醛固酮在心血管疾病中的作用

醛固酮在心血管疾病中的作用 醛固酮在心血管疾病中的作用 ? 326? 醛固酮在心血管疾病中的作用 吴景程综述;汤正义,宁光审校 国外医学内科学分册2006年8月第33卷第8期 摘要:心肌细胞和血管内皮细胞都有合成醛固酮的能力,特别是在病理状态下,醛固酮合 成明显增多.醛固酮对心脏的作用主要是诱导心肌纤维化,进而产生泵衰竭和心律失常, 它还可以诱导冠状动脉周围的血管炎症,导致血管纤维化和冠状动脉功能异常.研究证 实,抗醛固酮治疗能防止血管纤维化,并对心力衰竭和心肌梗死后左室功能障碍有益. 关键词:醛固酮;心肌纤维化;心力衰竭;螺内酯 中图分类号:Q577.R541文献标识码:A文章编号:1004—2369(2006)08-0326-03 醛固酮是体内最重要的盐皮质类固醇激 素,它主要是由肾上腺皮质球状带细胞合成的, 作用于肾脏近曲小管和肾皮质结合管,增加钠 的重吸收和促进钾的排泄.近年来发现,心肌 细胞,血管内皮细胞和平滑肌细胞也可以局部 合成醛固酮,可能参与了细胞肥大,增生,血管 硬化及组织修复和重建等调节过程,在心肌肥 厚?,慢性心力衰竭和动脉硬化等的发病过 程中起着重要作用. 在心脏,肾脏,结肠,脑和肺上都存在盐皮 质类固醇激素受体(mineralocorticoidreceptor, MR),在心血管系统,MR主要分布在心肌细胞 和大血管的内皮细胞中.MR被醛固酮激活 后,在细胞核内形成了MR.MR的二聚体,二聚 体和DNA上的激素反应元件(HRE)相结合, 诱导目标基因的转录,进而产生一系列生理反 应. 1心血管系统中醛固酮的合成 1.1生理状态下醛固酮的合成 醛固酮主要是在肾上腺皮质中合成,醛固 酮合酶(aldosteronesynthase,CYP11B2)利用 11脱氧皮质酮合成醛固酮.它主要受血管紧 张素?(Angiotensin—lI,Ang1I)和钾离子调节, 促肾上腺皮质激素(ACTH)和钠离子也有一定 的调节作用.随着技术的不断进步,醛固 酮在肾上腺外合成不断被发现,已发现的有啮 齿动物的心脏,主动脉,脑以及人的大动脉中. 通过逆转录聚合酶链反应(RT.PCR)证 实:在大鼠的心脏中,醛固酮合成的两种关键 酶,类固醇合成急性调节蛋白(steroidogenic acuteregulatoryprotein,StAR)和CYP11B2都 有达J.StAR主要作用于醛固酮合成的急 性阶段,调节胆固醇向线粒体中的转移;在慢性 阶段,醛固酮的合成主要取决于CYP11B2的表 达水平.在大鼠心脏中,这两个酶的表达水平 在正常状态下是非常低的,心脏中CYP11B2 mRNA水平要比肾上腺组织低500至1000 倍,提示心脏中醛固酮的合成的水平很低.心 脏中产生的激素作用方式和一般循环中的激素 有所不同:它在受刺激后,能在极短的时间内产 生一定量的醛固酮,所以,虽然合成量较少,局 部的醛固酮仍有可能在瞬时达到很高的浓度. 同样用RT.PCR的,在胎儿的心脏和 成人的主动脉中,检测到CYP11B2mRNA的存 在J,但在正常成人的心房和心室中,未能检 测到CYP11B2的mRNA.有人在40—50个聚 合酶链反应(PCR)的循环后,在心室中检测到 CYP11B2mRNA低水平的转录.但是,没 有确切证据证明正常人的心脏中有醛固酮的合 成.可能心脏中醛固酮的合成是有种属特异性 收稿日期:2005-09—10;修回日期:2006-04—15 作者单位:上海交通大学附属瑞金医院内分泌科.