【doc】新长效口服喹诺酮类抗菌剂氟罗沙星和司氟沙星

【doc】新长效口服喹诺酮类抗菌剂氟罗沙星和司氟沙星 新长效口服喹诺酮类抗菌剂氟罗沙星和司 氟沙星 >一6飘7彪// 国外医药——台成药,生化药,制剂分册X~orldPhe~rmacy1994年第l5卷第6期353? 新长效口服喹诺酮类抗菌剂氟罗沙星和司氟沙星 考%R>{' 最近日率批准了两种长效口服喹诺酮抗和存活率减少:馇向.对旗妊娠d夫到l5天 菌剂氟罗沙星(fleroxmcin)和司氟沙星(spar一的雌性大鼠以每日45,9o和180rag/的 fluoxacin).剂量口服用药,每日180rag/kg的剂量引起 氟罗沙星最早是由日本杏林制药公司研母鼠体重增加缓慢,胎儿重量减少等,但新 究开发的.本品为广谱抗菌剂,对由葡萄球生小鼠生长来见异常.对从妊娠17天到分 苗,化脓性链球菌,溶血性链球菌,粪链球菌,娩后舡天的雌性大鼠以每日20,80和320 肠球菌,淋球菌,大肠杆菌,柠檬酸杆菌,克氏mg/kg的剂量口服用药,每日320mg/kg引 杆菌,沙雷氏菌,变形杆菌,绿脓杆菌,嗜血流起新生儿体重增加缓慢,但未见形态分化,功 感杆菌,丙酸杆菌和拟杆菌等敏感菌株引起能,行动和生殖能力异常. 的咽喉炎,急性支气管炎,慢性支气管炎,扁在药理学作用方面,氟罗沙星对需氧性 桃腺炎,支气管扩张感染,肺炎,肾盂肾炎,膀革兰氏阳性菌,阴性菌,支原体,原体标 胱炎,前列腺炎,副睾丸炎,淋球菌引起的尿准菌株的作用比CPFX弱,对临床分离的上 遭炎,子宫附件炎,乳腺炎,肛门肿疡,外伤及述菌株比TFLX(托氟沙星),CPFX(环丙 手术二次感染,丹毒,蜂窝织炎,汗腺炎,中耳沙星)弱,抗菌谱与NFLX(诺氟沙星)和 炎及牙周炎等有较好的疗效.其中对细菌性OFLX(氧氟沙星)几乎相同.在改变培养 肺炎的有效率为93.6两,对慢性呼吸道感染基,pH,接种量和添加马血清时,MiC没有 为76.5两;对复杂性尿遭感染为79.5两.重大变化.本品与磷霉素并用时对MRSA 氟罗沙星对小鼠,太鼠的口服LD5.均(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和绿脓杆菌有 在4000mg/kg以上,对狗的口服LD.在相加或协同作用,对金黄色葡萄球菌,大肠杆 1000rag/以上,对大鼠,狗和猕猴连续菌,肺炎杆菌和绿脓杆菌呈杀菌作用.在2个 口服用药3周,对大鼠,拘,猴的无影响剂量MIC的浓度下,PAE(poLantibJoticeflect) 为每日45mg/kg,8mg/kg,30mg/kg.对为0.6,2.7小时,在4个MIC的浓度下, 大鼠和狗连续口服用药12个月后无影响剂PAE为1.1,3.0小时.体内对肺炎杆菌的 量为每日45rag/kg和8rag/.主要毒性ERT(effectiveregrothLime)为4.9小时, 反应为体重减少,贫血,血蛋白减少和精卵毒对大肠杆菌的ERT为l6小时. 性等,也有其他同类药物引起的狗?医吐和关氯罗沙星对大腑杆菌及绿脓杆菌的 节毒性.抗原及变异反应呈阴性,对小鼠和DNA螺旋酶的50%抑制浓度为o.45~20.1 大鼠作致癌试验,未见与用药有关的肿瘤发/~g/ml,比CPFX弱,但比NFLX或OFLX 生.以?,80和350mg/kg的剂量对交配强.率品通过膜向细胞内渗透,但渗透性与 前61天到妊娠的雄性大鼠及交配前l4天到聚多糖无关,是通过其它载体渗透的.氟罗 妊娠7天的雌性太鼠口服用药,雄性大鼠每沙星对天然分离的致病菌耐药性发生率与其 日32Orag/kg的剂量引起体重增加缓慢,精他喹诺酮抗菌剂相同.