狂犬病病毒与狂犬病人间流行状况

狂犬病病毒与狂犬病人间流行状况 摘要：本文综述了狂犬病病毒的分子生物学研究进展，并对人间狂犬病流行状况进行分析。通过收集1990～2006年的全国狂犬病疫情监测资料及部分省市的流行病学调查资料并进行分析，探讨中国的狂犬病流行状况及其趋势。从资料数据显示，我国的人...... 专题推荐： 狂犬病病毒与狂犬病人间流行状况 辛志明 福建农林大学，动物科学学院 ，350002 摘要：本文综述了狂犬病病毒的分子生物学研究进展，并对人间狂犬病流行状况进行总结分析。通过收集1990～2006年的全国狂犬病疫情监测资料及部分省市的流行病学调查资料并进行分析，探讨中国的狂犬病流行状况及其趋势。从资料数据显示，我国的人间狂犬病目前又逐渐处于新的一个发病高峰。由于狂犬病的发病率有逐渐升高的趋势和狂犬病的高死亡率逐渐引起人们的关注，通过对狂犬病病毒与流行病学的总结分析，为狂犬病病原的研究、狂犬病的防制提供参考。 关键词：狂犬病病毒；分子生物学；研究进展；流行状况 狂犬病是由狂犬病病毒引起的人兽共患性传染病。几乎所有的温血动物都对狂犬病病毒易感。犬类动物在传播人狂犬病过程中起主要作用，是本病的主要宿主之一。狂犬病传播途径主要是通过动物咬伤后，唾液中的狂犬病病毒经破损皮肤侵入机体。此外，还可通过消化道、呼吸道以及动物密切接触等途径传播。狂犬病是迄今为止人类病死率最高的急性传染病，一旦发病，病死率可高达100％。据世界卫生组织报道全世界每年约有3.5万～5万人死于狂犬病，主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲等发展中国家。中国也是受狂犬病危害最为严重的国家之一。狂犬病在我国曾一度得到有效控制，但近年来狂犬病疫情快速回升。资料数据显示，我国的人间狂犬病目前又逐渐处于新的一个发病高峰。 一、狂犬病病毒分子生物学特点 狂犬病脑炎的病原体属于单股负链病毒目、弹状病毒科、狂犬病毒属，为囊膜病毒，子弹状，内含核壳体。狂犬病病毒有一个约12kb长，从3´到5´的基因分别编码核蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、糖蛋白G和多聚酶L等5种病毒蛋白，各个基因之间还含非编码的间隔序列。N蛋白mRNA起始序列在3`端第59~67核苷酸，其结构为AACACTCCT，L蛋白mRNA终止序列在5`端79~70核苷酸，其结构为TG(A)7C。狂犬病毒属所有病毒核酸均有一个共同结构：3`UGCGAAUUGUU[1]。 狂犬病病毒颗粒，长100~300nm，直径75～80nm。它由2个结构和功能单位组成：外壳上覆盖有G—蛋白三聚体组成的刺状突起（长10nm），可识别易感细胞膜上特定的病毒受体；内含螺旋状排列的核壳体，由核蛋白N、多聚酶L及其辅助因子蛋白P与RNA基因组密切相联组成。M蛋白位于核壳体和外壳之间。 1956年首次首株狂犬病相关病毒Lagos—bat病毒在尼日利亚的Lagos岛上被分离出之后，陆续于1968年、1971年在尼日利亚和南非共和国等分离到狂犬病相关毒株Mokola病毒和Duvenhage病毒等，由此而将引起狂犬病样脑炎的病毒归于狂犬病病毒属[1]。 1、狂犬病属的分类 狂犬病毒属的鉴定采用交叉血清中和试验可将狂犬病毒属区分为4种血清型(其特异性取决于G蛋白)。近年对狂犬病毒基因组上特定区域的序列分析更精确地鉴定出狂犬病毒变异株[2]。根据N基因和G基因的遗传差异重新研究该属内的分类，可区分出7种明显不同的基因型。除基因1型外的所有狂犬病毒又称“狂犬相关病毒”。从血清学上，血清1型：包括古典狂犬病毒、街毒和疫苗株。