11β-HSD1参与海马和下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经内分泌调节

11β-HSD1参与海马和下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经内分泌调节 11β-HSD1参与海马和下丘脑-垂体-肾上腺 轴的神经内分泌调节 ? 358? 东 rSo 南 uth 大 eas 学 tUn 学 iv 医 c 学 iE 版 di{2009,Aug;28(4):358-360JSoutheastUnivMedScEdf)…一….’. 11/3一HSD1参与海马和下丘脑一垂体. 肾上腺轴的神经内分泌调节 李小荣,钟历勇 (首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科,北京100050) [关键词]11/3一羟类固醇脱氢酶1型;海马;T_fs-~i一垂体肾上腺轴;糖皮质激素 [中图分类号]R58[文献标识码]A[文章编号]1671—6264(2009)04-0358-03 11/3一羟类固醇脱氢酶1型(11一hydroxysteroidde— hydrogenasetype1,11/3’HSD1)是糖皮质激素(glu— cocorticoid,GC)代谢酶,调节局部组织中有活性的糖 皮质激素水平.下丘脑一垂体一肾上腺轴(hypothalamic’ pituitary—adrenalaxis,HPA)是调控GC的重要反馈轴; 而海马是调节HPA功能的重要中枢组织,也是与认 知,学习,记忆功能密切相关的脑区,海马受高组织水 平GC的影响可引起年龄相关的认知功能障碍.中枢 部位11一HSD1对海马,HPA的影响引起诸多学者的 关注,作者就这方面的研究进展作一综述. 111—HSD1的理化特性及生物学特性 1.1概述 11一HSD1是一种NADP(H)依赖性酶,属断链脱 氢/还原酶蛋白超家族成员,肝,肺,脂肪组织,骨,生殖 腺和大脑均有不同程度的达lj.11一HSD1表达水 平受多种因素相互影响与调节.皮下及网膜脂肪细胞 经肿瘤坏死因子一0【(tumornecrosisfactor—d,TNF一), 白介素-1b,瘦素等作用后,1l一HSD1表达呈剂量依赖 性增加;胰岛素样生长因子一1作用后,呈剂量依赖性 下降J.11卢一HSD1基因敲除小鼠由于体内无1l卢一 HSD1的表达,脂肪基质细胞中瘦素,抵抗素,TNF一仪 mRNA水平较野生型显着降低,过氧化物酶激活物增 值受体.表达(peroxisomeproliferators—activatedrecep— tors—,PPAR—y)明显升高.进一步研究发现,给予 PPAR一配体噻唑烷二酮类药物后可显着抑制脂肪细 胞中l1口-HSD1水平和活性J,影响脂肪细胞的分化, 增强胰岛素敏感度,这可能是噻唑烷二酮类药物改善 胰岛素抵抗的机制之一. 1.21l口-HSD1的生理作用 1l一HSD1具有双向活性,催化糖皮质激素C11位 的酮基和羟基之间的氧化还原反应.其在体内主要起 着还原酶作用,使无生物活性的可的松(啮齿类为脱 氢皮质酮)转化为有生物活性的氢化可的松(啮齿类 为皮质酮),调节局部GC的浓度.11.HSD1有组织 特异性,对循环中的激素可以进行受体前调节,改变局 部激素的生物效应,放大受体介导的组织激素作 用.脂肪组织选择性高表达11/3.HSD1的转基因小 鼠,其脂肪组织内皮质酮显着增加,引起脂肪过度沉 积,最终导致中心性肥胖.中心性肥胖的发生,将 会引起胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,促进脂肪与蛋 白质分解,为糖异生提供底物,增加肝糖的产生;也会 抑制胰岛口细胞分泌胰岛素j,血糖调节受损.因 此,1l-HSD1活性异常可能与代谢综合征以及肥胖的 2型糖尿病发病有关. 211一HSD1与HPA 2.1HPA的一般生理学特性 HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控系统,维 持内环境平衡,调节各种应激反应.当机体处于应激 状态时,下丘脑合成促肾上腺皮质激素释放激素(coto ticotropinreleasinghormone,CRH)增多,CRH经垂体一 门脉系统作用于腺垂体,刺激促肾上腺皮质激素(ad— renoeorticotropichormone,ACTH)的合成及分泌,后者 再作用于肾上腺皮质,最终引起GC(灵长类为皮质 醇,啮齿类为皮质酮)水平增加,保护机体免受应激损 伤.