从DNA螺旋酶的亚 巢和前列腺减轻,输精管萎缩和精于减少等;单元A变异株及膜渗透变异株对率品 的抗药 每日320mg/kg剂量用药的胎儿有着床率性来看,氟罗沙星的耐药机制是伴随 DNK 3?茸外医药——合应药,生化药,制荆分册WoddPh&皿a吖1994年第15卑第 6葡 螺旋酶的亚单元A的变异及外膜蛋白质的变 化引起药物对细菌膜渗透减弱而产生的.在 对夫肠杆菌Nm$和肺炎球菌的作用中发现 本品与巨噬细胞和补体有协同杀菌作用. 在对腹腔内感染的小鼠治疗中,氟罗沙 星与OFLX,CPFX有相同或优良的治疗效 果.通过环磷酰胺以250mg/kg的剂量骏脏 内用药,使小鼠的免痰功能下降,用这种小鼠 作免疫功能下降预防感染试验,在治疗效果 方面未发现与正常小鼠感染有什么差别.在 接种感染菌6小时之前用药,具有良好的预 防效果.以尿道感染和肺部感染小鼠模型试 验,氟罗沙星具有良好的治疗效果,对家 兔子宫内感染也很有效. 氟罗沙星在人体中以去甲基体和N一氧 化物从尿中排泄,但去甲基体对革兰氏阴性 菌的体外,体内话性和母体相同而N一氧化 物却几乎没有活性.去甲基体以皮下注射用 药对大腑杆菌及绿脓杆菌感染的小鼠之治疗 效果同母体相同,而口服甩药效果不佳.以 口服800mg/kg的剂量与种非甾体消炎 药并用的试验结果证明,只有以口服200 ITIg/kg联苯丁酮酸并用时出现痉挛现象.双 盲试验证明,氟罗沙星不引起盲腑中白色念 球菌的增殖,对粪便中的菌群投有大的影响. 氟罗沙星口服吸收完垒,小鼠,大鼠和狗 的壤大血浓度(C)及AUC与用药量呈相 关性,达到血峰浓度时间(一)与用药量无 关.氟罗抄星在体内的分布与一次用药和连 续用药无关,对脑,眼球及脂肪组织的分布较 少,在组织中无累积作用,对关节组织的运 行比向软组织的运行较好,在乳汁中有较高 韵浓度,但胎儿组织中浓度很低对肾和肝 l的分布比血液泼度高.血清蛋白结台率不随 时间变化而变化,对大鼠的血清蛋白结合率 为47%,对狗的血清蛋白结合率为51%,而 且血清蛋白结合率不随在血清中的浓度而变 化. 以100,200,300及400nag的剂量对人 一 次口服使用氟罗沙星,在1.2,2.5小时内 迅速吸收,c一和AuC与用量无关,,为 1O.1,10.6小时,也与甩药剂量无关.连续 用药7天,C一上升到一次用药时血浓度的 1.1,1.3倍,但,没什么变化,饭后用药 与空腹用药的吸收性无重大变化,尿排泄也 没有变化,与抗酸药和呋喃硝胺并田影响较 小.口服氟罗沙星,血清中以母体存在为主, 但也有少量去甲基体和N一氧化物72小时 有72,77历从尿中以原形排出.本品血中半 减期长,主要是因为肾和血清的清除率小.由 于排泄较慢,对高龄患者和肾功能,肝功能 衰退的患者在用法,用量方面应该充分考 虑.临床试验证明,氟罗沙星对细菌性肺炎, 慢性呼吸道感染及复杂性尿.道感染以每天 300mg的剂量用药,并且一次口服,而氧氟 抄星以每天600mg的剂量分3次口服,本 品对肺炎的有效率为93.6,而氧氟抄星为 84,1%细菌学效果分别为100%和78.6%. 对慢性呼暇遭感染本品的有效率为76.5%, 而氧氟沙星为73.6%,细菌学效果分别为 65.5%和67.3%.在对上述两种疾病的治疗 中,本品的副作用发生率为4.7蜀而氧氟沙 星为5.7%,本品临床检查异常者占13-8%, 而对照组占l勺.6%.在对复杂性尿道感染的 治疗中,氟罗沙星的有效率为.5两,氧氟 沙星为77.T%,细菌学效果分别为85.2两和 87.2%,氟罗沙星和氧氟沙星副作用发生率 分别为3.8%和5.0%,面临床检查异常者本 品为2.2%,氧氟沙星为3.8%,主要剐作用 为呕吐,食欲不振等谤化道反应,临床检查 异常指非严重性的转氨酶升高. 