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盆腔器官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素受体、一氧化氮合酶的表达及意义(可编辑)

2017-09-29 38页 doc 68KB 19阅读

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盆腔器官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素受体、一氧化氮合酶的表达及意义(可编辑)
盆腔器官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素受体、一氧化氮合酶的达及意义(可编辑) 盆腔器官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素受 体、一氧化氮合酶的表达及意义 中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论 文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得我校或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料,与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处,本人承担一切相关责 任。 矽lQ(玉‘ 日期: 论文作者签名:查筮 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定,即:研究生在 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离 校后,发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学,且导师 为通讯作者,通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。学 校可以公布学位论文的全部或部分内容 保密内容除外 ,以采用影印、缩 印或其他手段保存论文。 论文作者签名: 盔 叁 指导教师签名:睦型羔 r I 目录 IYJll rlllI 17116rF9rr12I2II J掣 一、摘要 中文论著摘 要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„1 英文论著摘 要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 二、英文缩略 语„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 三、论文 前 言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7刖吾„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„。7 材料和方 法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 结 果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 讨 论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 结 论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ „19 四、本研究创新性的自我评 价„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„20 五、参考文 献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 21 六、附录 , 一 23 , 一 34 35 综致个述谢人 简 历 ??中文论著摘要?? 盆腔器官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素 受体、一氧化氮合酶的表达及意义 目 的 本研究通过检测POP患者主韧带和阴道前壁中神经型一氧化氮合酶 Oxide Nitric Synthase,nNOS 、雌激素受体 estrogenreceptor,ER 的表达 情况,探讨二者在盆腔器官脱垂发生发展中的作用。 方 法 本实验选取59例POP患者及46例非脱垂患者的主韧带及阴道前壁组织, 来自2008年1月到2009年11月间中国医科大学附属盛京医院妇科手术切除的 组织。采用免疫组织化学方法 s―P法 检测59例脱垂患者的主韧带及阴道前壁 组织标本中神经型一氧化氮合酶和雌激素受体的表达。所有数据资料的统计采 用SPSSl3(0软件进行处理。