降尿酸药物研究进展

降尿酸药物研究进展 降尿酸药物究药展研 摘 要 作常炎症性炎型之一,痛是期高尿酸血症为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 造成的后果之一。所以,痛管理的主要目就是降低并期持血清尿为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为酸度在其和度以下痛患者高尿酸血症管理期来几乎为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 完全依呤醇。随着非布司他和培格洛替相准上市,不能耐受或为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为不适呤醇治以及呤醇治无效的高尿酸血症患者有了为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 替代和后治,志着降尿酸物研究与已得一次重为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 大。本文概要介非布司他和培格洛替的床研究数据,为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为步 并就两降尿酸新在痛患者高尿酸血症管理域中的作用和地位作一分析。为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为药药药 高尿酸血症 降尿酸药物 非布司他 培格洛替药 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为痛是成人常的炎症性炎型之一,由血清 尿酸度超溶解度、致使尿酸以尿酸晶形沉为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为在和其它中所引起,通常分无症状的高 尿酸血症、急性痛性炎、歇性，为为为为为为为为为为intercritical,痛和慢性行性痛为为为为为为为为为4 个为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为展段。言之,痛是期高尿酸血症造成的后 果之一。所以,痛管理的主要目就是降低并期持为为为为为为为为为为为为为为为为为血清尿酸度在其和度，为为为为为为为为为6.8 mg/dl,以下,从而尿酸晶溶解为为为为为为为为为甚至最消退,由此控制疾病的作及展。欧美循医学指南为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为[1] 均推荐,慢性痛治将血清尿酸度减少且持在为为为为为为为为为为为为为为为为为6 mg/dl 以下。 40 多年来,慢性痛患者高尿酸血症的治几乎完全依，为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为allopurinol,为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为一个物。呤醇争性黄呤氧化抑制,通 抑制尿酸合成生降尿酸作用。不,有相当比例的为为为为为为为为为为为为为为为为为 高尿酸血症患者接受呤醇治不能达到血清尿酸度为为为为为为为为为为为为为为为为 推荐控制目。此外,尽管呤醇的安全性好,但为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 其在功能受患者中的副反生率及重程度均为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 有提高,故依肌廓清率下用量，当然,降尿为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 酸作用也下降,。因此,床迫切需要有新的更有效、更为为为为为为为为为为为为为为 安全且适用性更广的降尿酸物。非布司他，为为为为为为为为febuxostat/Adenuric,Uloric,和培格洛替，为为pegloticase/Krystexxa,正是在此背景下上市的两个降尿酸新,为为为为为为为为为为为为它可呤醇治、但未达到血清尿酸度推荐为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 控制目或不能耐受呤醇治的高尿酸血症患者提供一为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为的有效的后治。步 1 非布司他 为为为为为为为为为为为为为为为为为非布司他由日本帝人制公司,在欧美的和商益 分可了为为为为为 Ispen 制公司和武田品工公司。非布司他于为为为为为为为为为为为为为为为为为为2008 年5 月在欧盟首次得批准,用于治已生尿酸沉、包为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 括存在或既往有痛石和，或,痛性炎病史患者的慢性高尿酸血症为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为[2] ,2009 年2 月又得美国为为为为FDA 批准,用于期治慢性痛患者的高尿酸血症为为为为为为为为为为为为为为为为[3]。与呤醇的作用机制相似,非布司他也属黄为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为呤氧化抑制。但和呤醇，由其氧化代物 氧呤醇,合原型且被抑制的可相快地为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 能不同,非布司他因能同抑制原型和氧化型黄呤氧化为为为为为为为为为为为为为为为 为为为,加之形成的物- 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为合物极其定,所以降尿酸作用呤醇更强[4]。非布司他片,在欧盟的推荐量是一日为为为为为为为为为为为为为为为为为1 次口服80 mg ,若2 , 4 周后患者的血清尿酸度仍，为为为为 6 mg/dl,可考提高量至一日为为为为为为为为为为为1 次120 mg。非布司他在美国的准适在欧盟的更泛一些,故为为为为为为为为为为为为为为为为为为 推荐初始治量一日为为为为为为1 次40 mg。非布司他主要肝代或合化,为为为为为为为为用于至中度肝、功能受患者都不需整量。为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 1.1 研数究据 为为为为为为非布司他是主要依据两代号分APEX 研究[2,5]和FACT 研究[2,6] 的?期、多中心、随机、双盲、为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为照床数据得欧美批准的。两研究共包括 1 832 例高尿酸血症，血清尿酸度为为? 