MDS常识

MDS常识 1、 血细胞 血细胞又称“血球”，是存在于血液中的细胞，约占血液容积的45%，能随血液的流动遍及全身。人体血球细胞主要含下列三个部分： 1）红细胞：主要的功能是运送氧。 2）白细胞：主要扮演了免疫的角色。当病菌侵入人体时，白细胞能穿过毛细血管壁，集中到病菌入侵部位，将病菌包围后吞噬。根据白细胞胞质有无特殊颗粒，可将其分为有粒白细胞和无粒白细胞两类。 ? 有粒白细胞又根据颗粒的嗜色性，分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 ? 中性粒细胞占白细胞总数的50%－70%，是白细胞中数量最多的一种； ? 嗜酸性粒细胞占白细胞总数的0.5%－3%； ? 嗜碱性粒细胞数量最少，占白细胞总数的0%～1% ? 无粒白细胞有单核细胞和淋巴细胞两种。 ? 单核细胞占白细胞总数的3%～8%。它是白细胞中体积最大的细胞； ? 淋巴细胞（lymphocyte）占白细胞总数的20%～30%，圆形或椭圆形，大小不等； 3）血小板：止血过程中起着重要作用。 正常人体的血细胞指标范围： 红细胞：主要看血红蛋白，男：120～160g/L(12-16g/dL)。　女：110～150g/L(11-15g/dL)。 　 通俗解释：每升120-160克，110-150克 白细胞：成人：4～10 ×10的9次方/L(4000-10000/mm3)。中性粒细胞不低于1.0×10^9/L 通俗解释：每立方毫米4千-1万个 血小板：100～300 ×10的9次方/L(10万-30万个/mm3)。 通俗解释：每立方毫米10万-30万个 2、 造血过程 成年人的血细胞由骨髓提供，骨髓分两种：红骨髓和黄骨髓。红骨髓能制造红细胞、血小板和各种白细胞。黄骨髓主要是脂肪组织，当人体贫血时，它可以转化为红骨髓。 骨髓造血的过程大致可以分为以下几个阶段： 1、 造血干细胞(多能造血干细胞，可分为初级多能干细胞和次级多能干细胞，次级多能干细胞可细分为髓样干细胞和淋巴样干细胞，后者产生淋巴细胞，前者产生其他血细胞) 2、 单能干细胞 3、 原细胞(祖细胞) 4、 幼细胞(前体细胞) 5、 各系血细胞 3、 MDS 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。 1982年FAB协作组（法国(Franch)、美国(American)和英国(Britain)等三国血细胞形态学专家）提出以形态学为基础的FAB（表8），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞病态造血、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型： FAB类型 外周血 骨髓 RA 原始细胞<1% 原始细胞<5% RAS(铁沉积) 原始细胞<1% 原始细胞<5%，环形铁幼粒细胞>有核红细胞15% (骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所有有核细胞的15%以上) RAEB 原始细胞<5% 原始细胞5%～20% RAEB-t 原始细胞≥5% 原始细胞>20%而<30%；或幼粒细胞出现Auer小体 CMML 原始细胞<5%， 单核细胞绝对值>1×10^9/L 原始细胞5%～20%       1997年WHO（世界卫生组织）开始修订FAB的分型，于2001年发表。WHO分类已被广泛接受，并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类(8个分型)如下： 分型 外周血 骨髓 难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD） 难治性贫血（RA） 难治性中性粒细胞减少(RN) 难治性血小板减少（RT） 一系或两系血细胞减少① 原始细胞无或少见（<1%） 一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上 原始细胞<5% 环状铁粒幼细胞<15% 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS） 贫血 无原始细胞 环状铁粒幼细胞≥15% 仅红系病态造血 原始细胞<5% 难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD） 血细胞减少 原始细胞无或少见（<1%）② 无Auer小体 单核细胞<1×10^9/L③ ≥两系病态造血的细胞≥10% 原始细胞<5% 无Auer小体 ±环状铁粒幼细胞≥15% 难治性贫血伴原始细胞增多-1 （RAEB-1） 血细胞减少 原始细胞<5% 无Auer小体 单核细胞<1×10^9/L 一系或多系病态造血 原始细胞5-9% ② 无Auer小体 难治性贫血伴原始细胞增多-2 （RAEB-2） 血细胞减少 原始细胞5-19% 有或无Auer小体 单核细胞<1×10^9/L 一系或多系病态造血 原始细胞10-19% 有或无Auer小体③ MDS-未分类（MDS-U） 血细胞减少 原始细胞≤1% 一系或多系病态细胞<10%同时伴细胞遗传学异常 原始细胞<5% MDS伴单纯5q- 贫血 血小板正常或升高 原始细胞无或少见（<1%） 分叶减少的巨核细胞正常或增多 原始细胞<5% 细胞遗传学异常仅见5q- 无Auer小体       ①两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U。 ②如果骨髓中原始细胞<5%，外周血中2-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U。 ③伴有Auer小体，原始细胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，应诊断为RAEB-2 两者的对应关系： FAB WHO RA RA,RCMD,5q- RARS RARS,RCMD-RS,5q- RAEB RAEBI     4、 MDS和AML 根据典型的临床表现及实验室检查AML的诊断并不困难。血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断为AML。当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异t（8；21）（q22；q22），inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q21）时，即使原始细胞<20%，也应诊断为AML。 根据FAB的AML形态学分型，将它分为M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7型： （1）原粒细胞微分化型（M0）原粒细胞胞体大，核仁明显，无嗜天青颗粒和奥氏小体，MPOSPB阳性<3%。M0型在儿童很少见。 （2）原粒细胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）≥90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 （3）原粒细胞白血病部分分化型（M2）分以下两个亚型：①M2a骨髓中原粒细胞（Ⅰ+Ⅱ型）>30%～<90%，单核细胞10%。②M2b骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞>30%。 （4）颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，>30%（占非红系有核细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分2个亚型：①粗颗粒型（M3a）嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。②细颗粒型（M3b）嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。 （5）粒-单核细胞白血病（M4）占15%～20%。按原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列4种亚型：①M4a原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞>20%（占非红系有核细胞）。②M4b原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞>20%（占非红系有核细胞）。③M4c原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者>30%（占非红系有核细胞）。④M4E0除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占1%～30%。 （6）单核细胞白血病（M5）约占10%。分2个亚型：①未分化型（M5a）骨髓非红系有核细胞中原始单核细胞≥80%。②部分分化型（M5b）骨髓中非红系有核细胞中原始和幼稚单核细胞>30%；原单核细胞<80%。 （7）红白血病（M6）约占5%。M6型胎儿血红蛋白（HbF）和血红蛋白H（HbH）多增高。骨髓中红细胞系>50%，且常有形态学异常，骨髓非红细胞系原始粒细胞（或原始+幼单核细胞）>30%；若血片中原粒（或原单）细胞>5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始+幼单核细胞）>20%。 （8）巨核细胞白血病（M7）约占1%。M7可发生在3岁以下婴儿，特别是伴Down综合征。外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞≥30%。原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少，往往“干抽”，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。 5、 治疗方法 MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。 就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。 1）低危组MDS治疗包括成分血输注，造血因子治疗，免疫调节剂，表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。 2）高危组MDS预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和死亡率，不适合所有患者。 支持治疗 1、 输血 ? 白细胞低打升白针； ? 血红蛋白低输血蛋白(Hb<60g/l需要，长期依赖需要监控血清铁蛋白（SF）测定评价铁超负荷，发现铁超负荷后，进行去铁治疗，SF<500 μg/L可停止去铁) ? 血小板低输血小板 2、 激活 ? 升红细胞：Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。 ? 升白细胞中中粒细胞：中性粒细胞缺乏患者，可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），以使中性粒细胞>1×10^9/L。 免疫抑制和免疫调节 1、 免疫抑制(IST) ATG单药或联合环孢素， 适用：无克隆性证据的≤60岁的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推荐原始细胞>5%，伴染色体-7或者复杂核型者使用IST。 2、 免疫调节 (IST) 沙利度胺（thalidomide）治疗后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。 来那度胺（lenalidomide）对染色体5q-异常者效果很好，但是标准剂量（来那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。建议5q-患者先使用Epo，无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53的突变情况。 去甲基化治疗(表观遗传学修饰治疗) 原理：降低细胞内DNA总体甲基化程度，并引发基因表达改变。 适用： 1） 高危MDS患者，是应用去甲基化药物的适宜对象； 2） 对于低危患者并发严重血细胞减少和/或输血依赖，也是去甲基化药物治疗的合适对象。 1、5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA） MDS中高危患者应用AZA 75mg/m2皮下注射或静脉输注共7天，28天为1疗程为目前推荐方案。 AZA可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达CR，AZA也能改善生存。 在毒性能耐受及外周血象提示病情无进展的前提下，AZA治疗6个疗程无改善者，换用其他药物。 2、5-阿扎-脱氧胞苷（Decitabine，地西他滨） 地西他滨推荐方案为每天20mg/m2静脉输注，共5天，4周1疗程。 多数患者在第2疗程结束起效，并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3~4疗程若无效再考虑终止治疗。 注意：两种药物低剂量时有去甲基化作用，高剂量时有细胞毒作用。阿扎胞苷和地西他滨在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗效率。 小剂量化疗(细胞毒性化疗) HAG方案(预激方案)：在小剂量Ara-c（阿糖胞苷（Ara-C）通过促进细胞凋亡，10mg/m2,q12hs×14d）基础上加用G-CSF (粒细胞集落刺激因子,升白)，并联合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素（Ida）。 国内多使用HAG预激方案，由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年龄对于疗效无显著影响，但年龄≥60岁的患者对化疗耐受较差。 造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但随年龄增加移植相关并发症也有所增加。适应证如下： 1 FAB分类中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS转化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的适应证。 2 IPSS系统中的中危-2及高危MDS是进行Allo-HSCT的适应证。IPSS高危染色体核型的患者预后差，宜进行Allo-HSCT。 3 严重输血依赖，且有明确克隆证据的低危组患者，应该在器官功能受损前进行Allo-HSCT。 4 MDS患者有强烈移植意愿。