年龄等计量资料正态分布两组间比较采用两独立样 本t检验,计数资料结果比较用Person 指标间的相关分析。以P 0(05作为差异有统计学意义。 结 果 一、雌激素受体的表达情况 雌激素受体主要表达于子宫主韧带、阴道前壁的细胞核染色,呈黄色或黄 褐色,弥漫性或灶性分布。雌激素受体在未绝经组POP患者主韧带、阴道前壁 在绝经组POP患者主韧带、阴道前壁中的阳性表达率为31(43,、25(71,也较 对照组 57(14,、50(00, 明显降低。统计学分析显示雌激素受体在未绝经组 POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异具有显著性 确切概率法P 均 O(05 ;在绝经组POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异也具有 显著性 x2 4(20,P 0(05;x2 3(96,P 0(05 。 二、一氧化氮合酶的表达情况 神经型一氧化氮合酶表达呈黄褐色或棕褐色,弥漫性或灶性分布,主要于 胞浆染色。神经型一氧化氮合酶在未绝经组POP患者主韧带、阴道前壁中的阳 一氧化氮合酶在绝经组POP患者主韧带、阴道前壁中的阳性表达率为60(00,、 65(71,也较对照组 21(43,、17(86, 明显升高。统计学分析显示神经型一氧 化氮合酶在未绝经组POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异具有显 著性 确切概率法计算P均 0(05 ;nNOS在绝经组POP患者和对照组主韧带、 三、POP组主韧带、阴道前壁中雌激素受体和一氧化氮合酶表 达的相关性 对POP患者主韧带和阴道前壁中雌激素受体和神经型一氧化氮合酶的表 达进行Spearman相关分析显示如表一4所示,POP患者未绝经组主韧带、阴道前 壁中神经型一氧化氮合酶和雌激素受体表达有相关性 rs (0(5352,P 0(01; 统计学分析提示神经型一氧化氮合酶和雌激素受体在POP患者主韧带和阴道前 壁中的表达存在负相关。 结;口 论-,匕 一、雌激素受体的表达在POP的发病中可能起着一定的作 用。 二、神经型一氧化氮合酶可能促进了POP的发生。 三、雌激素受体和神经型一氧化氮合酶相互作用促进了POP 的发生发展。 关键词 盆腔器官脱垂,雌激素,一氧化氮合酶 2 Theectsofthis were POPand NON--POP obj experimentfifty-nine fourty-??six cardinal andanterior tissue wereobtainedfrom ligament vaginase specimens underwentresectionat ofChinaMedical patients surgical ShengjingHospital between2008 and2009Nov(Allthe werefixed University January samples by formalinandembeddedin was paraffin(Immunohistoehemical stainingperformed the statistical 1 SPSS3(0was by streptavidin-peroxidase S-P method(The package usedforall testwasusedtodeterminethe correlation analyses(Thechi―square betweenNitricOxide or Synthase Estrogenreceptorexpression,therelationship Oxide betweenNitric and wasanalized Synthase Estrogenreceptor bypearson test(Values ofP O(05wereconsidered statisticallysignificant( Results ―‘、The of oncardinal expressionEstrogenreceptor ligament andanteriorwallofPOPandcontrol vaginal group The rateincardinal andanterior Estrogenreceptorpositiveexpression ligament wall and POP is 33(33,、37(5,、 vaginal ofpre―menopausalpostmenopausalgroup ratein 83(33,、77(78,,respectively(TheEstrogen positive receptor expression cardinal andanterior wallof and ligament vaginal pre―menopausalpostmenopausal 3 controlis of