8.0 mg/dl,和痛患者,主要为为为为为为为效为为为为为为为为为点均是研究期最后3 个月的血清尿酸度都为为为为为为为为为为为 ，6 mg/dl 的患者比例。 APEX 研究是一期为为为28 周的床,患者分接受非布司他一日为为为为为为为为为为为为为为为为为1 次80 或120 mg、或呤醇一日为为为为为为1次300 mg，基为为为为为为为? 血清肌水平1.5 mg/dl 患者,为为为为为为为为为为 基血清肌水平，1.5 mg/dl 且? 2.0 mg/dl 患者,减量至一日1 次100 mg,、或安慰为为为为为为为为为为为为为为为治。研究果示,非布司他80 和120 mg 两为为为为为为为为为为为为为中达到主要效点的患者比例分48% 和65%,而呤醇和安为为为为为为为为慰两的相指分是为为为为为为为为为为为22% 和0。至中度功能受患者为为为为为为为为为为为为的分析为为为为为为为为为为为为为为示,接受非布司他80 和120 mg 治达到主要效为为为为为为为为点的患者比例分为为44% 和45%,而接受呤醇为为为为100 mg 治者为为为为却无1 人达到为主要效为为为为为点。FACT 研究一为为为52 周的床,患者分接受非布司他一日为为为为为为为为为为为为为为为为为1 次80 或120 mg、或呤醇一日为为为为为为1 次300 mg 治。果为为为为为为为为为为为示,非布司他80 和120 mg 两中达到主要效为为为为为为为为为为为为为为为为为为点的患者比例分53% 和62%,而呤醇为为为为为的相指是为为为为为为21%。 APEX 和FACT 两研究都为为为为为为为为为为为为为为为察到,接受非布司他治的 多患者的血清尿酸度在为为为2 周后即降至， 6 mg/dl 且能在整个治期为为为为内得以持。两研究中为为为为为为为为为为共有40%患者的基为为为为为为为? 血清尿酸度10 mg/dl。为为些患者,非布司他80 和120 mg 治分使得为为为为为41% 和48% 的患者达到了主要为效为为为为为为为为为为为点,而使用呤醇，300 或100 mg,和安慰为为为为为为为为治达到主要效为为为为为为为为为为为点的患者比例分是9%和0。 为为为为为非布司他也已一期28 周的?期、多中心、随机、双盲为为为为床[3,7] 为为,其一日1 次40 mg 治的降尿酸作用与呤醇一日为为为为为为为为为为为为为为1 次300 mg 相当,而一日1次80 mg 的效为为为为为为为为为为为为为著于呤醇一日1 次300 mg。中为为为为为为为亦包含慢性病患者，肌廓清率为为为为为为为为为为? 30 ml/min,。些患者,为为为为为为非布司他一日1 次40 或80 mg 治的降尿酸作用均为为为为为为为为为为为为为为为为为为著于呤醇一日1 次300 或200mg。 为为为为为为为为为为为为为为为为为为非布司他在床研究中的最常副反是肝水平升 高、皮疹、腹为为为为为为为为为为为为为为为为为和痛,副反与呤醇相似。 1.2 药床地位 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为作一个新的非呤性黄呤氧化抑制,非布司 他已在性的随机、为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为力强照床中被,其不具有、 迅速的血清尿酸度降低作用,且降尿酸效为为为为为为为为为为为为为为为为为为著于 行准用呤醇。不,为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为必指出的是,上述床 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为中呤醇的用量是常量，即一日1 次300 mg,。由于床为为为践允为为高 尿酸血症患者在无功能受为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为前提下将呤醇的日量最大增加至600 ,800 mg，以一提高降尿酸效,,而非布司他为为为为为为为为为为为为为为为为为为迄今步 未与超常量的呤醇行床为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为照研究,故 尚判断为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为此两在全量范内的降尿酸效到底孰 为为为为为为为为为为为为为为为为为孰劣。非布司他的副反亦与常量的呤醇相似，心 血管事件为为为为为为为为为为为为为为为生率更高,但无学著意[3],。即:为为为为为为为为于呤醇治有效的高尿酸血症患者,非布司他目前没为为为为为为为为为为为为为为有之呤醇的著为为为点或益。 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为就有床数据分析,非布司他最理想的目患者 人群为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为是那些真正呤醇治无效的及功能受的高 尿酸血症患者。初研究提步示,非布司他用于治至中度功能受为为为为为为为为为为的高尿酸血症患者是适宜的,且用于有重的肝病，为为为为为为Child-Pugh 分为C 为为,和重病，肌廓清率为为为为为为为为为 ，30 ml/min,患者也安全[3],尽管床为为为为践中为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为慎。当然,非布司他不能耐受呤醇治的患 者最有用。为为为为 培格洛替药2 为为培格洛替由Savient 制公司,为为为为为为2010 年9 月在美国首次得批准,为为为为用于治降尿酸物，为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为尤其是最大量的黄呤 氧化抑制,治、但仍未达到血清尿酸度推为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 荐控制目的成人慢性痛患者。培格洛替是一为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 由大为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为杆菌生的重修性哺乳物尿酸氧化，即 尿酸,和为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为甲氧基聚乙二醇共价合后形成的 生物制。由于尿酸氧化能将尿酸化成尿为为为为为为为为为为为为为为为为为为为囊素, 而尿囊素的溶解度尿酸大得多且为为为为为为为为为为为为为为为易被排泄,加之聚 乙二醇化使尿酸氧化的为为为为为为为为为为为为为为为为半衰期大大延,故培格洛替 可有效降低血清尿酸度为为[8]。培格洛替为为为为为为为为为为为为为为为为为为每静脉内注用,推荐量方案是2 周1 次至少用为2 h为为为静脉注8 mg。