生长因子与腹膜纤维化

生长因子与腹膜纤维化 医学综述2009年9月第15卷第l7期MedicalR 生长因子与腹膜纤维化 修亦斌,郭汉城 (福建医科大学临床医院暨厦门大学附属中山医院肾内科,福建厦门361004) 中图分类号:R692.5文献标识码:A文章编号:1006-2084(2009)17-2587-04 摘要:腹膜透析是治疗终末期肾脏病的有效措施之一.传统非生理性透析液常损伤 腹 膜的结构和功能,导致腹膜纤维化.多种生长因子相互作用,参与了腹膜纤维化发 生,发展 和维持,而转化生长因子Bl是腹膜纤维化的中心介质,在其下游介质结缔组织生 长因子的 协同下,通过诱导上皮细胞向间充质细胞转化,促进细胞外基质生成及抑制细胞外 基质的降 解而导致腹膜纤维化. 关键词:生长因子;腹膜纤维化;腹膜透析 GFowthFaetorsandPeritonealFibrosis一bin.GUOHan.cheng.(DepartmentofNephrolo — gY,FujianMedicalUniversClinicalHospital&AffiliatedZhongshanHospitalofXiamenUniversi— ty,Xiamen361Oo4.Cina) AIrstract:Peritonealdialysis(PD)iSaviabletreatmentoptionforendstagefenaldisease (ESRD).Traditionally.non-physiologicdialysateimpairtheftlnctionandstructureofperitoneal membrane.andcauseperitonealfibrosis.Multiplegrowthfactorsareinvolvedintheinitiation.pro. gressionandmaintenanceofperitonealfibrosis.TGF.B1iSknowntobeacentralmediatorinp erito— nealfibrosis.whichenhancestheaccumulationofECMandinhibitsthedegradationofECM. Keywords:Gmwthfactor:Peritonealfibmsis:Peritonealdialysis 腹膜纤维化致超滤丧失是维持性腹膜透析患者 退出腹膜透析(peritonealdialysis,PD)治疗的主要原 因之一….腹膜纤维化被腹膜炎及透析液生物不相 容性导致的腹膜损伤所启动,但腹膜纤维化的维持 则依靠细胞,基质成分,细胞因子和生长因子之间的 相互作用,而参与腹膜纤维化的重要的生长因子包 括转化生长因子B1(transforminggrowthfactorp1, TGF-B1),结缔组织生长因子(connectivetissuegrowth factor,CTGF),成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor,FGF),血小板衍生生长因子(plateletderived growthfactor,PDGF),血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowthfactor,VEGF),肝细胞生长因子 (hepatocytegrowthfactor,HGF).TGF—B1是腹膜纤 维化的中枢介质,参与了纤维化的整个进程(包括启 动和维持),TGF—B/Smad及其介导的上皮细胞向间 充质细胞转化(epithelial—mesenchymaltransition, EMT)起着重要作用.CTGF是TGF—B,纤维化活性 的下游介质,可能成为防治纤维化的重要靶点.而 作为保护性因子的HGF可特异性地对抗TGF—B的 许多致纤维化作用,对长期PD所致的腹膜纤维化防 治有重要的意义. 1TGF?p与腹膜纤维化 TGF.B超家族是有保守结构的二聚体蛋白,介 导组织的正常生长和发育.TGF-B家族有超过6O种 成员,包括3种异构体,5种激活素及最少8种骨形 态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMPs). TGF—B有3个亚型,即TGF—B,TGF-p2,TGF—p3.