肾性骨病的药物治疗进展

肾性骨病的药物治疗进展 中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1006―1533(2009)07―0300―03 1 肾性骨病的定义 肾性骨病又称肾骨营养不良，是一类影响慢性肾脏病(CKD)患者骨骼系统的病理生理状态的总称。肾性骨病在CKD的早期就开始，当肾小球滤过率(GFR),50,时，已有一半患者出现肾性骨病，当进入CKD终末期时，几乎所有的患者出现肾性骨病。肾性骨病根据骨转化状态可分为高转化型骨病、低转化型骨病和混合型骨病。高转化型骨病又称纤维囊性骨炎，是继发性甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)的主要表现，成骨细胞和破骨细胞异常活跃，在骨小梁表面形成骨吸收陷窝或囊腔是其主要病理特征。低转化型骨病根据病理又分为骨软化症和无动力性骨病，前者以新形成的类骨质矿化缺陷为特征，与铝沉积密切相关，后者则表现为骨的低转化状态包括骨质减少和骨质疏松。临床上许多CKD患者具有高转化和低转化两种表现，称为混合型。近20年来，高转化型肾性骨病发生率逐渐降低，低转化型肾性骨病发生率则逐渐增加，这可能与含铝的磷结合剂应用减少、透析技术改进和更好地控制钙磷代谢紊乱相关。 2 肾性骨病的病理生理 继发性甲旁亢是CKD患者普遍存在的问题，主要表现为高磷血症、低钙血症和血清活性维生素D₃水平降低。低钙血症可直接灭活甲状旁腺细胞上的钙敏感受体(caR)，刺激甲状旁腺素(PTH)释放，当血清钙离子水平下降数分钟后，血浆PTH浓度即升高，而持续的低钙血症则可刺激甲状旁腺增生，这是甲旁亢的显著特点。 当GFR下降到正常的25,,40,时，血磷水平开始升高，也是从这期(CKD-?期)开始，代偿性的甲旁亢加速磷的排出，以维持正常的血磷水平。随着GFR的下降，继发性甲旁亢将无法满足排磷的需要，磷的潴留将导致血清游离钙水平下降，而低钙又可刺激PTH的分泌。同时，肾脏合成的活性维生素D₃减少，肠道钙吸收减少，血钙水平降低，也能刺激PTH的合成和分泌。高磷血症和甲状旁腺对活性维生素D₃的抵抗也有关，这也导致了PTH分泌的增加和骨对PTH升钙作用的抵抗。此外，高磷血症也有非依赖于血钙水平和活性维生素D₃的直接刺激PTH分泌的作用。 肾脏是合成活性维生素D₃的主要脏器，CKD患者中，活性维生素D₃合成减少。活性维生素D₃可直接或间接地作用于甲状旁腺，在CKD患者中，由于活性维生素D1水平下降，其受体表达水平下调，这可直接刺激PTH基因的表达和PTH的分泌。因此，活性维生素D₃的应用能增加甲状旁腺维生素D₃受体的表达，抑制PTH的分泌。此外，低水平的活性维生素D₃还能易化甲状旁腺细胞的增殖。由此可见，活性维生素D₃的减少间接引起继发性甲旁亢和骨对PTH升钙作用的抵抗。 综上所述，低钙、高磷和活性维生素D₃合成障碍不仅是继发性甲旁亢的主要表现，也参与了继发性甲旁亢的发生和发展。因此，限制磷的摄入，维持正常的钙、磷水平，采用活性维生素D₃，将PTH控制在适当的水平已成为继发性甲旁亢治疗的 主要措施。 无动力性骨病表现为成骨细胞和破骨细胞活性的显著下降以及类骨质的形成。其原因可能与高钙透析液、含钙磷结合剂和维生素D₃的过度应用而导致PTH水平显著降低相关。