上海市内分泌代谢临床医学中心, 上海200025 国外医学内科学分册2006年8月第33卷第8期 的.. 1.2病理状态下醛固酮的合成 使用心肌梗死大鼠的动物模型,Silvestre 等发现大鼠左室未梗死的心肌中,CYPI1B2 的mRNA表达增加,醛固酮和Ang一11水平均升 高,同时,左室未梗死的心内膜中出现胶原沉 积,而螺内酯(Spironolactone)和氯沙坦(Losar— tan)可以抑制沉积的发生,因为循环中醛固酮 浓度是正常的,所以胶原沉积应该和心肌局部 产生的醛固酮相关.同样,左室未梗死的心肌 中StARmRNA的水平和StAR蛋白活性也明 显升高,螺内酯和氯沙坦可以预防这种升 高.同时,摄人的钠盐量在醛固酮合成中也 发挥着重要作用,因为在正常血压的大鼠如果 给予高钠饮食,心肌中CYPI1B2mRNA和 CYPI1B2的活性均增加.' 有两个研究通过对心力衰竭患者的新鲜心 肌和心内膜活检,发现和正常人比较.心肌细胞 中醛固酮合成明显增加川.心力衰竭患者的 CYPI1B2mRNA的表达是与心肌胶原沉积呈 正相关,和左室射血分数呈负相关的,联合使用 螺内酯和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类 药物治疗可以使CYPI1B2水平下降.Mizumo 等使用心导管的方法检测心力衰竭患者心 脏不同部位的醛固酮浓度,发现主动脉根部 (冠状动脉从这里泵人心肌膜)和冠状窦(心肌 膜中的血从这里返回冠状动脉)相比,醛固酮 水平要低20%,提示有醛固酮分泌人冠状动脉 循环,而正常人没有这种改变. Delcayre等.认为,在心脏中局部也存在 着一个肾素一血管紧张素一醛固酮系统,对心血 管疾病的病理生理起着重要作用,对这个系统 的研究比较困难,因为这些激素很难和血液循 环中的激素分开.Heymes等??的小组制作了 心脏过度表达醛固酮的小鼠模型,发现心肌醛 固酮过度表达并不直接引起心功能的改变,但会 造成冠状动脉功能障碍,当心耗氧量增加时,冠 状动脉的适应能力下降,导致严重后果,他们还 发现,冠状动脉功能障碍在雄性小鼠较为严重, 这和人类男性心血管事件发生率高是符合的. ? 327? 2心血管系统中醛固酮作用机制的研究 一 般认为,醛固酮对心脏的作用主要是诱 导心肌纤维化,进而产生泵衰竭和心律失常. 实验证明,醛固酮和盐过度负荷的大鼠,两个心 室都出现了纤维化,而心钠素和心肌细胞肥厚 只在左心室出现,进一步证明了心肌纤维化是 独立于血流动力学的改变而存在的.在继发性 醛固酮增多引起高血压的大鼠模型中,使用螺 内酯20mg?kg,?d,,就可以预防心肌纤维化 的发生,而高血压和左心室肥厚的进程并没有 改变,证实了醛固酮的作用是独立的,但它是通 过何种方式导致纤维化改变仍不完全清楚, Ang11可能是一个重要的因素,因为在醛固酮一 盐处理的大鼠中,心肌内AngI型受体密度明 显升高.内皮素可能也在心脏和大血管的纤维 化过程中发挥重要作用,因为内皮素受体A拮 抗剂可以防止心肌中胶原的沉积.通过转 基因方法,让小鼠心脏中暂时不表达MR基 因?,导致心肌内MR失活,但是小鼠仍然出 现了心肌纤维化和与之相关的心力衰竭症状. 这个发现提示:醛固酮在心脏中的作用也可以 被其它的受体所介导,如糖皮质类固醇激素受 体. 在血管水平,醛固酮同样能诱导大血管的 纤维化.在衰老的正常血压的大鼠中,使用安 体舒通可以防止主动脉硬化和主动脉壁胶原的 沉积.研究发现:醛固酮一盐处理的大鼠动脉硬 化比较严重,纤维结合蛋白Ema在动脉壁沉 积,而新的专一的MR拮抗剂Eplerenone可以 预防它们的发生,这提示醛固酮对于大血管 的结构和机能改变有直接作用.大动脉的硬化 是造成收缩压和脉压增高的主要原因,而脉压 正是心血管疾病的一个独立的危险因子. 