血清Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型为狂犬相关病毒，其原型株分别为Lagos—bat、Mokola和Duvenhage病毒。血清I型的疫苗株对狂犬相关病毒很少或没有保护作用。不同遗传谱系中的病毒在生物特性上有所不同（如致病性、细胞凋亡的诱导、细胞受体识别等等）[3，4]。 作者简介：辛志明，（1983-）动物医学临床兽医在读研究生Email:xinzhiming2001@yahoo.com.cn 狂犬病毒属的分类及相关资料[2，5] 遗传谱系 基因型 种 缩写（ICTV）a 地理起源 可能的病媒生物 已定性的毒株 I 1 狂犬病毒 RABV 全球（除几个岛屿外） 食肉类（全球）；蝙蝠（美洲） I 4 Duvenhage病毒 DUVV 南部非洲 食虫蝙蝠 I 5 欧洲蝙蝠狂犬病病毒1型 EBLV-1 欧洲 食虫蝙蝠（大棕蝠） I 6 欧洲蝙蝠狂犬病病毒2型 EBLV-2 欧洲 食虫蝙蝠 I 7 澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒 ABLV 澳大利亚 食果/食虫蝙蝠（大蝙蝠亚目， /小蝙蝠亚目） II 2 Lagos蝙蝠病毒 LBV 撒哈拉以南非洲 食果蝙蝠（大蝙蝠亚目） II 3 Mokola病毒 MOKV 撒哈拉以南非洲 不明 待定性为新基因型的毒株 – – Aravan病毒 ARAV 中亚 食虫蝙蝠（分离自狭耳鼠耳蝠） – – Khujand病毒 KHUV 中亚 食虫蝙蝠（分离自须鼠耳蝠） – – Irkut病毒 IRKV 东西伯利亚 食虫蝙蝠（分离自白腹管鼻蝠） – – 西高加索蝙蝠病毒 WCBV 高加索地区 食虫蝙蝠（分离自长翼蝠） a ICTV = 国际病毒分类委员会；“-”表示未确定 2、狂犬病病毒的基因组结构 狂犬病病毒基因组的分子量约为4.6×106D，基因组由l1 928或l1 932个核苷酸组成的单股负链的RNA，其中约91%的核苷酸参与编码已知结构蛋白[6,7]。病毒基因组从3`端至5`端的排列，依次编码结构蛋白的基因为N基因（l 421个核苷酸）、NS基因或P基因（991／804／805个核苷酸）、M基因（l 675／2059个核苷酸）、G基因（2069个核苷酸）和L基因（6429／6384个核苷酸）[8]。其中含有5个大的开放阅读框架，包含着病毒全部基因编码的核蛋白(N)、磷酸化蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和依赖RNA的RNA多聚酶(L)5个主要的病毒结构蛋白。在N基因的3`端有一段58个核苷酸的不翻译先导RNA序列，第59位核苷酸是N基因mRNA 5`端的起始位点，它在病毒的核衣壳化、复制和转录调节中起重要作用。在基因组的5`端有56个核苷酸组成的非编码区。在每个结构基因之间存在长短不一的不转录的间隔区。狂犬病病毒基因组中4个间隔区的长度依次分别为：N～P间区有2个核苷酸；P～M间区有5个核苷酸；M～G间区有5个核苷酸；G～L间区有423个核苷酸。5个基因都由各自的编码区、3`端非编码区（有一保守的UUGU序列，是mRNA的转录起始部位，形成5`端的GpppAmACA帽子结构）转录起始和5`端非编码区（有1个保守的U7结构，是转录mRNA时加PolyA尾的信号）终止信号构成。 3、结构蛋白 狂犬病病毒由脂质双层外膜、基因组RNA以及N蛋白、Ｐ蛋白、M蛋白、G蛋白和L蛋白或称RNA多聚酶组成，N、Ｐ和L蛋白与基因组组成病毒的核壳体蛋白，构成病毒的核心部分，M蛋白位于包膜上，G蛋白构成病毒的刺状突起，这五种蛋白均有抗原性。