患有糖尿病的腹透患者无动力性骨病的发生率也较高。骨软化则与含铝的磷结合剂的使用有关，长期的严重的代谢性酸中毒也可引起骨软化。 肾性骨病可引起一系列后果，如肌肉和骨骼疼痛、骨骼变形、骨折;皮肤瘙痒，尤其是在透析患者中，可能与钙磷在皮肤上沉积有关;心血管钙化，血透患者冠脉钙化的发生率比无肾衰竭明显升高，与含钙磷结合剂和维生素D₃的过度应用也有一定的关系;钙磷沉积在心瓣膜上、心肌中可引起心律失常、左心室功能不全和充血性心力衰竭;钙化防御，又称钙性尿毒症性小动脉病，表现为皮肤网状坏死、青斑和痛性溃疡，通常发生于肢端。因此，鉴于肾性骨病可发生许多严重的并发症，肾性骨病的治疗是极其重要的。 3 肾性骨病的药物治疗 肾性骨病治疗的目标是降低肾性骨病的严重性和减少由PTH水平升高和钙磷乘积升高引起的心血管事件的发生率和死亡率。美国“肾脏病患者生存质量”(K/DOQI)指南推荐的控制目标如下:血清钙为2.10,2.37mmol/L，血清磷为1.13,1.78mmol/L，钙磷乘积为,4.4mmol²/L²，终末期肾脏疾病(ESRD)患者PTH水平为150,300pg/mL。目前治疗肾性骨病的药物主要包括三大类:磷结合剂、活性维生素D，及其类似物和钙敏感受体(CaR)激动剂。 3.1 磷结合剂的应用 控制血磷水平的措施主要包括饮食控制、透析和磷结合剂的应用。当ESRD患者血磷,1.78mmol/L时，其通过食物摄入的磷量控制在800,1000mg/d。除了饮食控制和透析之外，许多CKD患者的高磷血症往往控制不佳，还需要通过口服磷结合剂来限制磷的吸收。95,的ESRD患者在疾病的晚期需要用磷结合剂，目的是将血磷水平控制至正常范围，K/DOQI指南推荐将透析前的血磷水平控制在1.13,1.78mmol/L。 含铝的磷结合剂:20世纪70年代，含铝的复合物如氢氧化铝、碳酸铝凝胶等由于良好的降磷效果曾一度被推荐为ESRD患者高磷血症的标准治疗方案用药。但是大量铝的吸收导致患者血浆和组织中铝的含量增高，当铝在中枢神经系统积聚，将引起透析相关脑病综合征，在骨骼中沉积，则影响骨基质矿化和成骨细胞活性，进而引起骨软化和贫血。鉴于铝对中枢神经系统和骨骼的巨大毒性，目前含铝的磷结合剂已不在ESRD患者高磷血症的治疗中应用，或者仅在其他药物治疗无效时短期应用。 含钙的磷结合剂:20世纪90年代，含钙的磷结合剂开始广泛应用于临床。含钙的磷结合剂包括碳酸钙和醋酸钙两种，是目前国内继发性甲旁亢的首选治疗药物。碳酸钙的用量为1,6g/d，于餐中使用，其降磷作用和胃pH值相关，通过使用质子泵抑制剂(PPI)调整胃pH值可影响碳酸钙的降磷作用。另一个含钙的磷结合剂是醋酸钙，其溶解度高。用量小，在获得与碳酸钙相同降磷效果时，其钙的摄入量仅为碳酸钙的一半，而且它的溶解度不依赖于胃的pH值水平，因此，其高钙血症的发生率也较低，远期并发症如血管钙化的风险也较低。除服用量大、患者的顺应性较差 外，含钙磷结合剂的主要并发症是高钙血症以及由此引起的血管钙化和软组织钙化，患者的死亡率上升。此外，由于活性维生素D₃和含钙磷结合剂的联合应用可引起PTH的过度抑制和钙的吸收，进而引起低转化型骨病和高钙血症，这也是含钙磷结合剂存在的重要问题。为防止高钙血症，由含钙的磷结合剂提供的钙离子含量不能超过1.5g，包含饮食的总钙摄入量应,2g/d。 