这 3个高度保守,结构相似的亚型抑制大多数类型细胞 的增殖,诱导上皮细胞凋亡,但刺激间质细胞增殖, 产生细胞外基质(extracellular matrix,ECM),诱导体内各种组织 纤维化反应. TGF-B家族与I型(T13RI) 和?型(T13R?)受体结合,主要由 Smad蛋白介导其胞内的信号传 导.根据结构和功能,Smad蛋白 分成3个亚家族,受体激活的 Smads(receptor—activatedSmads, R—Smads),共同通路Smad(con- mon—pathwaySmad,Co—Smad)和抑 制性Smads(inhibitorysmads,I-Smads)oR—Smads包 括Smadl,2,3,5,8,其中Smadl,5,8转导BMPs的信 号,而Smad2和Smad3转导TGF-B和活化素的信 号J.R.Smads被T13RI磷酸化而活化.磷酸化 R—Smads和Co—Smad形成异源复合物,并易位于核 内,直接发挥转录因子的作用或联合其他的DNA结 合因子,调节靶基因的转录.最后抑制型Smads (Smad6,7)发挥与R—Smads相反的作用,抑制信号转 导.它们与R.Smads竞争结合活化的T13RI,从而 阻止R—Smads的磷酸化,和(或)募集E3一泛素连接 酶至活化的T13RI,使受体泛素化而降解;还可以 募集蛋白磷酸酶1至受体复合体,并使其去磷酸化 而失活;另外,它们可干扰R—Smads/Co—Smad复合 物的形成,抑制辅助激活因子对R—Smads的募集, 或干扰Smad—DNA复合物的形成.SnoN/Ski通过 直接与Smad转录复合物相互作用抑制TGF-B信号 转导. 许多证据显示,TGF—B是纤维化发展的关 键因子,TGF—B增强了ECM蛋白如胶原I,?和?, 层粘连蛋白,纤维粘连蛋白的合成.TGF—p也通过 纤溶酶原激活物抑制物来抑制纤维蛋白溶解作用发 挥致纤维化活性,通过抑制基质金属蛋白酶来维持 纤维变性. 长期PD引起的腹膜功能结构改变的机制还不 清楚,但与腹膜长时间暴露于含有葡萄糖,葡萄糖降 解产物的PD液有关,糖及糖降解产物刺激腹膜间皮 细胞(peritonealmesothelialcells,PMCs)可产生 TGF-p,.TGF—B,是高效的致纤维化因子,并且是 腹膜EMT的诱导物,而EMT在腹膜纤维化的发生和 ? 2588?医学综述2oo9年9月第15卷第17期 MedicalRecapitulate.Sep2009.Vo1.15,No.17 进展机制中起着重要的作用.EMT在纤维化疾病进 程属早期事件J.EMT通过下调上皮细胞钙粘蛋白 和13连环蛋白,使细胞问相互作用消失;通过基质金 属蛋白酶2降解基底膜;通过仅一平滑肌动蛋白的 达使细胞支架重塑.已证实EMT诱导PMCs表达肌 成纤维细胞表型,TGF—B通过Smad2/3与活化素 受体样激酶5和下游信号转导的相互作用诱导 EMT.在开始PD后不久,PD液分离的PMCs出现上 皮细胞表现型的丢失及成纤维细胞样特征的获 得J.另外,通过对PD患者活体组织的免疫组织化 学的研究,可Ot一平滑肌动蛋白阳性的肌纤维母 细胞有间皮细胞标志物的表达,提示这些细胞来 源于PMCs,并且在EMT发生时PMCs才会出现以上 改变.目前认为,因PD引起腹膜改变的原因首先 是PMCs通过EMT获得成纤维细胞的能力. TGF-13是EMT的主要诱导物,抑制TGF一13信号 转导通路可以阻止EMT.PMC可成组表达BMP一7, 并且高糖,含糖透析液和TGF—B可下调BMP-7表 达,BMP-7的过度表达则可阻止TGF一13,诱导的 EMT…,提示BMP-7是防止PMC发生EMT的一个 治疗策略.Vargha等…研究显示,BMP-7可显着抑 制PMC中TGF.B,诱导的Smad2/3磷酸化和丝裂原 活化蛋白激酶,雷帕霉素可能通过抑制高糖诱导的 mTOR通路的活化来阻止PMC中TGF—B诱导的 EMT.凌光辉等发现,pcDU5载体质粒介导的 TGF-13短发夹RNA能够明显抑制高糖和脂蛋白刺 激下的TGF.B的基因表达,而通过上调Smad7的表 达阻断TGF.B信号转导通路及其诱导的EMTjH』, 可改善PD相关的腹膜纤维化.这些为防治腹膜透 析患者腹膜纤维化提供了新的思路. 