奥美拉挫工合成工艺(本科)

奥美拉挫工合成工艺(本科) 奥美拉挫工合成工艺(本科) 奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用其作用机制 为抑制胃壁细胞膜的H-KATP 酶系防止胃酸分泌其作用与剂量成依赖性 本品适用于十二指肠溃疡胃溃疡反流性食管炎以及胃泌素瘤等各种与胃酸相关的疾病 本品耐受性良好罕见恶心头痛腹泻便秘和胃肠胀气 录 1概述 2合成路线与选择 3生产工艺及其过程 4三废处少数出现皮疹 目 理 END 化学名称 5-甲氧基-2- [ 4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基 -甲基]-亚磺酰基 -1H-苯并咪唑 理化性质 纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末溶于二氯甲烷三氯甲烷几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯熔点为147150?[1]奥美 79的条件下化学稳定性好 返回 奥美拉唑为苯并咪拉唑呈弱碱性在pH值 唑类化合物结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分亚磺酰基由硫醚氧化而成可在最后一步反应中进行根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同有以下四种合成途径 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 6与2-氯甲基35-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐7 反应5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 6与2-氯甲基35-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐7缩合形成硫醚键再经氧化反应生成亚磺酰基得到奥美拉唑 这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇6与2-氯甲基-35-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐7两个关键中间体 2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与35-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应 4-甲氧基邻苯二胺和2-[ 35-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 甲硫基]甲酸反应 缺点23合成路线长制备困难使整个路线较长后处理麻烦总收率低于路线一 5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与14-二甲氧基-35-二 甲基吡啶鎓盐反应 不使用制备困难的2-卤代吡啶但是碱金属盐25在低温下进行制备 丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解反应条件要求苛刻 返回 一先合成 氧化硫醚 5-甲氧基-2-[ 35-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 甲硫基]-1-H-苯并咪唑 5-甲氧基-2-[ 35-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 甲硫基]-1-H-苯并咪唑的制备 制备硫醇钠?Williams反应?氧化硫醇 二将得到的硫醚氧化成亚砜 可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30H2O2 NaIO4或叔丁基次氯酸酯等 三亚砜进一步氧化成砜 进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜 路径一 以对氨基苯甲醚 9 为原料经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺10脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺11再用SnCl2HCLFeHCL法或催化氢化等方法还原硝基生成4-甲氧基苯二胺12 ? 4-甲氧基苯二胺12在CS2,KOH,C2H5OH条件形成咪唑环的三种方法如下 下成咪唑环或者4-甲氧基苯二胺12不经分离直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5- -苯并咪唑-2-硫醇6反应条件温和工艺成熟是国内厂家生产奥美拉唑 甲氧基-1H 1 采用的方法 ? 4-甲氧基-2硝基苯胺11与在Zn,HCL,CS2作用在5055?条件下反应四个小时硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇收率为94,反应条件温和收率高有很高的实用价值 ? 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺13与异硫氰酸苯酯反应然后加热回流环合生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇6两步反应收率可达65,由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难大量制备受到限制 原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 一4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1硝化剂硝酸具有氧化性为防止氨基氧化 需在硝化前乙酰化保护氨基 2-NH3有强吸电子作用属于邻对位定位基在酸性 条件下生成铵盐后将变为间位定位基 物料比 对氨基苯甲醚9冰乙酸乙酸酐浓硝酸冰水 1256090115420 将对氨基苯甲醚9冰乙酸和水混合搅拌至溶解加入碎冰0-5?