其中研究较多的是N蛋白和G蛋白，G蛋白分子呈同源三聚体的形式，是病毒的主要表面抗原，也是病毒惟一的糖基化蛋白。 病毒的中央是一个直径40nm的核壳体结构，由基因组RNA与1800个N蛋白分子结合形成核糖核蛋白的紧密结构，核糖核蛋白再与150个的L蛋白分子和约950个的P蛋白结合，形成一个30~35圈的螺旋结构的病毒核心部分－核壳体结构。核壳体具有该病毒的全部复制与转录功能，可以独立完成基因组的复制与转录。当病毒在宿主细胞中合成核壳体蛋白以及相关蛋白后，病毒颗粒从宿主细胞膜上出芽时披上一层脂质双层外膜结构，并在其外面镶嵌有l072～1 900个8～10 nm 长的G蛋白形成的刺状突起，在包膜内侧、核壳体之外有一层约1700个的M蛋白分子层，连接病毒内外两部分，即形成一个完整的病毒粒子。 3. 1 G蛋白 G蛋白的基因编码含524个氨基酸残基的蛋白，相对分子质量为67 KD，约占病毒总蛋白含量的42%。不同毒株间的G蛋白氨基酸序列平均同源性在90％左右，是狂犬病病毒5个结构蛋白中最不稳定的蛋白。G蛋白游离在病毒表面的氨基末端N端有长l9个氨基酸残基的信号肽，在病毒翻译过程信号肽被切除，切除后从第20个氨基酸残基Lys开始成为成熟的糖蛋白(共含505个氨基酸残基)。成熟的G蛋白含有3个不同的区域：膜外区也是抗原区(1～439位)，位于病毒颗粒包膜的表面；跨膜区(440～461位)，为22个氨基酸残基构成的疏水区，使G蛋白插入包膜，固定在病毒脂质双层膜上：膜内区(462～505位)，位于病毒包膜内表面，其羧基末端与M蛋白相连。 G蛋白形成的镶嵌在病毒膜外面的刺状突起能吸附在宿主细胞表面，并进入细胞，刺激诱导机体产生中和性抗体。同样研究表明，G蛋白是与细胞膜受体结合，入侵中枢神经的主要成分，所以G蛋白是有效的保护性抗原，诱导机体产生中和抗体和刺激细胞免疫，与细胞受体相结合的重要结构，并与毒力直接相关。CVS株的G蛋白上存在3个抗原区即：抗原位点Ⅰ、抗原位点II和抗原位点Ⅲ，而ERA株G蛋白上存在5个抗原区。G蛋白抗原性变化经常是因为抗原位点上的氨基酸改变造成的，其中抗原位点Ⅲ代表了G蛋白中最主要的抗原区，大致位于333～357位氨基酸残基的区段[8]。其次是抗原位点Ⅱ位置大约在第34～200位氨基酸残基的区段，该位点的34～42 位、147 位、184 位和198～200 位残基及GI中第333位、336位、368位和357位残基最为重要[9]。后来又发现一个完全不依赖于构象的抗原区，并确定这一线性序列在244~281位氨基酸残基之间的区段，由此提出了采用合成肽作疫苗的可能性[7,8]。 另外糖基化是病毒在成熟过程中由宿主细胞内分泌到细胞外所必须的。狂犬病病毒糖蛋白的糖基化决定着其稳定性、抗原性和生物学活性，在糖蛋白的表达及分泌中起关键作用。研究表明，抗原位点Ⅱ和抗原位点Ⅲ是狂犬病病毒糖蛋白正确折叠和运输的必需部分。每个糖蛋白分子上有3~4个糖基化位点，不同毒株的数量和位置不完全相同。目前测序的所有狂犬病病毒毒株都存在3l9位糖基化位点，表明此位点关系着狂犬病病毒糖蛋白正确折叠和加工运输。糖基化可阻止新合成狂犬病病毒糖蛋白链不可逆聚集，并且变得易溶，在分子伴侣和折叠酶共同作用下，形成正确的结构并装配到病毒粒子表面[10]。 G蛋白具有抗原性和免疫活性，其免疫原性与G蛋白的天然构型及N—糖基化有关。G蛋白还具有细胞免疫活性作用，细胞免疫是狂犬病最主要的免疫之一，但G蛋白的细胞免疫作用较N蛋白弱，而较Ｐ、M蛋白强。G蛋白还与狂犬病病毒的毒力密切相关，G蛋白上抗原位点II中第333位Arg是最为关键的一个残基，抗原位点I中某些残基的改变也可导致毒力的变化[8]。