2CTGF与腹膜纤维化 CTGF是1991年由Bradham等在人脐静脉内 皮细胞的条件培养中分离纯化得到的一种细胞因 子.CTGF促进成纤维细胞的增殖,迁移,黏附,能促 进多种ECM成分如蛋白多糖,糖蛋白胶原I,?,? 以及纤维连接蛋白,层粘连蛋白的产生;抑制ECM 的降解.另外,CTGF在体内还有其他的生物学功 能,如血管平滑肌的迁移,凋亡及血管发生. 虽然CTGF的受体和信号转导通路还未阐明,但 研究发现CTGF可能通过整合素,包含蛋白聚糖和低 密度脂蛋白受体相关蛋白的硫酸肝素发挥功能. CTGF转录可被TGF—B激活,CTGF是TGF—p信号 转导的下游效应物,调节TGF—B在各种间充质细胞 起源的细胞致纤维化的活性?.研究发现,从引流 出的PD液中分离培养的原代PMC中有CTGF mRNA的表达,腹膜炎和TGF.B.可上调PMC的 CTGFmRNA和蛋白产物,而PDGF,表皮生长因子和 肿瘤坏死因子Ot却无此功能.这些发现提示CT- GF在腹膜纤维化的进展中有潜在作用. 作为致纤维化生长因子的TGF.p.在其他的生 理功能上发挥着重要作用,如免疫抑制和肿瘤抑制, 阻断TGF.B,的功能则出现有害作用.多数TGF—p 在组织纤维化的作用是通过CTGF介导的,CTGF主 要介导TGF.B的负面效应,而其正面效应却不由 CTGF途径介导.CTGF在生理条件下表达水平很 低,其作用范围也主要局限于结缔组织,因此阻断 CTGF的致纤维化作用应该更有效和安全.阻断 CTGF不会出现阻断TGF—B,后可能产生的有害临床 反应.Liu等?发现,CTGFsiRNA后可明显抑制 TGF—,诱导的CTGF和VEGF表达水平.因此, CTGF可以作为抗腹膜纤维化治疗作用的新靶点.目 前,针对CTGF,可通过对抑制CTGF的产生及其活 性,阻断CTGF与其受体的结合以及基因沉默等 来防治腹膜纤维化的形成. 3HGF特异性地对抗TGF-II1 HGF是异二聚体蛋白分子,包含一条相对分子 质量为69×10的Ot链和一条相对分子质量为34× 10的B链,通过与其受体——c.met受体结合后进 行信号转导,发挥生物学功能.HGF对各类细胞有 多种生物活性,HGF在胚胎发生,创伤愈合,血管 发生,组织器官再生,形态发生和致癌等方面发挥着 重要作用.HGF影响细胞间和细胞-ECM间的相互 作用,并刺激或活化与ECM蛋白降解有关的蛋白水 解酶.HGF是一个内在的抗纤维化因子,具有减轻 纤维化损害,保护器官功能的作用,可减轻或逆转肾 问质纤维化,肝硬化,心肌病,肺纤维化, 硬皮病等疾病的纤维化进程. HGF和TGF-B,之间的平衡在慢性纤维化的发 病机制上起着决定性的作用J.HGF和TGF一13的 失衡将引起严重后果.HGF和TGF13对起始的损伤 愈合反应和组织修复都是必需的J,如果损伤刺激 短暂,HGF信号转导将占优势,并使组织修复和再 生,并可能痊愈,这种情况下,TGF.8的表达不仅在 修复期间对基质重塑重要,而且对痊愈后的HGF活 性的负性调节起着重要的作用.但如果损伤持续存 在,TGF.B的表达在损伤的整个过程将进行性增 加.HGF水平开始增加,而后可能因TGF—B.的 抑制作用逐渐下降,故在慢性损伤后的净效应就转 换了HGF和TGF—p,之间的平衡,利于TGF—p的致 纤维化作用.HGF与TGF—B的生物学活性在很多 方面是互相对抗的,HGF刺激或诱导蛋白激酶降解 ECM蛋白,相反,TGF—B强烈促进ECM合成,并产 医学综述2009年9月第15卷第17期MedicalRecaoitulate,Sep2009,Vo1.15,No.17 生金属蛋白酶抑制物.外源性HGF的补充和诱导内 源性HGF的表达可能成为治疗广泛慢性纤维化疾病 的治疗策略.PMCs能够合成HGF,而高糖的刺激降 低了HGF产物,提示腹膜固有的抗纤维化机制被高 糖的刺激所减弱也可能是腹膜纤维化的成因. PMCs的生长被高浓度的葡萄糖或TGF—B明显抑 制,但经HGFcDNA转染至HPMCs后,上述抑制被 完全逆转,提示HGF可能防止腹膜纤维化J.在腹 膜纤维化小鼠,PMC表达HGF,腹膜的病理改变得到 逆转,腹膜超滤量增加,提示HGF治疗腹膜纤维 化成为可能.在腹膜间皮细胞中对抗TGF—B确切 的机制尚未见相关报道.但根据目前的研究结果, 可以相信,HGF对长期PD所致的腹膜纤维化防治有 重要的意义. 