正常情况下,循环中GC水平受HPA的正反馈作 用和激素本身负反馈作用的双向调节.HPA的负反 馈调节位点位于下丘脑室旁核以及垂体前叶水平,需 [作者简介]李小荣(1983一),女,北京人,在读硕士研究 生.E—mail:lixiaorong0111@yahoo.corn.cn [通讯作者]钟历勇E—mail:zhongliyong@126.corn 李小荣,等.11/3.HSD1参与海马和下丘脑’垂体一肾上腺轴的神经内分泌调节?359? 要强调的是位于下丘脑前方的海马也是HPA的高位 负反馈位点.当机体GC水平升高时,负反馈于海马, 下丘脑和垂体,抑制CRH和ACTH的分泌,从而减少 肾上腺GC的分泌,维持机体的动态平衡以及内环境 稳定..r 2.21-HSD1在HPA和海马的分布 11/3一HSD1免疫活性样物质在新生大鼠中枢神经 系统中广泛分布.大鼠于出生后第1,5,11天下丘脑 11/3’HSD1表达水平高,第l5天表达水平下降;而第 1,7天l1一HSD1在海马表达水平较高,第15天也开 始逐渐下降至成年水平.大鼠出生后第15天左 右,其HPA开始成熟并具有对外界反应的功能,这可 能与11一HSD1在此时开始下降有关.成年大鼠11/3一 HSD1在海马,新皮质和小脑表达较多,有利于维持 脑内局部的皮质酮水平,在促进组织生长发育和成熟 过程中发挥重要作用.海马是与学习记忆功能密切相 关的脑区,也是GC介导认知功能损伤的主要靶区,该 区域11/3一HSD1的表达有其特殊的意义.11一HSD1 基因敲除小鼠海马皮质酮水平降低,GC介导的认知 功能障碍减弱,故推测11一HSD1可能参与对认知,情 感和记忆的调节. 值得强调的是,ll口一HSD1在HPA的负反馈中枢 位点如海马,下丘脑和垂体有广泛表达,因此,中枢神 经系统11/3-HSD1表达水平与活性对HPA及海马的功 能有明显影响,已受到很多学者的关注. 2.31?HSD1抑制I-IPA的负反馈作用 11口一HSD1与HPA共同参与对GC的调节.当 1113-HSD1活性发生改变时,局部GC水平也发生变 化,影响HPA功能,调节循环中GC水平.11/3HSD1 是小鼠体内唯一催化11脱氢皮质酮转化为皮质酮的 酶,因此,11一HSDI基因敲除小鼠血浆皮质酮水平则 将全部依靠HPA调节3J.对11/3一HSD1基因敲除小 鼠的研究发现:基础血浆ACTH和皮质酮的水平均增 高;持续给予10min的刺激后,HPA受应激刺激引起 ACTH和皮质酮的分泌高峰,发现基因敲除小鼠的峰 值明显高于野生鼠,而且高峰时间延长;糖皮质激素受 体mRNA,激素结合球蛋白水平与野生鼠相比无明显 变化. 上述结果表明,11-HSD1基因敲除小鼠的HPA 对GC的敏感度降低.HPA功能正常时,循环中高水 平的GC通过负反馈作用于下丘脑和垂体,抑制CRH 和ACTH的合成及分泌,使得肾上腺皮质分泌GC减 少,维持循环中GC的正常水平.应激条件下,HPA功 能被激活,皮质酮分泌增高,而分泌峰值后的恢复也依 赖于负反馈通路,但上述研究表明无论是基础状态还 是应激状态下,11一HSD1基因敲除小鼠的ACTH及皮 质酮均处于较高水平,也就是说血浆皮质酮水平的升 高并没有通过负反馈通路有效地抑制ACTH分泌,提 示l1/3一HSD1基因敲除小鼠的HPA调控失常,敏感度 下降. HPA对GC负反馈的不敏感可以由多种因素所 致,如血浆中皮质类固醇结合球蛋白表达增多,游离型 的皮质酮水平降低;113一HSD1活性的改变导致相关 组织GC水平下降;或者海马,下丘脑等组织中皮质激 素受体亲和力,数量的改变等等.该研究显示皮质类 固醇结合球蛋白和靶细胞的皮质激素受体并没有受到 1l一HSD1活性丧失的影响,仍维持其正常水平及功 能,除外由其导致的HPA对GC不敏感.113一HSD1 基因敲除小鼠在HPA的负反馈中枢位点如海马,下丘 脑和垂体局部有活性的GC水平下降,减弱了组织激 素的生物效应,因此,推测HPA的功能障碍与该区域 的113一HSD1表达缺少有关?. 2.41-HSD1对海马功能的影响 海马神经元的存在和功能维持需要一定量的GC, 但长期高GC水平可选择性损伤海马,表现为细胞突 起变短,细胞膜皱褶,并有细胞出现核裂解,形成凋亡 小体,出现海马体积减小以及认知功能障碍等,且随着 年龄增长而加剧.对库欣氏综合征患者及Alzheimer 患者等认知功能的研究发现,认知受损的程度及海马 体积的减小程度与Gc水平呈正相关?