注射用红花黄色素

注射用红花黄色素 治疗心脑血管疾病新药? ? ? 注射用红花黄色素 龚海南( 城步苗族自治县人民医院药剂科, 湖南邵阳? 422500) 关键词: 红花黄色素; 药理作用; 临床评介 中图分类号: R965? ? ? ? 文献标识码: C? ? ? ? 文章编号: 1672?2981 ( 2010) 05?0389?03 ? ? 心血管疾病是人类最为常见的一类疾病, 它的高发率和 高死亡率促进了心血管药物市场的迅速发展, 自1987 年心 血管药物在世界药品市场的年销售额首次超过抗感染药物 后, 至今一直居于首位, 并保持年增长10% 以上, 已形成 了一个巨大的产业品种市场。红花为菊科植物红花Car tha? mus tinctor ius L? 干燥的花, 具有活血通经、祛瘀止痛的功 效, 是传统的活血化瘀类中药。红花中明确的化学成分有 200 多种, 主要含色素、黄酮类化合物、酚酸、脂肪酸、挥 发油、多炔及其他成分。色素主要包括红色素和黄色素, 红 花黄色素是其主要的水溶性成分, 多年的临床和药理研究证 实其有扩张冠状动脉、改善心肌供血、降低血压、扩张血 管、抗凝血、抑制血栓形成等药效作用[ 1?2] 。注射用红花黄 色素是浙江永宁制药厂自主开发的新品种, 目前有冻干粉针 剂( 50 mg 瓶- 1 , 含羟基红花黄色素A 35 mg ) 和静脉滴 注液( 50 mg 瓶- 1, 含羟基红花黄色素A 35 mg ) 2 种剂 型, 本品具有活血化瘀、通脉止痛的作用, 主要适用于动脉 硬化造成的缺血性心血管疾病。为了使临床医师、药师和患 者更好地了解注射用红花黄色素, 现对注射用红花黄色素的 药理作用、毒理学研究、药物动力学、功能主治、用法用 量、不良反应、禁用慎用、临床评介等进行综述, 为临床用 ? ? 作者简介: 龚海南, 男, 主管药师, 主要从事医院药学工作。 中南药学2010 年5 月第8 卷第5 期? Cent ral S outh Pharmacy. May 2010, Vol? 8 No? 5 ? 3? 90 药提供参考。 1? 药理作用 红花药材为菊科植物红花的花, 是传统的活血化瘀类中 药。历代古文献都记载其有! 活血、祛瘀、通经、止痛? 的 作用。20 世纪70 年代以来, 国内外医药科学工作者对其有 效成分和化学成分进行了大量的研究工作, 发现主要活性成 分是其水溶性的红花黄色素。红花黄色素主要药理作用有: # 对心肌的作用[3?5] : 本品能改善心肌能量代谢, 缓解心肌 缺氧性损伤, 同时可增加腺苷酸储备, 因而有利于能量代谢 障碍的恢复, 达到对缺血心肌组织的保护作用。通过对心肌 细胞膜电位的影响, 明显保护心肌细胞膜电位。可明显减小 缺血?再灌注所致的血压下降幅度, 改善血流动力学指标, 在不影响心肌收缩性能的剂量条件下, 亦有明显的负性肌力 和负性频率作用, 推测其可降低心肌耗氧量, 对心肌缺血有 益。? 对血管的作用[6?7] : 本品具有扩张冠状动脉的作用, 可以有效缓解心肌缺血; 具有扩张病理状态下的血管平滑肌 和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用, 从而使血压下降; 具有 保护内皮细胞并逆转其功能紊乱作用, 可调整血管内皮细胞 功能失调, 从而发挥相关临床药理作用。% 抗凝血、抑制血 栓形成作用: 本品延长出凝血时间, 抑制血栓形成, 促进已 形成的血栓溶解, 改善血液循环障碍。&通过抑制动脉平滑 肌细胞增殖发挥抗动脉粥样硬化作用: 血管平滑肌细胞增殖 是动脉粥样硬化的基本病理特征, 红花黄色素能够通过对抗 血管紧张素? ; 抑制酪氨酸蛋白激酶( TPK) 活性; 清除氧 自由基, 通过抑制脂质过氧化途径抑制动脉平滑肌细胞增 殖, 且呈明显的量效关系。( 降血脂作用: 降低总胆固醇及 甘油三酯。)对血液流变学的影响: 显著降低全血黏度( 高 切、低切) 。? 可显著改善机体的缺氧状态。 2? 毒理学研究 2? 1? 急性毒性试验 对小鼠进行急性毒性试验发表现, 对小鼠给药2? 5 g / ( kg d) , 未见急性中毒表现及死亡。 2? 2? 长期毒性试验 SD 大鼠灌胃红花黄色素360、120、60 mg / ( kg d) ( 分别相当于临床推荐量的180、60、30 倍) , 连续给药30 d, 未见动物外观、行为活动、大便异常。动物体重增加, 发育正常, 血细胞、血生化及11 种脏器病理组织学检查无 明显变性、坏死等。 狗静脉注射红花黄色素20、60、120 mg / ( kg d) ( 分别 相当于临床推荐量的10、30、60 倍) , 连续给药45 d, 未见 动物外观、行为活动、大便异常。