纯红再障
EPO导致PRCA
一、发生机制:
目前临床应用的重组人促红细胞生成素是人促红素基因经体外重组后在中国仓鼠卵巢细胞中表达生成的。它的氨基酸序列与天然促红素是一致的 , 其区别主要在于所含寡糖链的不同,重组人促红素根据所含寡糖不同可分为两类 : 促红素α( 含 39 %的寡糖 )和促红素β(含2 4 %的寡糖)。重组人促红细胞生成素作为一种生物制剂 , 对机体具有一定的抗原性 , 可刺激机体产生相应的抗体。此抗体直接针对促红素蛋白分子构象的抗原决定簇 , 其不仅对重组人促红素起抗原抗体反应 , 亦对天然促红素有交叉反应 , 因此导致了比未用促红素治疗时更严重的贫血 。
重组人促红细胞生成素对机体具有抗原性可能与以下因素有关:
1.稳定剂成分:1).促红素 α ( 含 39 %的寡糖 ) :a—rhuEPO稳定剂从19 98 发生改变 , 由人血清白蛋白改为多山梨醇酯8 0和甘氨酸 , 这种配方在一定的物理条件下(温度和运输)易发生集聚或变性 ,促使促红素分子结构中冷链(c?ling chain)变性可能是诱发抗体产生的关键。2).促红素β(含2 4 %的寡糖):β一rhuEPO的配方由5种不同稳定基组成(多山梨醇酯20、甘氨酸、5种其他氨基酸混合物、氯化钙、尿素),为一个高质量的稳定药物,自冷藏冰箱中取出后可以在常温下放置达5 d,保存期限达3年,稳定性较好。目前临床上经常使用的重组人类促红细胞生成素有rhEPO -α和rhEPO- β, 它们之间存在较大的差异。目前报告的抗E PO抗体介导的PRCA主要发生于rh EPO -α。
2.药品包装:无涂层橡皮塞的预充型较有涂层的橡皮塞的预充型rhEPO抗原性增加。无涂层橡皮塞( u ncoat e d ru bber st op per ) 中的某种有机化合物被聚山梨醇酯80萃取出来后 , 做为一种辅剂增加Ep rex 的抗原性,因此,无涂层橡皮塞包装的药品较有涂层的橡皮基包装的药品更易增加药物的抗原性。
3.给药途径:与静脉给药相比 ,皮下给药可以增加药物的抗原性,因为淋巴细胞定位在皮下的环境中 , 所以皮下注射比静脉给药更易触发免疫原性的产生 , 介导机体发生免疫反应 。
除此之外,还与以下因素有关:个体易感性、患者的免疫功能状态、治疗时间等在重组人促红素产生的纯红再障抗原抗体反应中也可能产生一定作用。
二、治疗:
目前推荐的首选治疗方案为泼尼松 1 mg ?kg-1? d-1+口服环磷酰胺 ( 50 , 10 0 mg / d ) ,疗程在 3 个月以上, 其次为环孢霉素( 10 0 mg 2 次/ d ) 。 前者恢复时间为3个月 , 后者为 1 个月 。 单纯激素治疗恢复时间为4个月 。 以上治疗4个月无缓解 , 可以考虑他治疗方案 , 肾移植是目前最为有效的治疗方法,条件允许可以选择肾移植,肾移植后恢复时间不到1个月 ,一般认为治疗应持续至抗体转阴 , 网织红细胞计数 > 2 0× 109/ L 。 治疗缓解后仍应继续停用 rhuEPO , 以免复发。糖皮质激素联合环孢素临床治愈率( 75% ) 大于单用糖皮质激素( 58% ) , 而肾移植临床治愈率几乎达100% , 且治愈中位时间环孢素联用糖皮质激素( 1月) 短于单用糖皮质激素( 3 , 4 月) , 而肾移植患者不足1个月。
三、预防措施:
1 . 尽量选用 β - 促红素。因为β-促红素稳定剂配方一直没有改变 , 不易发生集聚和变性 。
2 . 去除促红素发生变性的物理条件。促红素应保存在 2, 8?, 避免冷冻和震荡 , 并且避光保存 。
3 . 因给药途径只可能增强促红素的免疫原性 , 但不会赋予它免疫原性 , 故应根据患者的具体情况选择给药途径。
因此 , 在应用E PO治疗肾性贫血的患者中 , 因通过改变给药途径 , 改善药物剂型 , 严格按照厂家要求的保存条件保存 , 避免促红素由于保存不当而使抗原性发生改变 , 从而降低与 rh E PO 相关的PRCA的发病率。