培格洛替也已在欧盟提为为为为为为为为出了新生物制为为为为为为为为售可申。 2.1 究据研数 为为为为为为为为为为培格洛替是主要依据两期6 个月的?期、多中心、随机、双盲、安慰为为为为为为为为照床数据[9] 为得美国FDA 批准的。两研究为为为为为为为为共包括212 例为为为为降尿酸物治、但仍未达到血清尿酸度推荐控为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 制目的成人慢性痛患者,他均为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为符合如下入 准:基为为为为为为为? 血清尿酸度8.0 mg/dl ,在为为去18 个月中至少生为为为3次有症状的痛作或至少有为为为为为为为1 为为为为为为为为为为为为为为为痛石、或已罹患痛性炎, 自我告为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为呤醇治有医学禁忌或有在以最大医 学适宜为为为为为为为为为? 量的呤醇治3 个月后血清尿酸度不能正常化为为为为为为为，， 6 mg/dl,史。两研究以是为为为为为为为为为为为为为为为为为否存在痛石患者行分:71% 的患者在基为为为为为为为为存在痛石。 为为为为为为为为为患者在研究中分接受培格洛替每2 周静脉内注为为8 mg 或安慰为为为为为治。所有患者都接受口服为为为为为为为为为为为为为为为为抗胺物、静脉内注 皮激素为为为为为为为为和乙，acetaminophen,以为为为为为为为为为为为为防培格洛替相注反为为为为为为为为为为为为为为为为以及在始接受培格洛替治之前至少1 周即使用1 为为为非甾体抗炎物或秋水仙碱，colchicine,、或同使用两物为为为为为为为为为为为为为为为防痛作, 除非有医学禁忌症或不能耐受。 为为为为为为为两研究的主要效点均在3 和6 个月至少80%为为为为为 内血清尿酸度，6 mg/dl 的患者比例,次要效为为为为为为点是在6 个月后以准化数为为为为为为为为字照片价的培格洛替治痛石的作用,并定完全为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为答至少1 为为为痛石100% 消退且无新的痛石形成和为为为为为为为为为为为为增大。任一痛石都步没有一 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为研究,接受培格洛替治达到血清尿酸度， 6 mg/dl 的患者比例为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为著高于安慰:在两中,培格洛替在6 个月为为为为为为为为为为为为为为为为为达到一主要效点的患者比例分47% 和38%,而安慰为为为为为为为的相指为都是0。次要效为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为点,两数据的合并分析果示,培格洛替和安为为为为为为为为慰两在6 个月后的完全为为为为为为答率分45% 和8%。 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为培格洛替治的常副反包括注反，生率26%,以及心、为为为为为挫/ 瘀斑、鼻咽炎、便秘和为为为吐。 2.2 药床地位 为为为为培格洛替是美国FDA 迄今批准用于降尿酸物治无效为为为为为为为为为为为为或有医学禁忌为为为为为为为为为为为为为为为为为，主要是共患疾病,的有症状痛患 者的第一个治物。性床，患者中有为为为为为为为为为为为为为为为为71% 在基为为为为为为存在痛石,,培格洛替有非常为为为为为为为为为为为为为为为为为为力的血清尿酸度降低作强 用,且其治有效患者的血清尿酸度能被持为为为为为为为为为为为为为为为为为为久持 在， 6 mg/dl 直至53 周,从而使高达81% 的些患者的痛石生为为为为为为为为为为 完全或部分消退。培格洛替治为为为3 和6 个月80% 为为为为为 内血清尿酸度，6 mg/dl 患者的触痛和数以及合为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为价分也得了床 著的改善。不,培格洛替的为为为为为为为为为为注 反为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为十分常,治前必予防性治。培格洛替治6 个月会使89% 的 患者出抗为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为培格洛替抗体,由此致培格洛替 效为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为失、清除率提高以及注反增加。因此,床推荐如使用培格洛替治 3 个月,患者的血清尿酸度仍，为为为为 6 mg/dl 且有中至重度为为为为为注反, 即为为为为为为为为为为为为为就此止培格洛替治。 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为之,培格洛替能降尿酸物治无效的痛患者 的高尿酸血症提供一新的有效的后治,床地位已得到为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 确立。此外,基于培格洛替有为为为为为为为为为为为为力和迅速的降尿酸作用,强 日后也很可能会被用于有重痛石为为为为为为为为为为为为为为为担及希望使痛石更 快消退的痛患者，需数个月,而使用口服降尿酸物可能需达数年,。为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 3 药药 为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为痛是一常疾病,且病率有上升,而高尿 酸血症致痛的为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为基原因。因此,降低并持血 清尿酸度为为为 ，6 mg/dl 为为为为为为为为为为为为为为为为控制痛作及展至重要。痛患者 降尿酸治期以来几乎完全依呤醇。随着非布司他和为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 培格洛替的相准上市,痛患者有了新的适用性为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为 更广、作用更并能强保为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为为后有效治的降尿酸物,床意著和重要。 参献考文 [1] Zhang W,Doherty M,Pascual E,et al . 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