更多的研究进一步证实了在病理状态下, 醛固酮对冠状动脉和周围血管起着有害的作 用,而相应的冠状动脉损伤正是导致心肌病变 的主要原因.醛固酮在血管损伤中所起的 作用是独立于Ang11的,因为醛固酮在ACEI的 作用下仍可以造成血管的损伤,同时在Ang11 持续注射的情况下,醛固酮拮抗剂仍有明显的 ? 328? 血管保护作用.在醛固酮一盐处理的大鼠的 心脏中,会出现冠状动脉周围的血管炎症,因为 冠状动脉周围炎症的标志物和炎症细胞,如骨 桥蛋白,环氧合酶.2(Cox-2)和单核细胞趋化蛋 白.1(MCP.1)等,在注射醛固酮的第1周即明 显上调'培J,而冠状动脉周围炎症可能最终会 导致心肌纤维化,螺内酯和抗氧化剂都可以防 止冠状动脉和周围血管的炎症反应?s.J,这说 明了氧化应激在醛固酮介导的血管改变起着重 要作用,这些发现都提示:心脏中醛固酮的过度 表达诱导冠状动脉功能异常,而血管炎症损伤 可能是心功能受损的早期表现,这有助于解释 为什么抗醛固酮治疗对心脏有益. 3醛固酮在心血管疾病中作用的临床研究 醛固酮被认为是一个独立于AngII的心血 管病的危险因素j.几个研究都发现,血浆醛 固酮浓度和心力衰竭患者的死亡率以及左心室 重量相关.而左心室重量被认为是预测慢性心 力衰竭发病率和死亡率的一个重要指标. 螺内酯疗效随机评估研究(randomizedSpi— ronolacroneevaluationstudy,RSLES)是在严重 的心力衰竭患者(NYHA?/?级)中进行 的,主要是评价在这些患者最佳治疗中加 用螺内酯的效果.这个临床研究证实:在心力 衰竭患者常规治疗中,加用螺内酯25ms/d可 以将任意原因造成的死亡风险减少30%,心原 性死亡风险减少31%.螺内酯同样对心脏功 能有有益的作用,研究开始时一部分心功能? 级的患者在结束时转变为?级L2.在心肌梗 死后左心室功能不全的患者中进行了另一个随 机,双盲,安慰剂对照的研究,在这个研究观察 了使用Eplerenone25mg/d的疗效.同样的, 治疗后发病率和死亡率也明显减少:在 Eplerenone组中,患者因为心力衰竭住院的风 险减少了15%,因为各种原因造成的死亡率减 少了8%L223.醛固酮拮抗剂作用的机制是复 杂的,以上两个研究中使用的螺内酯和 Eplerenone剂量,都对血压没有造成影响,这提 示它们主要是抑制了醛固酮的一些直接作用. 近来一个在高血压,左心室肥厚的人群中 国外医学内科学分册2006年8月第33卷第8期 进行的随机,双盲的研究中发现,单独使用 Eplerenone,在改善左心室肥厚和降压方面疗效 和依那普利相似,如果两者联用,疗效更加显 着,这提示醛固酮和AngII都在心肌肥厚的病 理过程中起着重要作用. 在RALES研究中,患者心肌纤维化的改善 是导致发病率和死亡率下降的一个重要原因. 通过使用前胶原氨基末端肽?水平来评估心肌 纤维化的程度,发现在RALES研究的亚组 人群中,研究开始时心肌纤维化的程度和死亡 率呈正相关,他们同时发现,开始时心肌纤维化 的程度越严重,螺内酯对纤维化的改善就越明 显. 醛固酮的致心律失常作用,也部分和心肌 纤维化有关.Ramires等发现,在心力衰竭 患者使用螺内酯治疗后,可以减少心室期前复 合波的74%,使阵发性室速时间减少80%. Yee等发现,用螺内酯治疗心力衰竭患者, 可以减慢心率,改善心率的变异性. 随着研究的进展,越来越多的知识帮助我 们了解醛固酮在心血管疾病中所起的作用,这 些对于研究心力衰竭,心肌梗死的发病机制,寻 找合适的治疗手段等方面大有帮助. 参考文献: [1]MatsumuraK,FujiiK,OnikiH,eta1.