采用双螺杆挤出机或密炼机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体分散粉末最新

采用双螺杆挤出机或密炼机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体分散粉末最新 江苏工业学院本科生毕业外文翻译 采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散 粉末 Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea 论文信息:收到于2008年3月10号;修订于2008年6月11号;接受于2008年8月14号;网上提供于 2008年8月27日。 摘要:采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮(CrosPVP)吲哚美辛(IM(吲哚美辛))的固体分散体(SD)粉末。对于挤出机或捏合机来说，要使得IM(吲哚美辛)以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在15转/分钟或50转/分钟，并分别加热到140?,使IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)保持相互作用以达到无定形状态。固体分散体粉末的溶解度比结晶状IM(吲哚美辛)约高4倍。样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对SD的制备起着重要作用。尽管按照常规来讲，制备SD粉末需将其加热到125 ?并保温30分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间( 4分钟)内加热至低于熔点的温度(140 ?)来制备SD粉末是更加实用的。 关键词:固体分散体粉末;交聚维酮;双螺杆挤出机或捏合机;吲哚美辛 1 导言: 在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差。提高溶解度是必须予以克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能水溶性很差，使其难以成为一种新药。提高水溶性不佳的药物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低。各种改善水溶性很差的药物的溶解度的方法已经被公布了出来(([Simonelli et al., 1969] and [Simonelli et al., 1976]) ] ) 。其中一个方法就是使用固体分散体(SD)形成物作为载体([Sekiguchi and Obi, 1961] and [Leuner and Dressman, 2000])。公布的制备SD的方法包括融合、溶剂蒸发和喷雾干燥([Chiou and Riegelman, 1971], [Takeuchi et al., 2004] and [Asada et al., 2004])。应用这些方法可能会很困难，因为易分解和热不稳定的药物，往往在溶化中会产生一个重大的问题，如果选择适当的溶剂，还有使用溶剂法，即使用残余溶剂([ Summers和Enever 1976 ]和[福特等1979 ])，在制备SD形式的制剂和维持其非晶体状态([邱义仁和Riegelman ，1971 ] ，[ Serajuddin ，1999 ]和[柳纳和Dressman ，2000 ])时也存在许多困难。 我们开发的交聚维酮(CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮))形式的SD粉体的制备方法，是一种涉及使用机械搅拌和加热的方法。化合物之间发生的相互作用，产生供体质子的官能团和交联状聚乙烯吡咯烷酮，当非晶态化合物的浓度小于25-50 ,(w/w)并保持至少6个月时([Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007])，这样SD就可以通 第 1 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 过压缩的方法直接被生产出来([Shibata et al., 2005] and [Shibata et al., 2006])。 挤出机是一台连续工作的混合机，涉及的生产流程包括混炼、剪切、加热、熔化、冷却。挤出机已广泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工业也得到应用([Faubion et al., 1982], [Munakata et al., 1989] and [Sokhey et al., 1994])。当然挤出机也可用于制备SD ([Nakamichi et al., 2002], [Nakamichi et al., 2004] and [Wang et al., 2005])。挤出机通过将载体和添加剂加热和熔融塑化，使得载体和添加剂从挤出机的口模部分挤出，以获得颗粒状的SD 。捏合机虽然没有挤压功能，但已经被用于制备SD 。 这项研究的重点是双螺杆挤出机和双螺杆捏合机，这使人们有可能同时控制揉捏、混合并加热，从而连续地制备SD粉末。对于工艺参数的影响，如螺杆转速和样品在挤出机或捏合保留时间等，要针对制备时通过捏合机或者挤出机所取得的SD的特点进行调整。 2 和方法 2.1 材料 交联状聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮?，美国专利)是日本(东京)的供应商提供的一个礼物。