group31(4,、25(71,、57(14,、50(O,, respectively(Theexpression differenceof in POP andthecontrol Estrogenreceptorpremenopausalgroup group ofthecardinal andanterior wallis ligament vaginal ofdifference in POP andthe expression Estrogenreceptorpostmenopausal group control ofcardinal andanterior wallis group ligament vaginal significant x2 4(20,P 0(05;x2 3(96,P 0(05 ( 二、The ofnNOSincardinal andanterior expression ligament wallofPOPandcontrol vaginal group ThenNos rateincardinal andanterior positiveexpression ligament vaginal wall and POP is37(5,、58(33,、 5(56,、 ofpre―menopausalpostmenopausalgroup 11(1 nNos rateincardinal and 1,,respectively(Thepositive expression ligament anterior wall and controlis60,、 vaginalofpre―menopausalpostmenopausal group 65(71,、2 1(43,、1 ofdifferenceof 7(86,,respectively(Theexpression collagen I in POP andthecontrol ofthecardinal and premenopausalgroup group ligament anterior wallis ofdifferencenNosin vaginal significant P 0(05 (Theexpression POP andthecontrol ofcardinal andanterior postmenopausalgroup group ligament wallis vaginal significant x2 14(43,P 0(05;x2 9(45,P 0(05 ( 三、The betweenthe of relationship expressionEstrogen in andnNOScardinal andanterior receptor ligament vaginal wallofPOP group A correlationwasobservedbetweenthe of positive expressionEstrogen andnNosincardinal andantetior wallof receptor ligament vaginal pre-menopausal the sameresultswasfound pop group rs 0(5352,P 0(01;rs 0(5976,P 0(01 ;And inPOP postmenopausal Conelusion 1(The inthe ofPOP arole( Estrogenreceptorpathogenesismightplay 2(The ofnNosinPOP contributetotheoccurrenceof expression groupmay thePOP( 3(The of and in nNos the expressionEstrogenreceptor groupreducing 4 occurrenceofthePOP( Word Key oxide pelvicorganprolapse,estrogen,nitricsynthase 5 ? 英文缩略语 6 官脱垂患者子宫主韧带和阴道前壁中雌激素 受体、一氧化氮合酶的表达及意义 刖 罱 floor 底功能障碍性疾病 pelvicdysfunction,PFD 是由于各种病因 支持组织薄弱,进而瓮腔脏器移位,连锁引发其它盆 腔器官的位置和 一类疾病。其主要包括盆腔器官脱垂 pelvicorganprolapse,POP 及 禁 stress urinary 要求的提高,POP发病率逐渐上升,了解其发病原因对于其预防和诊断治疗具有 积极的意义。POP的发生与支持盆腔器官的阴道和盆底组织机械功能减退有关, 其确切的发病机制至今尚不清楚【l】。POP主要发生在盆底薄弱组织,绝经后该病 的发病率增高,提示POP可能与雌激素缺乏有关。NOS是催化NO合成的关键酶, 其活性变化直接调节N0生成量及其生物学效应。在女性尿路中 广泛存在着三种 NOS活性,形态学研究证实人体和动物的膀胱和尿道中均有NOS阳性神经存在, 但各个部位的分布存在差异。