司氟沙星为大日本制药公司研究开发的 新喹诺酮口服制剂,在日本以Sp8的商品 名注册,法国的罗纳一勃朗克公司以zagam 的商品名取得在加拿大和美国的销售权. 司氟沙星对由金黄色葡萄球菌,化脓性 链球菌,溶血性链球菌,肺炎球菌,肠球菌,淋 菌大肠杆菌,柠檬酸杆菌,沙门氏菌,克雷白 国外医药一台成药,生化药,制剂分册WorldPrmay1994年第l5卷第6期 氏杆菌,志贺氏菌,肠细菌,沙雷氏菌,变形杆 菌,绿脓杆菌,嗜血流感杆菌粪链球菌等敏 感菌株引起的脓疱性痤疮,毛囊炎,乳腺炎, 扁桃腺炎,外伤或手术二次感染,急性和慢性 支气管炎,肾盂肾炎,膀胱炎,前列腺炎,淋球 菌性尿道炎,非淋球菌性尿道炎,胆囊炎,细 菌性痢疾,肠炎,子宫附件炎等有良好的治疗 效果,成人每天用荮100N3C0mg,1次或 2次日服. 动物实验表明,司氟沙星以最大可能的 剂量对小鼠,大鼠和狗用药,未见死亡.对大 鼠连续用药4周,无影响剂量为50mg/kg, 对狗连续用药4周,无影响剂量为5mg/kgo 对大鼠的主要毒性为软便,减食和影响关节 和软骨,对狗的主要毒性是减食和血浆中氮 含量增加.对大鼠和狗连续用药26周,无影 响剂量分别为路rag/和4mg/kg,主要 慢性毒性是引起大鼠乳酸脱氢酶上升和狗的 呕吐. 对大鼠进行生殖影响实验的结果表明, 在SegI的试验中未见对生殖能力的影响, 在SegII试验中,以300mg/kg的剂量用 药,司氟沙星I起胎儿体重减轻和心室隔缺 损,在Seg]lI试验中,未见对胎儿生存率,体 重,行动,功能和生殖能力之影响.司氟沙星 抗原性反应呈阴性,变异反应轻微,光敏反应 亦呈阴性,在眼毒性,肝毒性和关节毒性试验 中证明,本品没有特殊性. 司氟沙星对革兰氏阳性菌,阴性菌,厌氧 菌,支原体,衣原体,抗酸茵等有很广的抗 茵谱,而且活性很强,对草兰氏阴性菌的抗 茵活性比OFLX,ENX(~诺沙星),NFLX 强,但不及CPFX或与CPFX相同,与其他 抗生素无变叉耐药性.司氟沙星的抗茵活性 虽然不受4O菏马血清及1~5菏胆酸添加之 影响,但PH降低和接种量增加,其MIc稍 有增加.通过MIC和MBC的测定证实,在 接近MIC浓度时,司氟沙星呈杀菌作用.补 体舔加将增加其抗茵活性,其1,1/8MIC的 浓度与噬菌体有协同作用 司氟沙星对大肠杆菌DNA的台成有特 异性抑制作用,对DNA的螺旋酶抑翩作用 与CPFX相同,但比OFLX,NFLx和ENX 强.金黄色葡萄球菌2C9PjC,大肠杆菌K— l2,嗜血流感杆菌ATCC10211等受到司氟 沙星的作用出现菌体伸长或膨胀. 在动物实验中,司氟沙星对小鼠的全身 感染,呼吸道,皮肤及尿道感染具有良好的预 防效果,与其他抗生素有协同作用.在以每 天400rag的剂量对健康人用药7天后,肠内 细胞和链球菌减少,但其他菌群没有发生变 化,与非拶体消炎药无相互作用. 司氟沙星以5mg/kg的剂量一次日服, 小鼠和大鼠达到血峰浓度的时间在1小时以 内,狗和猴达到血峰浓度时间为2~4小时, 动物越大,半减期越长,在小鼠和大鼠的., 为3N5小时,在狗和猴为5,l2小时本品 向肾,肝,和胰脏的分布良好,在脑,眼球和 脂肪组织中的布较少,1小时后乳汁浓度 达到峰值.4.4mg/kg~44mg/逐步增 加剂量对大鼠注射用药,96小时有船衢的 3一羧基葡糖醛酸轭合物和约7%的母体从 尿和粪便中排出,而口服后H小时别有 17~21衢和80~89两以3?羧基葡糖醛酸轭 合物和母体从尿和粪便中排出,与抗酸剂和 铁剂并用引起大鼠血浆浓度减少,但比其他 喹诺酮药影响较小.