另外还发现G蛋白分子上第190～203位氨基酸残基之间的区段序列与蛇毒液中番木鳖样的神经毒序列相同，并可以与乙酰胆硷受体结合，推测与狂犬病病毒的神经嗜性有关，这些氨基酸的改变可能改变病毒的致病作用与宿主范围[7，11]。 由于G蛋白基因在不同毒株间易发生变异，从而导致其毒力发生变化，因此，保持对毒株氨基酸序列分析也是监测各毒株特性的重要手段之一[9]。各固定毒株G蛋白的氨基酸同源性有差异。比较发现，穿膜区和膜内区在不同地方株中差异较大(同源性50％～60％) 。而膜外区的保守性略高(同源性大于90％)[6，12]。 3. 2 N蛋白 N蛋白由450个氨基酸残基组成的，相对分子质量为58KD，占病毒总蛋白的36％，位于包膜内，核酸周围，含有磷酸基团。每个病毒颗粒含l 750个N蛋白分子，是狂犬病病毒的主要内部结构蛋白。它与病毒RNA结合成核糖核蛋白，保护病毒RNA不受核酸酶破坏，并使RNA的核壳体维持转录所需的螺旋对称结构，还能特异性地与前导RNA结合，对转录和复制具有调节作用。N蛋白的保守区主要集中在蛋白的中部，该区被认为是N蛋白与基因组RNA发生作用的区域。N蛋白的磷酸化位点在靠近多肽链c端的389位Ser。 N蛋白是病毒刺激机体T细胞产生细胞免疫的主要抗原。其抗原性较稳定，各毒株间的差异较小。各毒株间的N蛋白有高度保守性，不同株系的核蛋白同源性在98％～99.6％之间，是狂犬病病毒结构组成中最稳定的蛋白，可作为诊断抗原[13]。单抗结合实验证明，N蛋白上至少有抗原位点Ⅰ、抗原位点Ⅱ、抗原位点Ⅲ和抗原位点Ⅳ四个抗原区，其中抗原位点Ⅰ和抗原位点Ⅳ是由线性表位组成的，而抗原位点Ⅱ、抗原位点Ⅲ则是构象依赖性表位构成的。抗原位点Ⅰ位于355～366位的氨基酸残基区段，抗原位点Ⅳ位于367~383位的氨基酸残基区段[8]。 N蛋白是诱导狂犬病细胞免疫的主要成分，是诱导B细胞和Th细胞免疫的有效保护性抗原，它还是一种超抗原。其诱导T细胞免疫蛋白的抗原性仅次于核糖核蛋白，而大于其他蛋白。N蛋白可有效地刺激疫苗接种者外周血淋巴细胞分泌细胞白介素—2等淋巴因子。新近研究还发现，N蛋白对中和抗体的产生具有促进作用和N蛋白抗体本身具有中和活性。N蛋白抗体还能抑制病毒在细胞间的传播，能抑制病毒在细胞内的增殖[7]。 3. 3 P蛋白 P蛋白也称NS蛋白或磷酸化蛋白，是一个高度亲水性蛋白，长度为297或303个氨基酸残基，它们之间的相似性或同源性很高(约90%以上)。每个病毒粒子含有950个分子，占病毒总蛋白的6％。 P蛋白结构的一个重要特点是磷酸化，使其整体上带负电荷，并且负电荷随着高浓度酸性氨基酸而增加，与L蛋白相互作用构成了完整的转录酶活性。P蛋白对狂犬病病毒属显示特异性抗原反应，抗原位点为第75~90位氨基酸残基。 P蛋白与其他2种内部蛋白N和L蛋白一起负责病毒RNA转录和复制[14]，所以核壳体具有全部转录与复制活性，可以独立完成基因组RNA的转录和复制，具有感染性。 3. 4 M蛋白 基质蛋白也称为M蛋白或M2蛋白，是狂犬病病毒中最小的结构蛋白，共含有202个氨基酸。每个病毒粒子含l 650个M蛋白分子，占病毒总蛋白的l1％。 在M蛋白的第l和72个残基之间有一个主要抗原决定簇，该部位似乎与宿主对狂犬病的免疫反应有关。中心l9个氨基酸片段(89～107位)表现出明显的疏水性。 M蛋白作为一种连接蛋白，在核衣壳和病毒包膜之间起着相互作用，将两者连接在一起，且糖蛋白的羧基端插入其中，它可以直接影响糖蛋白在病毒包膜表面的构型，在病毒形态形成中都起着重要作用。 3. 5依赖RNA的RNA多聚酶 多聚酶也称为L蛋白，是狂犬病病毒中最大的结构蛋白，含2 127或2 142个氨基酸残基。