新型的磷结合剂:由于含铝和含钙磷结合剂的应用存在很多的并发症，因此新型的不含铝、钙的磷结合剂的研制显得至关重要。最早出现的新型磷结合剂为盐酸司维拉姆(sevelamer，商品名:Renagel)，它是含阳离子的聚烯丙胺，不含钙和铝，不增加钙负荷，口服后不被胃肠道吸收，可结合肠道中的磷，减少磷的吸收，从而降低血磷。该药在临床上已经广泛应用，临床试验结果发现它能有效降低ESRD透析患者的血磷水平，与传统的含铝、钙的磷结合剂不同的是，它不会发生铝的相关毒性和高钙血症。高钙血症发生率低可允许患者使用更大剂量的活性维生素D₃，更好地控制继发性甲旁亢。此外，司维拉姆还有显著减少血清低密度脂蛋白(LDL)、升高高密度脂蛋白(HDL)、降低PTH等作用。动物实验结果还显示，司维拉姆可抑制甲状旁腺的增生，降低血浆PTH水平，减少甲状旁腺的重量。与含钙的磷结合剂相比，使用司维拉姆的患者冠状动脉和主动脉发生钙化的标志物也明显降低。目前，盐酸司维拉姆在国外已广泛应用，国内尚未上市，由于其价格比较昂贵，通常在出现高钙血症时选用。 碳酸镧是近年来较受关注的另一不含钙和铝的新型磷结合剂。它的降磷效果和含铝的磷结合剂相似，但肠道吸收非常少，而且吸收的镧主要通过胆道排泄，因此对于肾功能不全的患者来说不会引起镧的累聚和在组织中的沉积。当pH值在3,5之间时，其结合磷的能力是最佳的。有研究报道，ESRD患者用碳酸镧治疗，2.5,3.8g/d，疗程2年，取得了良好的降低血磷的效果。但是，长期的临床研究发现，使用碳酸镧患者的血清镧水平升高，这引起了人们对碳酸镧远期安全性的关注。在CKD动物模型中，口服碳酸镧导致动物肝、肺和肾脏镧含量增加，骨形成率降低和骨软化。 另一类不含铝、钙的磷结合剂为含铁的磷结合剂，如右旋糖苷铁、葡萄聚糖铁、麦芽糖铁等，既可降磷，又能补铁，如果胃肠道反应能耐受的话，是尿毒症患者良好的选择，具有良好的应用前景。稳定型多核氢氧化铁(stabilized poly-nuclear iron hydroxide)是一种新型的含铁磷结合剂，体外实验表明它具有显著结合磷的能力。该物质溶解度极低，通过铁,磷复合物的形成发挥降磷作用。该药目前仍处于临床试验阶段，其长期的安全性以及和微量营养素的潜在相互作用仍有待进一步研究。 3.2 维生素及维生素D类似物的应用 维生素D主要包括骨化三醇和阿法骨化醇，骨化三醇为1,25-二羟基维生素D，是维生素D的活性代谢产物。阿法骨化醇为1α-羟基维生素D，进入体内后通过肝脏代谢，25位发生羟化产生具有生物活性的骨化三醇。骨化三醇直接作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成和分泌;增加甲状旁腺维生素D受体(VDR)表达，增加甲状旁腺对钙的敏感性，使钙调定点恢复正常，间接促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH分泌。K/DOQI对活性维生素D在继发性甲旁亢治疗中的应用已达成共识:血透或腹透治疗的ESRD患者血PTH,300pg/mL时应该使用维生素D治疗，并将血PTH水平控制在150,300pg/mL之间;其使用方法包括小剂量持续疗法和大剂量冲击疗法，在应用前应纠正钙、磷水平，使钙磷乘积,55mg²/dL²，使用过程中必须监测血钙、血磷、PTH的水平。