对人以100,900和400 nag的剂量一次口服用药,4小时达到血峰浓 度,,2为l5.8,16.9小时,AUc与cl珊呈 线性关系,血清蛋白结合率为42莎,主要结 台蛋白为白蛋白.在人体的代谢与实验动物 相同,在粪便中只检出母体,在尿和胆汁中检 出葡糖醛酸轭合物,与抗酸剂并用,C一降 低,AUC值减少,但半减期不变.对肾功能 不垒的患者血浓度高,随着年龄增加,血峰浓 度和半减期增加.健康成人用药72小时从尿 中排泄40.4,44.8字舀. 临床试验表明,司氟沙星以300nag剂量 嬲暑?国外医药——台成药,生化药,制剂分册WorldPharmacyl904年第l5卷第6朔 一 次用药,对细菌性肺炎的有效率为93.8蜀, 对慢性呼吸道感染为76.2%,对复杂性尿道 感染为80,5%,对表皮化脓性疾病以200mg 剂量分2次用药,有效率为85.6%,对上 述感染治疗的细菌学效果分别为10o%, 84.2绚,87,8%和80.5%,副作用发生率分 别为6.1蜀,13.8,4.9%和2.9%,主要副 作用为消化道反应和过敏反应,临床检查异 常者为嗜酸性细胞增加和转氨酶上升,但均 非严重反应. 从上述情况可知,氟罗沙星和司氟沙星 是有效而安全的新喹诺酮抗菌剂,具有广泛 的临床应用范围和使用价值,是值得推荐的 开发产品. 索富山鳊译 j7彩锯 对某些钙补剂安全性的曩藩旦定.最近的一些对照试验已证实,摄入合适铝,此值 已超过北美通常规定的饮食铝量的 量的钙对儿童和绝经期后妇女的骨矿物质量 有益.这些研究是以柠檬陵一苹果酸或葡萄糖 酸的螯合钙做试验的.增加钙的摄入量可通 过食物来源,但每日服用钙剂则更为方便.尤 其是对不能耐受乳糖或对奶制品有过敏反应 和不能服用奶制品者,应推荐钙补剂来促进 或维持高峰骨质量. 市售的钙补剂中,碳酸钙所含的元素钙 量最高(40%).含碳酸钙的钙补剂的品种最 多,价格也便宜.精制的碳酸钙系由石灰或氢 氧化钙_=I;4备.牡蛎壳碳酸钙即所谓天然来 源碳酸钙实际上是从化石化的石灰石开采丽 得.新鲜的牡蛎壳投有外来的物质,但其化石 壳可能在沉积过程中污染重金属.Bourgoia 等已出化石(牡蛎)壳制各的钙补剂中鉴定出 有大量的铝和铅枵染. I铝 Bourgoin等曾测定从如拿大和美国药 房和保健食品店购得的化石壳碳酸钙和白云 石钙补剂中铝的含量.他们用x线荧光计分 析这些钙补剂中的铝,硅,钾和镁(铡其氧 化物).自云石碳酸钙补剂的铝含量为每g片 中1n,315岛化石壳碳酸钙补剂的铝含量 几乎要高20倍,即每g片中平均含铝44 mg.如果每日服用叠^一3片化石壳碳酸钙补 ,15OOmg的钙带有12mg的 片,即1000 5倍以上. 为什么化石壳钙补剂的铝含量如此之 高P测定三种海洋沉积物和这种补钙剂的化 学性质即可获得回答.这种对比表明,化石 壳补钙剂中的氧化硅和氧化铝含量与海洋沉 积物相似,铝和硅含量高是由于海洋沉积物 植入化石石灰石床所致.相比之下,白云石 碳酸钙补剂的氧化物与海洋沉积物就不同. 因此,牡蛎壳并不能完全反映制造商标记 的天然来源碳酸钙补荆的本质. 氧化铝一般被认为无生物活性,但此氧 化物经灰化后可以检测.原始钙补剂中实际 铝的化学形式目前尚无资料可查,其含量也 不清楚,但这种钙补剂确是至今毒性还不清 楚的不必要元素的来源. 2铅 曾有报道两种化石壳钙补剂的铅含 量比整合钙补剂高.I;0nrgoin等收集北美 70个牌号的钙补荆进行广泛的铅含量测定 这70种牌号可分为五种类型:精制碳酸钙, 化石壳钙(所谓天然来源的钙),螯合钙,白 云石和骨粉(表1).他们还了23个牌号 的不同批样品.用悬滴汞电极的阳极溶出伏 安测定法测定铅含量,即按法定分析化学家 协会(AOAC)方法进行定量测定.牛奶中 的铅含量是使用以前公开发表的数据,用作