L基因序列分两部分，一是大基因区，为一开放读框，约为L基因长度的54%，二是5`端的非转录区，推测为引导RNA基因。L蛋白有4个长度大于100个氨基酸的开放读框，三个位于L基因内，一个位于G—L基因间区，位点分别为：10783～10469，8548～8243，7117～673l，5020～4631 [15]。 每个病毒中最少含30~60个蛋白分子，占病毒总蛋白量的5％。L蛋白是一种多功能酶，负责病毒基因组复制、转录及转录后的加工，包括起始转录、延长、甲基化、戴帽和polyA的形成。L蛋白的引导区含有病毒多聚酶的结合位点，RNA合成的起始信号以及新生的RNA经N蛋白包裹的起始信号等。虽然L蛋自在体内能诱生抗体，但作为T细胞反应抗原性尚未见报道。 二、狂犬病的流行历史、世界流行状况 狂犬病是一种由狂犬病毒引起的人兽共患传染病，是迄今为止人类病死率最高的急性传染病，一旦发病，死亡率高达100%。狂犬病病毒动物宿主广泛，能在自然界多种脊椎动物中发生循环感染并流行，如蝙蝠、老鼠、狐狸、狼、狗等，仅在偶然的情况下才会从动物传染给人，人通常不能连续传播该病，因而不能维持该病毒的循环。从历史文献及作品中的零星记载得知，狂犬病在亚洲、欧洲或非洲至少在几千年前就已经存在了，但比较详细的记载则从近一千多年来开始。 历史上，1500年西班牙、1586年奥地利、1734～1735年英国在犬中爆发流行狂犬病。1708年意大利也暴发了一次规模相当大的家犬狂犬病。1604年狂犬病在巴黎广为传播。在19世纪几乎整个欧洲各国均有狂犬病流行，一度引起恐慌。亚洲狂犬病一向甚为普遍，特别是在印度、中国、菲律宾、泰国、缅甸、越南、印尼、老挝、尼泊尔和斯里兰卡诸国[17]。 从世界狂犬病的历史流行资料看，狂犬病的发源地可能在东半球的亚洲或欧洲，并可能在18世纪由欧洲传入西半球[17]。 据世界卫生组织1999年对世界狂犬病调查报告中指出狂犬病已广泛流行于世界各地：在调查的145个国家和地区中，仅45个无狂犬病报告[18]。2004年对狂犬病的危害进行的评估显示，全世界每年因狂犬病死亡的人数达55000人，以非洲和亚洲最为严重，其中约31000例发生在亚洲；印度是世界上狂犬病发病最严重的国家，平均每年因狂犬病死亡达20165人；中国的狂犬病发病例数仅次于印度，处第二位[19]。目前约有90多个国家流行此病，以亚、非、拉地区最为严重[20]。对世界上54个国家或地区狂犬病报告的综合分析表明，因犬所致的狂犬病占57%，因野生动物所致的占33%，因蝙蝠所致的占10%。因犬所致的狂犬病在亚洲（占亚洲狂犬病的97%）和非洲（占非洲狂犬病的87%）流行，而野生动物型狂犬病主要在欧洲和北美流行。在我国，人畜狂犬病的传染源中，犬占85～95％，猫占4％左右，狼、其他野生动物和家畜也造成狂犬病的传播[21]。 我国在1949年前狂犬病在全国许多地区流行，1949年后国家把狂犬病列为2类传染病加以管理，对狂犬病的控制也日益引起关注，1951年曾开展过针对狂犬病的一次全国性灭狗活动，使狂犬病发病率大幅度下降。70年代狂犬病又呈上升趋势，发病例数不断逐渐上升。80年代以来每年病死人数在4000~6000之间，仅次于印度而居世界第二位[21]。 澳洲各国（澳大利亚已发现基因型7的狂犬病相关病毒）和南极洲到目前还没有发现狂犬病病例。早期消灭了狂犬病的国家有斯堪的纳维亚各国：如挪威自1815年，瑞典自1879年先后消灭了狂犬病。较晚消灭狂犬病的国家有英国1903年消灭了狂犬病；日本曾于1932年基本消灭狂犬病，第二次世界大战中又失控，又于1957年消灭了狂犬病；还有新加坡、马尔他、牙买加和塞浦路斯等国。