL.6作为自分泌生长因子刺激系膜增殖,在增殖性 肾炎病人的肾活检中发现系膜区IL.6免疫染色增 强,这类病人尿中IL.6水平也升高.在IL.6转基因 小鼠可发生增殖性肾炎. (九)IL.8:IL.8又称中性粒细胞激活多肽 (neutrophil.activatingpeptido,NAP),是单核细胞 产生的中性粒细胞化学趋化因子,是粒细胞化学趋 化和激活的重要促进剂.由激活的内皮细胞所产生 的局部IL.8可抑制白细胞一内皮细胞相互反应. IL.1和TNF可刺激系膜细胞(非静止期细胞),释 放IL.8.很可能IL.8在PMN依赖的肾小球损伤中 发挥作用,但目前缺乏直接证据. (十)干拢素.7(IFN.7):IFN.7属于一组糖蛋 白(a,p,6,7),具有免疫调节,抗病毒及抗肿瘤活 性.在肾脏,IFN.7参与肾小球外部位的MHC基因 表达的调节.虽然有许多研究发现MHC基因产物 增多与肾脏疾病状态相关联,但这种改变与疾病发 病机制之间的关系并不清楚,在小鼠狼疮肾炎时肾 小球内MHCI类和?类分子增多,IFN.7诱导培 养的肾小球系膜细胞MHC?类抗原表达且抑制这 些细胞的增殖,用IFN.治疗(NZBXNZW)F.狼疮 易发小鼠导致加速出现肾小球肾炎,用抗IFN.7处 理则延迟蛋白尿的发生,延长生存期. (十一)IL.13:IL.13由Th2细胞产生,刺激 Th2介导的损伤,改变体液反应,直接抑制巨噬细胞 和中性粒细胞的功能.实验性新月体性肾小球肾炎 (自体抗肾小球基底膜肾小球肾炎)是由种植于肾小 球的抗原引起的,Thl介导的迟发性超敏反应,呈抗 体非依赖性.Th2产生的细胞因子IL.4,IL.10,内源 性IL.13可限制Thl在肾小球肾炎的反应.分别用IL.13+/+和IL.13一/一大鼠建立新月体性肾小球 肾炎模型,尽管IL.13一/一大鼠血浆抗原特异性抗 体水平增高,肾小球内沉积的抗体增多,转换为Thl 相关的IgG2a亚类的能力增强,发展为新月体性肾 小球肾炎的程度是相似的,肾小球内T细胞和巨噬 细胞数相似,肾脏损害程度和蛋白尿也相似.抗体 特异性皮肤迟发性超敏反应和抗原刺激脾脏细胞产 生IFN.丫未受损.在免疫复合物性肾小球肾炎,肾 脏损伤由体液介导,IL.13一/一大鼠体液免疫反应 增强,蛋白尿增加,伴随着IgG2a反应增加,免疫复 合物在周围沉积增多,但白细胞的聚集并没有改 变.这个结果表明IL.13在抗原诱导的肾脏疾病中 对细胞反应无影响,但抑制体液反应和转化 IgG2a.IL.13限制抗体介导的肾脏损伤,而不是迟 发性超敏反应样的细胞介导的反应u. 随着对炎症细胞和炎症介质在肾小球疾病发病 机制中认识的深入,对免疫因素引起肾小球疾病有 了更深刻的了解,为临床治疗提供了可靠的理论基 础,但有些机制还不完全清楚,有待进一步研究. 参考文献 1.CattellV.Macrophagesinacuteglomerularinflamma— tion.KidneyInt,1994,45:945—952. 2.IkezumiY,AtkinsRC,Nikolic—PatersonDJ.Interferon— gammaaugmentsacutemacrophage?-mediatedrenalin?- juryviaaglucocorticoid—sensitivemechanism.JAmSoc Nephrol,2003,14(4):888—898. 3.BrinerVA,PfeilschiferJ.Theglomerularcell:source andtargetofvariouscytokines.KidneyInt,1997,52 (5):845—475. 4.PericoN,RemuxxiG.Thepossibleroleofendothelinin theprocessofprogressiverenaldeteriorationinex— perimentalandhumanglomerulopathies.Semin Nephrol,1993,13(1):137—143. 5.MakkerSP.Mediatorsofimmuneglomerularin— jury.AmJNephrol,1993,13:324—336. 6.HebertLA,CosioFC,GirmingnamDJ.Theroleofthe complementsysteminrenalinjury.SeminNephrol, 1992,12(15):408—427. 7.甘卫华,姜新猷,胡明昌.肾病综合征患儿血浆血小板活 化因子,溶血小板活化因子的变化.中华儿科杂志,1995, 33(4):212—214. 8.SedorJR.Cytokinesandgrowthfactorsinrenalin— jury.SeminNephrol,1992,12(5):428—440. 9.NiemirZI,SteiH,DworackG.Podocytearemajor sourceofIL—laandIL一1inhumanglomerulonephri— ties.KidneyInt,1997,52:393—403.? 10.KitchingAR,TurnerAL,WilsonGR,eta1.Endogenous IL一13limitshumoralresponsesandinjuryinexperi— mentalglomerulonephritisbutdoesnotregulateThl cell—mediatedcrescenticglomerulonephritis.JAmSoc Nephrol,2004,15(9):2373—2382. (收稿日期:2006—01—10)