研究认为泌尿生殖道中nNOS对NO的合成起主要作 用,所以本实验单独提取nNOS作为研究指标。 材料和方法 一、研究对象和分组 子宫脱垂组织标本:59例组织标本均来自中国医科大学附属盛京医院妇产 科2008年1月到2009年11月诊断为子宫脱垂并行子宫全切术患者的主韧带及 膨出阴道前壁组织。标本采集均经盛京医院伦理委员会批准及获得患者本人或家 属的知情同意,并签署知情同意书。术中切取患者主韧带0(5cmx0(5cm及阴道前 壁lcmxlcm,所取为未经钳夹部分,实验组及对照组所有患者均已婚,有经阴 道分娩史,无其他结缔组织疾病,手术前3个月未用任何雌激素药物治疗,术后 7 P 0(05。 表1,POP组和对照组一般情况比较 二、主要试剂 免疫组织化学染色所需的常规试剂:磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,氯化钠, 二甲苯,酒精,过氧化氢,苏木素等。 主要试剂:兔抗人ER多克隆抗体,兔抗人nNOS多克隆抗体均购于武汉博 士德生物工程有限公司;S-P免疫组化试剂盒、二胺基联苯胺 DAB 显色剂、 PBS缓冲液、胃蛋白酶等购于北京中杉金桥生物技术有限公司。 仪器:切片机、洁净工作台、恒温水浴箱、石蜡切片用冷台、摊片机、烘 片机、显微镜等。 三、方法 一 免疫组化方法 l、组织切片在室温常规脱蜡 10min。 1 二甲苯I 10min。 2 二甲苯II 3 无水酒精5min。 4 95,、85,、75,酒精各5min。 5 蒸馏水冲洗5min。 0min。 2、3,过氧化氢浸泡室温1 3、PBS室温冲洗三次每次3min。 4、胃蛋白酶室温消化60分钟。 5、蒸馏水冲洗室温3min。 6、PBS冲洗室温3min。 7、加血清室温10min。 9、PBS室温冲洗三次每次5min。 10、加二抗37?恒温箱30min。 11、PBS室温冲洗三次每次5min。 min。 12、加S-P复合物37?恒温箱30 min。 13、PBS冲洗三次每次5 min。 14、DAB显色室温3(10 min。 15、苏木素复染细胞核5 min。 16、自来水冲洗室温2 17、1,盐酸酒精分化3秒。 1 min。 8、自来水反蓝30 19、室温常规脱水、透明、封片。 1 75,、85,、95,酒精一带而过。 5min。 2 100,酒精I 5min。 3 100,酒精II 4 二甲苯I5min。 5min。 5 二甲苯II 20、中性树胶封片。 二 免疫组化染色结果判定 结果判定采用免疫组化半定量法【21,每张切片随机选取5个高倍视野 x400 计数着色强度和染色面积评分 3人单独计数 ,染色程度:不着色记为0分, 浅黄色、略高于背景者记为1分,棕黄色、明显高于背景者记为 2分,强染、 棕褐色记为3分。染色面积的百分数:无染色面积为0分,?20,为1分,20,,40, 为2分,染色面积介于40,,65,为3分,染色面积芝65,为4分。将两评分相 乘所得的总分数作为加权染色强度,o~2分为阴性 一 :2,4分为弱阳性 + ; 4,6分为阳性 ++ ;6―12分为强阳性 +++ 。 以上染色深度均以多数间质的呈色反应判定,为减少主观片面性,每例分 别由3位病理科医师各自阅片,然后核对所得结果,获得共识。 三 统计学处理 所有数据资料的统计采用SPSSl3(0软件进行处理。年龄等计量资料正态分 布两组间比较采用两独立样本t检验,计数资料结果比较用Person chi(square 检验;Spearman秩相关进行指标间的相关分析。以P O(05作为差异有统计学 意义。 结 果 一、雌激素受体在POP组患者主韧带、阴道前壁中的表达情况 雌激素受体在盆底组织的阳性表达在胞核中,呈黄色或棕褐色,见图1(4。 具体表达情况如下表(2所示:雌激素受体在未绝经组POP患者主韧带、阴道前 10 低:在绝经组POP患者主韧带、阴道前壁中的阳性表达率为31(43,、25(71, 也较对照组 57(14,、50(00, 明显降低。统计学分析显示雌激素受体在未绝 经组POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异具有显著性 确切概率 法P均 O(05; ;在绝经组POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异 也具有显著性 X2 4(20,P 0(05;x2 3(96,P 0(05 。 二、神经型一氧化氮合酶在PoP患者主韧带、阴道前壁中的表 达情况 神经型一氧化氮合酶的阳性表达在胞浆中,呈黄色或棕褐色,蓝色为苏木 素复染的细胞核。见图5(8。具体表达情况如下表(3所示:神经型一氧化氮合 酶在未绝经组POP患者主韧带、阴道前壁中的阳性表达率为37(50,、58(33,, 显升高。统计学分析显示nNOS在未绝经组POP患者和对照组主韧带、阴道前 壁中的表达差异具有显著性 确切概率法计算P均 0(05 ;nNOS在绝经组POP 患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达差异也具有显著性 x2 14(43,P 0(05; x2 9(45,P 0(05 。 