而吲哚美辛(IM)则是从金刚化工(富山)获得。其他化学品是标准等级的试剂。 2.2 用挤出机或捏合机制备SD 按照IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的比例为1:3 (w/ w)的用量使用，利用V型捏合机(DV- 1，道尔顿有限公司)将IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)经过30分钟的混合获得一种Pmix(物理混合物)。挤出机和捏合挤出机的结构在图1中说明。用于本研究的挤出机(KEX - 25，Kurimoto, Osaka)由一个料斗，几个料桶，捏合螺杆和加热器组成。在这项研究中不考虑模具截面挤压作用。捏合机(KRC-Kneader S1, Kurimoto)则是由一个漏斗、混炼螺杆和加热器组成，模具截面的挤压效果一开始在这台机器上就不予考虑了。 固体混合物进入料斗的速率大约是6克/分钟 ，喂料螺杆将其向前输送，并经过捏合螺杆捏合，然后挤出。在挤出机中，两个螺杆的旋转方向是一致的，并保持在恒定的螺杆旋转速度(15-200转/分钟)，并且4个独立的料桶加热器设定为相同的恒定的温度(125-150 ?)。在捏合机中，两个螺杆的旋转方向是相同，并保持在恒定螺杆转速(50-200转/分钟)，而且加热套保持在一个恒定的温度(125-150 ?)。样品通过挤出机或捏合处理，所产生的是Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)。要求的温度和螺杆转速分别在括号中。 第 2 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 示意图 (a)挤出机及(b)捏合机。 图1 ?Tmix是通过将Pmix(物理混合物)在高速椭圆转子式搅拌器(Theta-Composer Lab type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa)中混合30分钟得到的。 2.3 粒度分析 粒度测量是筛选分析方法在机械振动机 (Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo)进行的。对样品通过83个和200个网格(JP14th)的分子筛的情况进行评价。粒度分布的比例计算是按照每个样品的剩余重量与筛选前重量的比较来确定的。 格1 CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)和SD的粒度分布表 颗粒直径 <75 μm 75–160 μm 160 μm< CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) 52.4 41.8 5.8 ?1SD [Emix(挤出混合物) (140 ?C, 15 min)] 24.9 61.8 13.3 ?1SD [Kmix(捏合混合物) (140 ?C, 50 min)] 16.0 58.5 25.5 ?1aSD [Emix(挤出混合物) (140 ?C, 15 min)] 33.2 0.9 65.9 ?1aSD [Kmix(捏合混合物) (140 ?C, 50 min)] 24.5 74.2 1.3 第 3 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 2.4 SD的理化性质的和相关材料 用粉末X射线衍射仪(M03X-HF, Mac Science, Yokohama)得到粉末的X -射线衍射(XRD)模式图，并得到了镍过滤CuKα辐射(40 kV及30mA;扫描宽度为0.1 ?/2.0 s范围为2θ = 5.0-30.0 ?) 。同时用差示扫描热量法(DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo) 进行热分析。样品中含有1毫克的IM(吲哚美辛)，被密封在一个铝卷曲细胞中，并在温度下降20 ?/分钟的氮气氛中进行加热。结晶度的比较是使用一个典型的IM(吲哚美辛)峰值范围为2θ = 21.0-22.0 ?时IM(吲哚美辛)的热核聚变(ΔH) 强度，在约160 ? C的范围内情况下计算达到峰值。使用漫反射的方法在红外光谱仪(IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto) 上获得了红外线(IR)光谱。 2.5 溶出度研究 IM(吲哚美辛)的溶解度的定义在各种配方中的理解是使用JP解体测试仪器与九百毫升纯净水，将50毫克的IM(吲哚美辛)在37 ?下进行测试，搅拌速度定为100转/分钟，而IM(吲哚美辛)的浓度通过测定，为紫外吸收光谱长度在320 nm左右。 2.6 捏合力的评价 使用DSC，对样品在氮气保护下进行加热，从25 ?加热至125 ?或140 ?的，加热速度在5 ?/分钟，在125 ?或140 ?保温15-120分钟，和然后加热到125 ?或140 ?至200 ?，加热速度为20 ?/分钟。 2.7保留时间的评价 停留时间计算如下: 保留时间(min) =M (克) / M (克/分钟) 0 其中M是在机器中保留量，M是稳流的放电速度。 0 3 结果和讨论 3.1 固体分散体的制备 我们开发的CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)形式的SD粉体的各种化合物是采用机械搅拌和加热法制备的。加热温度是与获得非晶状态相比，相对较低的化合物的熔点([Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]) 。