动物体重增加, 发育正常, 血细胞、血生化及11 种脏器病理组织学检查中除中、大剂量 组狗肝脏有可逆性损伤外, 其余均无明显变性、坏死等。 2? 3? 过敏性、溶血性、血管刺激性试验 在各项试验中无过敏、溶血、血管刺激性反应的发生。 3? 药物动力学[ 8?9] 本品口服不易吸收, 静脉给药组织分布特征分布量由大 到小依次为: 肾、肝、肺、心、脑, 含量随时间延长减少, 表明在体内不易蓄积。采用体外平衡透析与高效液相色谱? 紫外检测结合的方法, 研究正常大鼠血浆与羟基红花黄色素 A ( H SYA) 结合情况, 结果在3 mg kg - 1 剂量下, 尿、 粪、胆汁48 h 排泄量分别占给药量的( 52? 62 + 17? 90) %、 ( 8? 41 + 5? 27)%、( 1? 38+ 1? 03) %。红花黄色素在正常大鼠 尾静脉给药后, 其代谢为一室开放模型, 曲线下面积为 42? 358 ?g min mL- 1 , 半衰期为66? 33 min。红花黄色素 在急性血瘀大鼠尾静脉给药后, 其代谢为二室开放模型, 曲 线下面积为50? 113 ?g min mL- 1 , 分布半衰期为1? 54 m in, 清除半衰期为94? 35 min。说明血瘀大鼠体内的血液 流变学有显著改变, 导致红花黄色素分布、转运、代谢等药 物动力学指标有较大改变。 4 ? 功能主治 本品具有活血化瘀、通脉止痛的作用。用于心血瘀阻引 起的, 、? 、? 级的稳定型劳累性心绞痛, 症见胸痛, 胸 闷, 心慌, 气短等 5 ? 用法用量 静脉滴注, 注射用红花黄色素100 mg , 加入0? 9%氯化 钠注射液250 mL 中, 静脉缓慢滴注, 1 次 d- 1 , 14 d 为1 疗程。 6 ? 不良反应 个别患者用药后出现发热, 心悸, 皮肤过敏性丘疹, 轻 度嗜睡等症状。 7 ? 禁用慎用 对本品过敏者禁用。 8 ? 临床评介 根据国家食品药品监督管理局2002ZL0032 号批文及相 关法规要求, 由中国中医科学院西苑医院等5 家单位对注射 用红花黄色素进行临床试验研究, 考察其有效性及安全性。 采用随机、阳性药平行对照、多中心临床试验方法。共480 例稳定型劳累性心绞痛患者进入本次临床试验, 试验组360 例, 其中脱落7 例, 剔除6 例, 完成试验347 例。对照组 120 例, 脱落1 例, 剔除2 例, 完成试验117 例。2 组病例 在性别、年龄、病程、婚姻、身高和体重均无显著性差异, 具有可比性( P> 0? 05) 。2 组心绞痛发作次数、持续时间、 疼痛程度、硝酸甘油用量, 中医症状体征、普通心电图各导 联ST 段下降值总和, 运动试验心电图各项指标, 血脂和凝 血4 项治疗前基线比较, 差异均无统计学意义( P > 0? 05) , 均衡性良好。试验组静滴注射用红花黄色素( 将红花黄色素 100 mg 加入0? 9% 氯化钠注射液( 0? 9% NS) 250 mL 中缓 慢静滴, 1 次 d- 1 , 连续14 d) , 对照组静滴香丹注射液 ( 将香丹注射液20 mL 加入5%葡萄糖注射液或0? 9%氯化钠 注射液250 mL 中缓慢静滴, 1 次 d- 1 , 连续14 d) 。结果 注射用红花黄色素组心绞痛症状改善、心电图指标及中医证 候疗效均明显优于香丹注射液( P < 0? 01 或P < 0? 05) 。注 射用红花黄色素对心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度及 其中医证候积分均有明显改善, 差异与治疗前比较, 有统计 学意义( P < 0? 05) 。257 例受试者接受运动试验心电图的检 测, 结果注射用红花黄色素组的运动当量、诱发心绞痛时 间、ST 段开始下降的时间、ST 段最大下降幅度总和均有明 显改善, 与治疗前比较, 有统计学意义( P < 0? 05) 。注射 用红花黄色素具有良好的安全性, 在整个临床研究中无局部 Cent ral South Pharmacy. May 2010, Vol? 8 No? 5 ? 中南药学2010 年5 月第8 卷第 5 期 ? 3? 91 刺激、过敏反应等[10] 。 青岛大学医学院附属医院研究红花黄色素对老年高血压 患者左心舒张功能不全的影响。他们选取156 例高血压病伴 舒张功能不全的老年患者随机分为地尔硫组( 52 例) 、红 花黄色素组( 52 例) 和对照组( 52 例) , 对照组仅采用常规 抗高血压治疗, 其余2 组在常规抗高血压治疗基础上分别给 予地尔硫和红花黄色素, 均治疗4 周, 用组织多普勒成像 技术( TDI) 测量二尖瓣前后叶瓣环运动的收缩期运动速度 ( Sm) 、舒张早期运动速度( Em ) 、舒张晚期运动速度 ( Am) , 用Em/ Am 评价左心室舒张功能。