F嘲伊t一(一_',I_o?。?9习 ’ ‖ ‘一J _ j?, 爹、(‘ 。(竭 ,一,。_,,。 ‘??,广-((。 ,_。(,菇 iI(:2(二,j二二I二二‘二二(二(’二三i(三 二毳 、,::霭 ?(一’ 。盼,??,(( 》l-(-。,:一_,o,。(二_’、?霭 图1,雌激素受体在POP组主韧带中的表达SPx400 , : 一 一 一 黔0; b??2 ?一’:,,。 。 矽,一一’。? 、一( ( (多、麓‖、露 :。 ?:i;蠹遍。。援 图2,雌激素受体在对照组主韧带中的表达SPx400 图3,雌激素受体在对照组阴道前壁中的表达SPx400 ? 图4,雌激素受体在POP组阴道前壁中的表达SPx400 12 黟7矿1y„„飞鼍 l 卜0一? , : l,:。譬‘ 、, I 一 》 ? ”U(? ;、:棼? ; ?:泫?‖ f(I 《‘,i。 r l 公k??7? o, 图5,nNOS在POP组主韧带中的表达SP×400 、 一 一 r 弼 , Y0曩, 。 擎、 一 矿 k(?。 一 麓o -,, A’: ,。 。 ,( 、j (、 , ( 。。 。 ,、((?,,- ,、,(!( 。, -,。。 、,((_((( 孵p羹旷r苁;b分r九, o蠢一。 一 、厂。‖,?喊《一九,《^瓣(:国 黜。‘,二 在对照组主韧带中的表达SP×400 图6,nNOS 13 篱浮凇。??。猡鼍一:?一”??一卿|。 ? ’ _ (? ’ 蓬 ,, , 囊 ‘-( 》 : ? , 甄 ?? f ; 擎( 14 表3,nNOS在POP患者和对照组主韧带、阴道前壁中的表达情况 组别 阴道前壁 例数 主韧带 P 阳性 阳性表达率P 阳性 阳性表达率 未绝经 POP组24 9 37(50,0(02614 58(33,0(003 l 1 2 对照组 8 5(56, 11(11, 已绝经 35 2l 0(0001 23 POP组 60(oo, 6 对照组 28 21(439, 5 17(86, 三、PoP患者主韧带和阴道前壁中雌激素受体和神经型一 氧化 氮合酶表达的相关性 相关分析显示如表(4所示,POP患者未绝经组主韧带、阴道前壁中nNOS和雌激 经组主韧带、阴道前壁中nNOS和雌激素受体表达也有相关性 rs (0(5484, 受体在POP患者主韧带和阴道前壁中的表达存在负相关。 表4,POP患者主韧带、阴道前壁中nNOS和雌激素受体表达的相关性分析 讨 论 盆腔器官脱垂发病概述 15 Floor 女性盆底功能障碍性疾病 Pelvic 见病,人群中发病率为40,,主要包括盆腔器官脱垂 Pelvic OraganProlapse,POP 和压力性尿失禁 Stress Urinary 性疾病。POP通常和SUI同时发病或在同一患者的不同时期发病。POP的病因较 复杂,包括妊娠、分娩、衰老、肥胖、长期慢性腹压增加 咳嗽、便秘等 、骨质 疏松等,涉及盆底结构和功能改变、行为与遗传因素、生殖内分泌影响等【3t41。近 年来国内外的研究发现,POP的发生与瓮底支持组织受损密切相关。女性盆底解 剖是由对盆底功能正常发挥起重要作用的骨骼、肌肉、韧带和筋膜以及器官所组 成的。韧带、肌肉和筋膜构成了一个肌 与 弹性组织系统,赋予盆底基本的形 状和功能。重要的盆腔支持组织主要包括主韧带、子宫骶骨韧带、耻骨宫颈韧带、 宫颈周围环、膀胱阴道筋膜和直肠阴道筋膜。DeLancey于1994年,提出了阴道支 持结构的“三个水平”理论,即在水平方向上将支持阴道的筋膜、韧带等结缔组织分 为上、中、下三个水平:I水平:顶端支持,由骶韧带一子宫主韧带复合体垂直支 持子宫、阴道上1,3,是盆底最重要的支持力量。II水平:水平支持,由耻骨宫颈 筋膜附着于两侧腱弓形成白线和直肠阴道筋膜肛提肌中线,水平支持膀胱、阴道 上2,3和直肠。III水平:远端支持,耻骨宫颈筋膜体和直肠阴道筋膜远端延伸融 合于会阴体,支持尿道远端。任何一个水平的组织结构功能改变都有可能导致POP 的发生。 二、雌激素受体在盆腔器官脱垂组织中的表达及意义 近年来国内外有关POP发病机制的基础研究发现,雌激素水平下降可能造成 女性泌尿生殖道支撑组织萎缩和张力减退从而致其发病陆3:但由于雌激素治疗 POP的临床疗效不理想,而雌激素通过雌激素受体 Estrogenreceptor 发挥作用。 众多的研究证实了女性的泌尿生殖道组织以及子宫盆底韧带上存在雌激素受 体,Pellrtier等的研究发现ER在子宫,输卵管,阴道及宫颈和盆底结缔组织 Q and 中表达占优势。Kuiper等?1认为ER两种亚型可分别或相互聚合成同质 Q B B 或异质二聚体 CtB ,组织对雌激素的反应可能就取决于ER总量以及两种 13 ER亚型各自的表达水平和形成的同质或异质二聚体的比例。另有学者认为ER 可能调节ERQ的转录活性并且可能是一种关键的激素细胞反应的调节因子口1。 