加 入乙酸酐搅拌下结晶析出冰浴冷却下加入浓硝酸60-65?保温10min 冷却至25?结晶完全析出后抽滤冰水洗涤至中性干燥得黄色结晶4- 甲氧基硝基乙酰苯胺10mp 114-116?收率84 二4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺10Claisen碱液水 1186156 将 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺10加到已配置好的Claisen碱液中 回流15min后加水再回流15min冷却至0-5?抽滤冰水洗涤三次 得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺11mp122-123?收率88 原理 一4-甲氧基邻苯二胺的制备 二产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 注4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定空气中易氧化不宜存放故反应温度不宜超过40?否则产物氧化也不宜低于20?否则有盐析出影响萃取效果 工艺过程 物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺二氯亚锡浓盐酸 1457745 将二氯亚锡和浓盐酸混合搅拌溶解后20?加入4-甲氧基-2-硝基苯胺搅拌3h滴加40 ?用乙酸乙酯萃取两次合并有机相水氢氧化钠溶液至pH值为14温度不超过40 洗无水硫酸钠干燥减压蒸馏除去有机溶剂得黄色油状物冷冻后结晶为4-甲氧基 -12产率72 二5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备 工艺过程 邻苯二胺7 物料比 4-甲氧基邻苯二胺二硫化碳氢氧化钾95乙醇 10680744 搅拌下将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺7-12加到95乙醇和氢氧化钾的混合液中加热回流3h加入活性炭回流10min趁热过滤滤液与70热水混合搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5结晶析出完全抽滤水洗至中性干燥得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇7-6mp为254-256?收率78 返回 ? 以235-三甲基吡啶为起始原料经235-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-235- 三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-235-三甲基吡啶-N-氧化物 在乙酸酐作用下发生重拍反应得到35-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶 最后与二氯亚砜反应生成2-氯甲基-35-二甲基-4-甲氧基吡啶反应流程如下 4-甲氧基-235-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 一235-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备 冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸质子化的过氧乙酸亲 电进攻吡啶上的N原子生成吡啶的N-氧化物 CH3COOH H2O2 CH3COOOH H2O 2 反应条件与影响因素 1过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂在氧化温度为8090?时间为24h的的反应条件下235-三甲基吡啶之发生N-氧化吡啶环及其环上甲基较稳定 2用40的氢氧化钠调节pH值至14 进行后处理可将残余的乙酸成盐溶于水从而与氧化物分离 3 工艺过程 重量配比为235-三甲基吡啶30双氧水冰乙酸 1 141 316 将235-三甲基吡啶30双氧水和冰乙酸混合搅拌下缓慢升温至8090?反应24h减压蒸除溶剂冷却用40氢氧化钠溶液调节pH值到14然后用氯仿萃取三次无水硫酸钠干燥减压浓缩5060?真空干燥得淡黄色固体35-二甲基吡啶收率803 二4-硝基-235-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝 化剂浓硫酸供质子能力强于硝酸 有利于硝酸解离为 NO2 2HSO4 NO2 H3O 2HSO4 重量配料比为235-三甲基吡啶-N-氧化物浓硫酸硝酸 1495368 搅拌下温度控制在90?以下将浓硫酸滴加到235-三甲基吡啶-N-氧化物中再缓慢滴加混酸浓硫酸浓硝酸 1110 ?保温反应20h冰浴冷却下缓慢滴加40氢氧化钠溶液至pH值为34用然后于90 氯仿萃取三次合并有机相无水硫酸钠干燥减压浓缩回收氯仿残留液位黄色液体冷却后固化得到黄色固体4-235-三甲基吡啶-N氧化物收率821 三4-甲氧基-235-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 吡啶为缺电子芳环对4位硝基的束缚能力较弱在强亲核试 剂烷氧负离子的进攻下以双分子历程硝基被烷氧基取代4位 形成放环烷烃混合醚结构 工艺过程 重量配料比为4-硝基-235-三甲基吡啶-N-氧化物甲醇钠无水甲醇 1049423 将4-硝基-235-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合加热会留下滴加甲醇钠的甲醇溶液甲醇钠甲醇 1385回流12h冷却至室温加水稀释反应液减压回收甲醇加水稀释残留液用氯仿萃取三次合兵有机相无水硫酸钠干燥减压浓缩回收氯仿后 得到棕黄色固体4-甲氧基-235-三甲基吡啶-N-氧化物收率为806