结果与对照组比 较, 地尔硫组和红花黄色素组Em、Em/ Am 均显著升高 ( P< 0? 05 或0? 01) , 而且红花黄色素组Am 显著降低( P< 0? 05) , 但这2 组的疗效并无显著性差异( P > 0? 05) 。因此 可以认为红花黄色素能够显著改善老年高血压患者的左心室 舒张功能[11] 。 由中国中医研究院西苑医院作为临床试验负责单位, 天 津中医学院第二附属医院、长春中医学院附属医院、河南中 医学院第一附属医院、山东中医药大学附属医院、山西省中 医药研究院、新疆维吾尔自治区中医医院、陕西中医学院附 属医院8 家医院进行多中心研究, 安徽省药物临床评价中心 作为统计单位对红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液 治疗冠心病心绞痛( 心血瘀阻证) 的有效性和安全性进行评 价, 并与阳性对照药丹参注射液作非劣性分析。选择每周心 绞痛发作2 次以上的, 、? 、? 级稳定型劳累性心绞痛者 784 例进行分层分段随机、盲法、同一阳性药对照、五组平 行、多中心的非劣性临床试验, 其中试验组1 纳入224 例, 采用红花黄色素冻干粉剂80 mg+ 0? 9%NS 250 mL 静滴, 1 次 d- 1; 试验组2 纳入112 例, 采用红花黄色素冻干粉针 剂160 mg+ 0? 9%NS 250 mL 静滴, 1 次 d- 1 ; 试验组3 纳 入112 例, 采用红花黄色素滴注液200 mL ( 160 mg) 静滴, 1 次 d- 1 ; 试验组4 纳入224 例, 采用红花黄色素滴注液 100 mL ( 80 mg) 静滴, 1 次/ d。对照组纳入112 例, 给予 丹参注射液20 mL+ 0? 9% NS250 mL 静滴, 1 次 d- 1 。治 疗14 d 后, 评价各试验组及其对照组的临床有效性和安全 性。结果治疗心绞痛疗效( PP 数据) : 试验组1~ 4 与对照 组相比, 其显效率为分别为53? 27%、69? 44%、70? 09%、 55? 09%和26? 00%, 总有效率分别为88? 79%、92? 59%、 93? 46%、89? 81%和73? 00%。试验组1 与试验组2 比较、 试验组3 与试验组4 比较、试验组1~ 4 分别与对照组比较, 其差异均有统计意义( P < 0? 05) , 试验组2 的疗效优于试 验组1, 试验组3 的疗效优于试验组4, 4 个试验组的疗效 均优于对照组, 非劣性检验合格[ 12] 。 江苏省连云港市中医院脑血管科对注射用红花黄色素治 疗急性期脑梗死瘀血阻络证的有效性和安全性进行评价。他 们采用随机、盲法、带有基础治疗的安慰剂对照试验方法。 将患者随机分为治疗组77 例、对照组26 例。2 组均给予基 础药物治疗: 曲克芦丁注射液200 mg , 静脉滴注, 1 次 d- 1 。治疗组给予注射用红花黄色素80 mg, 静脉滴注, 1 次 d- 1 ; 对照组给予安慰剂。疗程均为14 d。结果治疗7、14 d 2 组中风病评分、神经功能缺损程度评分均有不同程度的降 低, 并随时间的推移更显著, 2 组内总评分的改善率均有统 计学意义( P < 0? 01) 。治疗前基线评分对疗效评价有影响, 扣除了基线评分影响后, 治疗7、14 d 2 组间总评分改善率 的差异仍有统计学意义( P< 0? 01) 。2 组不良事件发生率比 较无统计学意义( P > 0? 05) 。因此认为注射用红花黄色素 用于治疗急性期脑梗死瘀血阻络证是安全的, 且可以有效地 改善患者的临床症状, 明显提高患者的生活能力[13] 。 红花黄色素是2000 年度由国家新药研究基金专题立项, 2001 年4 月通过! 九五? 国家科技攻关计划! 新药研究与 开发? 项目专题的验收, 并完全成了临床前研究, 2002 年3 月获得由国家药品监督管理局批准的临床批件, 进入, 期临 床阶段, 2002 年10 月本项目被列入国家高科技研究发展计 划, 于2004 年初完成? 期临床试验, 申报生产资料于2004 年5 月经国家食品药品监督管理局受理, 2005 年3 月获得 生产批件, 投入生产并应用于临床的新产品。通过临床研究 发现, 本品对于治疗心脑血管疾病有良好的疗效, 而且不良 反应较少, 值得临床推广应用。 参考文献 [ 1 ] 姚苗苗, 董仲才, 任爱农. 羟基红花黄色素A 的研究进展 [ J] . 中南药学, 2009, 7 ( 12) : 931? 934. 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