16 由此推测:绝经后阴道前壁纤维结缔组织ER13表达水平的下降及随之而来的ER 13与ERQ相互间的作用形式的改变,引起纤维组织结构和张力的改变,可能是造 成绝经后SUI发生发展的重要因素。雌激素受体 ER 在POP患者中的表达,研究结 组,Coaps等【9】也报道SUI妇女肛提肌及周围组织ER含量高于正常对照组,认为 这是对SUI患者给予HRT的理论依据。同时在SUI患者中,进行 HRT者ER表达低于未 进行HRT者,提示HRT导致ER下调。朱兰等【10】对肛提肌及周围组织中各种细胞ER 表达结果发现,SUI患者ER表达的阳性率均明显低于对照组,提示肛提肌及其周 围组织ER表达的阳性率在SUI患者降低,雌激素不能对肛提肌及其周围组织发生 作用。因此激素替代治疗对SUI治疗效果不佳其重要原因可能是相关组织中ER 组化的方法对主韧带上性激素的检测表明:绝经后妇女中ER的表达较对照组高 1(5,2(5倍,雄激素受体 AR 的表达较对照组高3"--'4倍,绝经前妇女中PR表达高 于对照组2倍,绝经前对照组ERB表达高于病例组2倍,而在绝经后两组表达没有 区别。 本实验研究关于雌激素受体表达的结果显示,绝经前、后POP患者主韧带、 阴道前壁中雌激素受体表达均明显低于对照组,差异有统计学意义 P O(05 。这 与朱兰等【lo】的研究结果一致,表明POP患者的雌激素受体的含量减少可能导致盆 底支持组织改变,从而使其支持作用减退,促进了POP的发生。据报道,临床上 两者有相似的病因和发病机制【12】。本实验中POP组59例患者中有40例合并SUI, 实验结果中雌激素受体较对照组减少,也可能是合并了SUI所致,需要进一步的 实验证实。另外本实验中仅对雌激素受体表达情况进行了研究, 盆底支持组织中 雌激素受体的活性及类型是否有相同或相似的改变,也需进一步研究证实。 三、神经型一氧化氮合酶在盆腔器官脱垂组织中的表达及意义 NO广泛分布于细胞浆中,通过弥散方式激活鸟苷酸环化酶 GC ,生成环 磷酸鸟苷 cGMP ,发挥各种生物学效应。即在体内许多组织中存在着一条L( 氨基酸(NO(cGMP通路系统,NO通过该系统发挥着各种生理作用。NOS分为固 17 NOS nNOS 。传统观点认为n3’1朝,NOS主要分布在巨噬细胞、白细胞等炎症细 胞中,由炎症刺激诱导表达,产生大量的NO参与介导炎症反应: eNOS主要存在 于血管内皮、平滑肌等细胞中,生理状况下维持基础水平的表达,产生的N0参与 正常血管扩张的调节:nNOS主要存在于神经元,生理状况下亦维持基础水平的表 达,产生的NO参与正常的神经生理活动。然而,随着研究的进展,人们发现eNOS 和nNOS也能被诱导表达,nNOS的分布并不只局限于神经细胞,因此近年来人们 有用NOSl、NOS2、NOS3分别代替nNOS、iNOS、eNOS的倾向。nNOS源性N0可能通 过鸟苷酸环化酶,环鸟嘌呤核苷酸 GC,cGMP 第二信使途径发挥对钙电流的效应 lie],然而有学者发现nNOS源性NO能亚硝基化L型钙通道降低钙电流并不依赖于 cGMP途径n7l,使用氧化剂可获得同样结果n8|,因此nNOS源性NO对钙电流作用的 机制也可能涉及L型钙通道氧化还原状态的改变。进一步的研究证明,nNOS对L 型钙通道Ca2+内流起负反馈调节作用,细胞内Ca2+浓度的增加将刺激nNOS合成 NO,后者反过来抑,qCa2+内流n引。该负反馈调节机制可能对于维持生理状态下 细胞内Ca2+浓度稳态,防止细胞内Ca2+浓度超载具有重要生理意义。另外nNOS 改变间接影响细胞内钙负荷n引。动物试验显示鼠的盆腔神经切除可能导致尿道 中NOS活性丧失。这一结论证实了下尿路的硝基能神经来源于盆腔神经这一观 点。近年来许多学者提出人和试验动物体内NOS抑制因子的蓄积可以导致一系列 的病理改变。Hitoshi乜们等对家兔髂总动脉进行部分结扎制备出下尿路缺血模 型,电刺激时发现缺血组下尿路舒张强度和由刺激产生的环磷鸟苷 cGMP 含 酸转化为L一胍氨酸的含量间接得出缺血组NOS活性下降,从而得出下尿路缺血组 组织中神经原性松弛障碍就是内源性NOS的抑制因子蓄积、NOS活性下降所致。 本研究结果表明,POP患者主韧带、阴道前壁中的nNOS的表达明显高于对照组 P O(05 ,与雌激素受体趋势相反,提示nNOS在POP的发病中可能起着一定 的作用。许多研究亦表明雌激素通过L一精氨酸,NO系统发挥 作用并调节下尿路的 松弛程度。Jassim和Tetsuo乜?曾提到经雌激素替代治疗后兔的膀胱和尿道内NO 含量下降。Takahashi乜21等研究认为雌激素可以导致下尿路NOS活性下降,并认 为NOS活性减弱是内源性NOS抑制因子 L-NMMA和ADMA 聚积所致。 本研究中我们对POP患者主韧带和阴道前壁中nNOS和雌激素受体的表达 进行Spearman相关分析显示如表所示,POP患者未绝经组主韧带、阴道前壁中 POP患者绝经组主韧带、阴道前壁中nNOS和雌激素受体表达也有相关性 体在POP患者主韧带和阴道前壁中的表达存在负相关。提示nNOS和雌激素受体 二者在POP发生发展中起到一定作用,尚需扩大样本,进一步研究二者的作用机 制。 