4VEGF与腹膜纤维化 VEGF是一个相对分子质量为34×10一45×10 的糖蛋白,由2个相同的相对分子质量为23×10的 亚基通过二硫键结合成的二聚体.VEGF由许多细胞 合成和分泌,具有增加血管通透性,维持血管正常状态 和完整性的功能,特异性诱导内皮细胞分裂,增殖,迁 移,具有强烈的促血管生成作用.腹膜新生血管形 成是腹膜纤维化的形态学特征之一,腹膜血管系统 的扩张和血管通透性的增加是腹膜对小分子溶质转 运增加的主要因素,这常导致超滤失败.VEGF 在腹膜血管发生的进程中起着关键作用,而PD患者 VEGF的主要来源和VEGF上调的机制尚未完全阐 明.在体内,大网膜的PMCs在糖降解产物,晚期糖 基化终末化产物和TGF-B,的刺激下有产生VEGF 的能力.近期发现,VEGF上调的机制可能是由 于腹膜间皮细胞发生了EMT,而且问皮细胞的EMT 和VEGF的合成,ECM成分的分泌和I型腹膜功能 衰竭密切相关.降低VEGF的作用,可缓解因转染 含TGF—B基因的腺病毒所致小鼠腹膜新生血管和 纤维化的形成,这些都提示VEGF在腹膜的血管 生成中有非常重要的作用. 5其他细胞因子 其他细胞因子在腹膜纤维化的进程中也起作 用,PDGF刺激成纤维细胞合成ECM,还激活HPMC, 人腹膜成纤维细胞及其他腹膜细胞引.FGF一2能呈 剂量依赖地激活人腹膜成纤维细胞增殖,并可被抗 FGF-2抗体所抑制J.在PD患者中,腹膜炎期间 FGF-2伴随着TGF—B增加,这暗示着其在腹膜腔中 的重要性以及在组织纤维化进展中的潜在作用. 6结语 生长因子在因长期PD引起的腹膜纤维化发生 发展过程中,相互作用,形成网络.其中TGF一13/ Smad信号通路在腹膜纤维化过程中起了关键作用, 在其下游介质CTGF的协同下,通过诱导间皮细胞 EMT,促进ECM生成及抑制ECM的降解而致腹膜纤 维化.对于这些机制的了解将有助于防治因长期 PD导致的腹膜纤维化. 参考文献 I1lSaxenaR.Pathogenesisandtreatmentofperitonealmembranefail. ureIJ1.POdiatrNephml,2008,23(5):695-703. 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Keywords:Vascularendothelialgrowthfactor;Ectopicpregnancy;Diagnosis;Therapy 血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth factor,VEGF)是惟一具有内皮细胞特异性的血管生 长因子…,可由血管内皮细胞,滋养细胞和炎性巨噬 细胞分泌.VEGF在异位妊娠和妊娠并发症者的血 清中有显着变化,可能在妊娠中起重要作用_2].本 文就VEGF与异位妊娠的关系进行综述. 1VEGF的结构,受体及生物学特性 VEGF又称血管通透因子,是一种肝素结合性生 长因子?.VEGF由两个相同亚基(MR23000)以二 硫键交联结合而成,是一种具有高度保守性的同源 二聚体糖蛋白,相对分子质量在34000,450003J, 其编码基因位于染色体6p21.3,长约14kb,由8个 外显子和7个内含子交替构成,因剪切方式不同形 成多种产物,其氨基酸数分别为121,145,165,183, 189和206,这几型生物活性 相似,但与肝素的亲和力不 同.VEGF是惟一对血管形 成具有特异性的重要生长因 子,而其他生长因子如成纤 维细胞生长因子,血小板衍 生性生长因子等能作用于包 括血管内皮细胞在内的多种 细胞,不具特异性. VEGF是一种高效的多 功能多肽,主要与血管上皮 表面的特异性受体结合发挥生物学效应.主要功能 有J:?促进有丝分裂和趋化作用,在体外促进内 皮细胞生长,在体内诱导血管的发生.?提高微血 管的通透性.?增加细胞质的钙离子浓度.?与酪 氨酸激酶受体结合,激活细胞介导氧化系统(cell-de- rivedoxidesystem,cDOS),介导一氧化氮释放.?改 变细胞外基质,以利于血管的生长. 2VEGF与妊娠的关系 正常情况下,成人与动物组织中的VEGF合成 水平较低,但在胎儿及正在进行生理性血管生长的 组织中,VEGF水平较高.高浓度的VEGF与卵泡的 发育,黄体形成,子宫内膜增生,胚胎着床等生殖过 程有关. VEGF的表达受多种因素调控,包括局部氧浓