美国自60年代起每年的狂犬病人数都控制在3例以下[17]。 三、中国流行状况 我国的狂犬病疫情报告记载始于1950年。建国以来，狂犬病在中国共出现5次的起伏。其中狂犬病自1980~2005年的26年间，全国报告的狂犬病病死数有13年均居各种传染病的首位，5年居第2位，即便是在发病率较低的1993～1998年也在前10位内[18，22]，疫区主要分布在四川、湖南、广西、广东、贵州、湖北、山东、江西、河南、安徽、江苏、河北、福建省(区)[22]。 在20世纪50年代流行严重，50年代初期，全国仅有少数病例报告，随后就出现发病数快速上升，1956～1957年出现第1次流行高峰，年发病数分别为1942例、1933例[22]，随后发病数下降，整个50年代狂犬病病例达8890例。60年代全国狂犬病发病病例达8 807例，但在60年代后期，狂犬病处于上升趋势，1969年全国共报告狂犬病1939例。20世纪70年代总死亡人数达20000多例，虽然70年代的流行有小的起伏，但总体呈上升趋势，1979年全国狂犬病发病病例达4308例。80年代我国的狂犬病流行最为严重，在10年中全国共报告55367例，1981年全国共报告7037例，1984年全国24个省市报告病例数为6018例。1984～1989年年发病病例在4000～6000例范围波动。随后，随着国家控制狂犬病相应政策的纷纷出台，从卫生部公布的狂犬病疫情统计显示，1990年全国年发病例数开始下降，并呈逐年下降趋势。全国狂犬病死亡总人数从1990年的3520例下降至1996年的159例。但1998年后，随着养犬热的进一步升温等原因，疫情逐年严重，全国狂犬病发病人数开始持续快速回升，1999年全国狂犬病的发病死亡人数达343例，2000年报告的病例数增多至465例[21，23]。 2001年全国狂犬病发病高达891例，死亡854例；2002年全国狂犬病病例继续上升，达到1191例，病死例数再次居各种传染病的前列。2003年全国狂犬病发病2037例，死亡1980例，比2002年全年发病率升了69.97％。2004年上半年全国报告发病数为1038例，比2003年同期又增长了83％，2004年共报告2561例病例。2005年2537例病例，与2004年相比略有起伏。2006年一月份到四月份狂犬病病例数分别为156、158、204、219例。2006年第一季度合计发病727例病例，死亡病例有571例，第一节度发病病例与2005年第一节度396例发病相比，同期增长83.59%，趋势显示2006年的病例将可能比2005年更高。从数据上预示着我国狂犬病又一次流行高峰的到来[24，25]。 总之，从1950～2005年我国人狂犬病的死亡总人数约为104617例．共出现5次流行高峰，前4次高峰约每10年出现1次，流行范围几乎遍及全国。从近年来的流行情况看。第5次高峰正在形成，而且还处于不断上升阶段。同时，卫生部统计2004年狂犬病死亡人数竟占我国法定传染病总死亡人数的35.72%。同时，近年来中国家犬数量估计已猛增到将近2亿只，防治狂犬病的形势变得更加严峻。因此，狂犬病正在重新成为严重危害我国公共卫生的重大疫病。我国的广西、湖南、江苏、安徽、湖北、广东和贵州等省份近年来疫情持续上升，疫情形势十分严峻。因此，建立全国狂犬病监测系统，在狂犬病多发地区开展监测，分析狂犬病流行因素、掌握狂犬病的疫情特点与流行趋势，对于狂犬病的预防和控制具有重要的意义。 