引.11』B—HSD1 在海马内主要起还原酶的作用,使得局部有活性的GC 水平升高,放大组织激素的生物效应,间接影响海马正 常功能.GC生物效应的发挥依赖于GC水平及与其 受体结合率. 如前所述,海马是HPA的上一级调节中枢,其局 部11一HSD1活性的异常将影响HPA的正常功能.基 础研究发现,老年小鼠海马内11HSD1mRNA水平降 低,但血浆皮质酮水平反而升高,提示113一HSD1在 海马组织的表达与年龄相关,老年时表达下降,活性降 低;另外,因为局部有活性GC水平的下降,减弱了对 HPA的负反馈调节,故表现为HPA功能亢进,循环中 GC水平升高,出现与年龄老化有关的认知功能障碍. 老龄11一HSD1基因敲除鼠血清皮质酮水平长期升 高,但GC相关的学习障碍较野生老龄鼠减少,提示局 部神经元内皮质酮因缺乏1卜脱氢皮质酮的还原补充 而降低,选择性抑制11/3-HSD1可能对随年龄老化而 出现的海马功能下降起保护作用.因此,1l一 HSD1活性降低虽然会升高循环中皮质酮水平及损害 ? 360?东南大学学报(医学版)2009年8月,28(4) HPA的调节,但它也会在局部组织产生有利影响,如 对海马神经功能的保护作用. 海马组织具有丰富的糖皮质激素受体(glucocorti— coidreceptor,GR)和盐皮质激素受体(mineralcorticoid receptor,MR)表达,MR对GC的亲和力明显高于GR, 低浓度的GC首先与MR结合,只有较高浓度时如应 ‘激状态或昼夜节律分泌高峰才与GR结合,且GR,MR 的激活程度影响海马神经元的兴奋状态和神经信号的 传出与传人.MR的激活能够维持海马神经元的兴奋 性,而GR的过度激活将引发海马神经细胞的损伤过 程?.脑内GC激活相应受体可能由11一HSD1进行 受体前的调节.研究发现海马组织中11口?HSD1和 GR共存于同一个神经元内?,一方面11/3一HSD1活 性异常时会增加海马局部GC的浓度,过度活化GR, 损伤海马神经元,影响学习记忆过程;另一方面,细胞 内活化的GC无需离开细胞就可以在原位和其受体结 合产生作用,可能影响MR,GR的兴奋比例,间接影响 海马的功能. 3与展望 综上所述,11口一HSD1参与中枢神经系统的功能调 节,尤其是海马,HPA复杂的神经内分泌调节.11? HSDI基因敲除小鼠脑内GC缺乏,使得GC对HPA的 负反馈调节减弱,引起血浆皮质酮水平升高;但由于海 马内皮质酮水平较低,对海马的发育,成熟和功能维持 有利.鉴于11—HSDI功能异常可继发胰岛素抵抗, 向心性肥胖,脂代谢紊乱等改变,对于一些与代谢综合 征相关的中枢神经系统疾病,如脑血管病,认知功能异 常等的11’HSD1变化和调控机制的深人研究,可望 为治疗带来突破性线索. [参考文献] [1]WALKEREA,SREWANTPM.11/3一hydroxysteroiddehydro一 genase:unexpectedconnection[J].TrendsEndocrinolMetab, 2003,l4(7):334—339. [2]TOMLINSONJW,MCOREJ,COOPERMS,eta1.Regulation ofexpressionof11beta—hydroxysteroiddehydrogenasetype1in adiposetissue:tissue,specificinductionbycytokines[J].En— docrinology,2001,142(5):1982—1989. [3]MORTONNM,PATERSONJM,MASUZAKIH,eta1.Novel adiposetissue—-mediatedresistancetodiet.-inducedvisceralobe.. sityin11beta?hydroxysteroiddehydrogenasetype1一deficient mice[J].Diabetes,2004,53(4):931-938. [4]BERGERJ,TANENA,ELBRECHTA,eta1.Peroxisomepro. 1iferators-activatedreceptor—rligandsinhibitadipocyte1l口一 hydroxystemiddehydrogenasetype1expressionandactivity [J].JBiolChem,2001,276(16):12629’12635. 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