综上所述,我们研究发现POP患者盆底结缔组织雌激素受体含量减少和 nNOS含量增加可能是引起笳底支持减弱,最终导致POP发生发展的重要环节。 但雌激素受体和nNOS在POP发生发展中的具体作用机制还不清楚,尚待进一 步深入研究。 论 结 一、POP患者主韧带、阴道前壁中雌激素受体的表达在POP 的发病中可能 起着一定的作用。 二、神经型一氧化氮合酶可能促进了POP的发生。 三、雌激素受体和神经型一氧化氮合酶相互作用促进了POP的发生发展。 19 ??本实验创新性的自我评价?? 本研究首次在国内探讨雌激素受体和神经型一氧化氮合酶在盆底功能障碍性 疾病患者主韧带和阴道前壁中的表达及其相互关系,相信会为人类盆腔器官脱垂 的发病基础研究提供一定的分子生物学依据,为该类疾病积极的预防及治疗提供 理论依据。 floor doracialdifferencesmatter7(Obstet Can( dysfunction Gynaecol pelvic 1-9( 2005,Mar;27 3 :25 5 AshtonMillerJA( ofadult DelanceyJO, Pathophysiologyurinaryincontinence( factor Gastroenterology,2004,126 1Supp11 :S2323260A Sci 6 rat and NatlAcad 1 USA,1996,93 12 :592525930 Expressedinprostateovary(Proc modulatorofER 7 Weihua Z,SajiS,MakinenS,eta1(Estrogenreceptor ER beta, a alpha intheuterus(ProcNatlAcadSci 1 USA,2000,97 11 :593625941 a1(Femalestress I 8 ranowski incontimence RechbergerT,DonicaH,Ba W,et urinary termsofconnectivetissue J 87―191( Biol, 1993,49:1 biochemistry(EurGynecolReprod to 9 P,HeimerG,NorgrenA,eta1(Estrogen,progesterone, andandrogenrecep Copas inlevatoranimuscleandfascia(JWomenHealthGendBased rexpression Med,2001,785 ―795( 10朱兰,郎景和,冯瑞娥,等(绝经后压力性尿失禁患者盆底 支持结构雌激素受体的研究(中 华妇产科杂志,2004,39:6552657( in 11 Ewies son in steroid thecardinal J,AzzawiF(Changesgonadal AA,Thomp receptors of efiimmunohistomor ricdata(Hum ligamentsprolapsedut phomet Reprod, 2004,19:1622-1628( ofthe of 12 Kim SAreview and epidemiologypathophysiology S,Harvey,via,Johnston floor racialdifferencesmatter7(JObstet Gynaecol pelvic dysfunction:do 1-9( Can(2005,Mar,27 3 :25 13 a1(Effectsof FW,Yu oxystilbeneprevent- ZhangW,LiQ,et 2,3,4,5-tetrahydrglucoside ativeadministrationon ofnitricoxide inatheroscleroticrats(Chin expression synthase Pharmacol Bull,2007,23 9 :1213―8( nNOS 14 L YM(The inratdistalCSF contacting QinCW,ZhangC,LiangD,Zeng expression neuronsanditsrelati with Pharmacol onshipmorphinewithdrawal(ChinBull, 2007,23 10 :1326―1332( 21 :25 de ofneuronalnitric d’AnglemontTassignyX,CampagneC,DehouckB,eta1(Coupling oxide toNMDA on and synthase receptorsviapostsynapticdensitydependsestrogen contributestothecentralcontrolofadultfemale N reproduction(J eurosci,2007,27 23 : 6103(6114( M6 A aseffectorsofntricoxide SeddonM,ShahM,Casadei B(Cardiomyocytes signalling( Cardiovasc 15-326。 