1990年～2005年全国狂犬病发病病例数目[21，22，23，24，25] 年份 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 病例 3520 - 477 433 147 - 163 230 238 341 465 891 1191 2037 2561 2537 发病率(1/100万) 3.2 1.8 0.9 0.4 0.3 0.2 0.1 0.2 0.2 0.3 0.4 0.7 0.9 1.5 - 1.9 “-”为未查询到数据 1990年～2003年狂犬病多发省份的病例数目[26，27，28，29，30，31，32] 年份 江西 江苏 湖南 湖北 广西 广东 贵州 山东 90 99 138 264 311 177 138 - - 91 45 100 128 250 102 85 - - 92 33 59 85 148 53 52 - - 93 30 42 47 64 39 37 - - 94 7 35 32 52 29 15 - - 95 7 24 19 29 24 25 - - 96 8 11 17 20 51 12 1 4 97 27 23 32 16 52 20 2 8 98 60 15 43 14 44 29 7 10 99 79 40 78 4 64 35 2 12 00 160 31 111 4 79 14 4 12 01 - 48 - 19 138 - - - 02 - 101 - - 204 - - - 03 - 197 - - 519 - - - “-”为未查询到数据 四、结语 近年来，随着狂犬病病毒的感染、复制及病毒抗原位点等研究的不断深入，对病毒的免疫机理、早期诊断、治疗及研制安全有效的基因疫苗的研究具有重要的指导意义。在构建安全、有效的狂犬病病毒重组病毒疫苗载体及狂犬病病毒弱毒疫苗上也取得极大进展，从而使人类更好地预防和控制狂犬病的发生和流行。 由于狂犬病病毒能引起的人与多种动物共患、急性、致死性传染病，我国目前又处于一个新的发病高峰，所以必须采取有效的措施来预防和控制狂犬病传播和减少危害。 由于本病目前尚缺乏有效的治疗手段，故应加强预防措施以控制疾病的发生，主要包括对高危人群、动物特别是犬科动物的管理和对动物进行免疫接种灭活狂犬疫苗等措施。其中对传染源的控制显得尤为重要，主要措施包括：①、犬狂犬病的控制：控制狂犬病加强对传染源犬的控制是控制本病传播的一个主要措施，社会应对所饲养的猎犬、警犬、实验用犬及宠物犬猫等，应进行登记，所有的犬和猫必须接种狂犬病疫苗，并定期进行免疫。怀疑为狂犬病病犬和病猫时应进行严格的检疫隔离或立即击毙，以免伤人。对死亡动物应取其脑组织进行检查，并进行无害化处理。②、野生动物狂犬病的控制：再过去的几百年中，尽管也有关于野生动物的报告，但狂犬病主要见于家犬。而野生动物中的食肉目和翼手目的动物是野生动物主要的病毒贮主。人类和家畜应避免与野生动物接触，有条件的地区可以组织对野生动物进行口服基因工程疫苗的免疫。③、动物的国际间转运：由于作为宠物的野生动物也能导致人的狂犬病和狂犬病的传播扩散。所以从有狂犬病的国家或地区向无狂犬病国家或地区跨国运输家畜、动物园动物、研究用和表演性动物应满足相应的国际准则和国家法规。如果是从无狂犬病国家向有狂犬病感染的国家转运，则应在启运前至少2周前免疫动物。如果是在2个有狂犬病感染的国家之间转运，则应在启运前至少2周前或在到达目的地国家时免疫动物。 参考文献： [1]邓正华，朱沛轩，余光开．狂犬病相关病毒研究进展．泸州医学院学报，1996，19(2):155~158 [2] 严家新．狂犬病毒分子流行病学研究进展．国外医学病毒学分册，1995，2(2)：34~37 [3] Badrane H et al. 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