[J].AmJ Hypertens,2006,19(1):13—18. [2]ConnellJM,DaviesE.[J].Endocrinology,2005, 186(1):1?20. [3]CasalAJ,SilvesterJS,DelcayreC,eta1.[J]. Endocrinology,2003,144(5):1861?1868. [4]Kayes—WandoverKM,WhitePC.[J].JClinEn. docrinolMetab,2000,85(7):2519.2525. [5]SatohM,NakamuraM,SaitohH,eta1.[J.Clin Sci,2002,102(4):381-386. [6]YoshimuraM,NakamuraS,ltoT,eta1.[J].J ClinEndocrinolMetab,2002,87(8):3936?3940. [7]SilvestreJS,HeymesC,Oub6na~'ssaA,eta1. [J].Circulation,1999,99(20):2694.2701. [8]TakedaY,YonedaT,DemuraM,eta1.[J].En. doerinology,2000,141(5):1901?1904. (下转目次页) 《国外医学内科学分册》更名启事 为适应医学发展的需要和新形势下办刊模式的转变,以及与《国外医学》系列杂 志保持一致《国外医学内科学分册》经国家教育部科技司,(教技司[2006]100号函), 国家新闻出版总署(新出报刊[2006]454号函)批准,决定自2007年第l期起正式更 名为《国际内科学杂志》.更名后本刊仍由国家教育部主管,中山大学主办,中山大学 附属第三医院承办.新的刊号为CN44—1633/R(原刊号:CN44—1212/R作废).邮发 代号:46—35.《国际内科学杂志》除保留综述,综合,文摘,国际内科学学术会议报道, 药物与临床,最新医学信息等栏目外,还新增临床和基础研究论着等栏目. 更名后的《国际内科学杂志》将以崭新的面貌,继续秉承理论与实际相结合,提高 与普及相结合,近期需要与远期需要相结合的原则,为广大医学工作者及时反映国内 外内科学领域理论和实践的新进展,新动态,新技术和新方法,促进国内外学术的交 流.值此更名之际,热忱欢迎各位医学工作者踊跃投稿并提出宝贵意见;同时,感谢多 年来广大作者,读者,编委,专家的支持和帮助,你们的支持是我们不断前进的动力. (上接第328页) [9]MizumoY,YoshimuraM,YasueH,eta1.[J]. Circulation,2001,103(1):72-77. [10]DelcayreC,Silvestrejs,GamierA,eta1.[J]. KidneyInt,2000,57(4):1346—1351. [11]HeymesC,GamierA,FuchsS,eta1.[J].Mol CellEndocrinol,2004,217(1.2):213.219. [12]ParkJB,SchiffrinEL,[J].AmJHypertens, 2002.15(2):164.169. [13]BeggahAT,Escoubet ProcNatlAc.ddSciU 7165. [14] [15] [16] [17] B,PuttiniS,eta1.[J]. SA,2002,99(10):7160一 LacolleyP,LabatC,PujolA,eta1.[J].Circula— tion,2002,106(22):2848?2853. 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