活性维生素D的应用有利于高转化型骨病的治疗，但它可通过增加钙、磷的吸收引起高磷血症和高钙血症，钙磷乘积升高，导致血管和软组织钙化，心血管并发症增加。静脉冲击疗法通过减少成骨细胞的数量降低骨转化。间接证据表明，骨化三醇的冲击疗法联合含钙磷结合剂的应用增加无动力性骨病的发生率。 由于骨化三醇具有潜在引起高磷血症、高钙血症和增加钙磷乘积的不良反应，近年来出现了新型的维生素D类似物。这类药保留了骨化三醇结构中的与维生素D受体结合的A环，对其D环和侧链上的羟基进行了不同形式的取代，使其药动学发生改变，影响生物效应。它们对甲状旁腺具有相对的选择性，能抑制甲状旁腺PTH合成和分泌，对肠道钙、磷吸收影响 小，较少引起高钙血症的不良反应，但对骨骼和心血管系统以及血管钙化的长期影响尚不明确。此类药物还部分通过VDR介导的作用使早幼粒向单核细胞分化，并抑制T淋巴细胞增殖，增加树突细胞成熟和存活，从而发挥免疫调节作用;还具有控制激素分泌、抑制细胞生长、诱导细胞分化、抑制肾小球细胞增殖、促进肾小球修复等作用。 目前已进入临床的维生素D类似物有22,氧化骨化三醇(oxacalcitriol)、帕立骨化醇(paficaleitol)和度骨化醇(doxercalciferol)。22,氧化骨化三醇(oxacalcitriol)的主要特征是和维生素D结合蛋白的亲和力降低，血浆半衰期短，进入循环后迅速被清除，这可能是其对血钙、血磷水平影响较小的原因。该药还能有效减少PTH分泌而不影响骨转化。但也有研究表明，在治疗继发性甲旁亢的过程中，22,氧化骨化三醇和骨化三醇对血钙、血磷和对PTH分泌抑制作用的影响没有显著差异，两者对高钙血症的影响以及对钙磷乘积的升高作用也是相似的。帕立骨化醇和骨化三醇相比，前者能充分控制PTH分泌，很少引起高钙和高磷血症，度骨化醇也有类似的作用。但美国FDA指出，在血透患者中，帕立骨化醇和骨化三醇在抑制PTH以及对钙、磷水平的影响方面没有显著差异。有趣的是，近来的研究表明所有的新型维生素D类似物在抑制PTH，控制钙、磷水平和钙磷乘积方面都没有优于骨化三醇和阿法骨化醇。 3.3 CaR激动剂 使用CaR激动剂是治疗继发性甲旁亢的又一新手段。CaR表达于甲状旁腺、甲状腺c细胞和肾小管细胞上，CaR激动剂通过激活CaR，增加细胞内钙的浓度，快速减少PTH的分泌和钙、磷的吸收，降低血磷和钙磷乘积，同时不升高血钙。动物实验还表明，CaR激动剂具有抑制甲状旁腺细胞增殖和阻断甲状旁腺增生进展的作用。盐酸西那卡塞(Cinacalcet)是第一个被FDA批准的CaR激动剂，口服30,180mg/d，为避免使用过量和副作用，推荐每天同一时间服用，从小剂量开始，每2周逐渐加量直到PTH水平维持于150,300pg/mL。使用过程中可发生一过性的低钙血症，能通过增加透析液钙浓度或口服含钙的磷结合剂和活性维生素D来纠正。此外，使用西那卡塞还可能出现恶心、呕吐、上呼吸道感染、低血压、腹泻和头痛等不良反应。 4 结语 总之，继发性甲旁亢的危害已经得到共识，目前继发性甲旁亢的治疗引发的一系列并发症也逐渐得到关注。近年来，新型的磷结合剂、新型的维生素D类似物以及CaR激动剂的研制有了很大的进展，部分药物已经应用于临床并取得良好的效果，但其远期的安全性尚有待于进一步的观察。