Res,2007,75 2 :3 "7 Sun K femaleheartsexhibit J,Picht S,et increased E,Ginsburga1(Hypercontractile S2 nitr onofthe 1 subunitandreduced osylati L2type Ca2+channelalpha ischemia,reperfusion 11( injury(CircRes,2006,98 3 :403―40 体8 HoolLC(Evidenceforthe of Ca2+channelsintheheart regulation reactive L2type by Pharmacol oxygenspecies:mechanis mformediatingpathology(ClinExp Physiol, 2008,35 2 :229-34( 侈9 Burkard KaufmannS eta1(Conditionalneumalnitricoxide N,RokitaAG G synthase ression con2 overexp mpairsmyocardialtractility(CircRes,2007,100 3 :e32(44( 加0 Hitoshi M,ToshihikoT(Involvementofaccumulated NOSinhibitors endogenous anddecreasedNOS inthe relaxationoftherabbit activityimpaired neurogenic proximal urethrawithischaemia(BritishJournal ofPharmacology,2001,133:97-106( 殂l Tetsuo T,eta1(Accumulated nitricoxide O,HitoshiM,Toshihiko endogenous synthase inhibitorsin urethralrelaxation in inhibiting followingestrogensupplementation ovariectomizedrabbits(J Ur01,2004,172:360―364( 勉2 Takahashi aLEffectof onnitric W,YoshidaM,WadaYet oxide(inducedrelaxation estrogen oftherabbiturethra(EurJ Pharmacol,1997,339:165(171( ??附录?? ??综述?? 子宫主韧带和阴道前壁中雌激素、一氧化氮合酶与盆 底功能障碍性疾病的关系 摘要:随着对盆底功能障碍性疾病发病机制的深入研究,雌 激素、一氧化 氮合酶与子宫脱垂的关系目前国内尚无研究,机体内NO是在一 氧化氮合酶 Oxide NitriC 切相关,NOS的调节根据NOS存在的细胞类型可以将NOS同工酶分为三种:神 合成酶最早在哺乳动物的神经组织中被提纯并克隆(然而,现在的研究证实它在 哺乳动物的体内有着很广泛的分布。在心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌等组织中均 有神经型一氧化氮合成酶的表达。目前的研究表明,在众多的组织器官中以骨 骼肌中神经型一氧化氮合酶的表达最多。神经型一氧化氮合成酶依赖于钙离子, 钙调蛋白引起一氧化氮的短暂释放,主要在血管扩张和神经传导中发挥作用。 神经型一氧化氮合成酶产生的一氧化氮以递质形式参与神经信息的传导和内分 泌的调节。 关键词: 雌激素;一氧化氮合酶:盆底功能障碍性疾病 Floor 盆底功能障碍性疾病 Pelvic 垂 Pelvic OraganProlapse,POP 、压力性尿失禁 StressUrinary 内压增加和衰老是危险因素外,遗传和医源性因素也是重要的危险因素。有关 POP妇女的阴道壁研究揭示了在组织形态学n’21、生物化学?1、基因表达H3和超 微结构等方面的显著异常。近年来国内外研究认为POP的发生和盆底的悬吊固定 结构及支持结构均密切相关。作为悬吊固定的解剖结构,如:子宫脱垂与子宫韧 带的损伤,阴道壁膨出与耻骨膀胱宫颈筋膜、膀胱宫颈韧带过度伸展或撕裂均有 非常密切关系。作为盆底支持的解剖结构,盆底的多层肌肉和筋膜是盆底器官的 主要支持结构,对维持盆腔脏器位置起到了重要作用,目前已知的POP病因可能 有以下几个方面: 1 分娩所致的盆腔神经损伤,使盆底肌肉发生失神经退行性 改变。 2 瓮底肌肉中的神经递质减少造成盆底肌肉和结缔组织 薄弱。 3 雌激 素水平降低对盆底的结构和功能的影响啼1。因此探讨该病的病因机制,从而找到 一种疗效佳创伤小的治疗方法,以解除广大患者的病痛,是妇科研究领域的一 个重要课题。
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