我们进行了实验，以确定是否可以使用可以控制捏合，混合并加热的挤出机或捏合机同时混合和加热，从而不断获得SD粉末。挤出机的模具截面挤压现象不考虑，因为这项研究的样本仍然是一种粉料由Pmix(物理混合物)到SD的整个程序。没有挤出的功能的捏合机也用来制备SD 。 图2所示的是CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，IM(吲哚美辛)，Pmix(物理混合物) ， Emix(挤出混合物) (20 ? ，15/分钟)， Emix(挤出混合物) ( 125 ? ，15/分钟) ，并Emix(挤出混合物) (140 ? ，15/分钟)的X射线衍射图谱和DSC曲线。Pmix(物理混合物)的X射线衍射图谱的包含了许多尖锐峰值归因于IM(吲哚美辛)的晶型，DSC曲线表明IM(吲哚美辛)需要吸收相同的热量才能达到峰值。Emix 第 4 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 (挤出混合物)( 20 ? ，15/分钟)的 X射线衍射图谱和DSC曲线与Pmix(物理混合物)(见图2 ) 十分类似。无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线显示的IM(吲哚美辛)样品处理后的峰值都不是在螺杆转速为15转/分钟和140 ?温度 (图2 )条件下进行的 。而通过捏合机测量得到的，无论是X射线衍射图谱，还DSC曲线显示的IM(吲哚美辛)样品的峰值都不是在140 ? 条件下得到的。但我们不考虑螺杆转速的影响(数据未显示)。以往的研究表明，通过机械混合并加热到大约125 ?(Fujii et al., 2005)，IM(吲哚美辛)是以非晶状态存在的。然而，使用挤出机或捏合机在15-200转/分钟和125 ?条件下处理时会产生晶体形式的IM(吲哚美辛)样品中。Emix(挤出混合物) (140 ? ，15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(140 ? ，50转/分钟) ，其中IM(吲哚美辛)以非晶状态存在，分别被界定为的SD (Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物))。 图2 X射线衍射图谱(a)和DSC曲线(b)的固体分散体及有关材料:(a) CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)IM(吲哚美辛) (c) Pmix(物理混合物) ; (d) Emix(挤出混合物) (20 ? 5转/分钟) ; (e)Emix(挤出混合物)(125 ? 15分钟) ; (f) Emix(挤 出混合物)(140 ?15转/分钟) 。 就像准备好的一样，SD粉末是不能破碎的。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，SD(Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物))的粒度列于表1。因为粘结的粒子，SD获得了很大的粒度。因此，由此产生的SD被180微米的网筛筛选后，会导致粘结粒子的分离。SD (Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物)) 的粒度是大于CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的，这可能是因为CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的表面覆盖着非晶体状态的IM(吲哚美辛)。通过180微米网筛筛 第 5 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 选了的SD被用于下列研究。 图3中 SEM照片显示的是SD ( Emix(挤出混合物))和相关材料。 图中显示 CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)是爆米花形状的，包含许多空洞。而IM(吲哚美辛)是以直径为1-10微米的微小颗粒存在的。对于Pmix(物理混合物)和Emix(挤出混合物)( 20 ? C时15转/分钟)，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)晶体表面上存在一些IM(吲哚美辛)，与表面条件Emix(挤出混合物)( 20 ? 转/15分钟)类似Pmix(物理混合物) 相比之下，IM(吲哚美辛)晶体中没有发现的SD(Emix(挤出混合物))。与之类似的结果得到的SD (Kmix(捏合混合物)) 。 图3 电子显微镜扫描的挤出机或捏合机制备的固体分散的相关材料: (a)CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)通讯; c) Pmix(物理混合物) ; (d)Emix(挤出混合物)(20 ? ，15转/分钟) (e)SD的(Emix(挤出混合物)) ; (f)SD的(Kmix(捏合混合物)) 。 第 6 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 图4挤出机制备固体分散及相关材料的红外光谱: (a) CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)通讯; (c)无定形通讯; (d)Pmix(物理混合物) ; (e)Emix(挤出混合物)( 20 ?15转/ 分钟) ; (f)的SD( Emix(挤出混合物) ) 。 图4显示的是SD (Emix(挤出混合物))红外光谱仪及有关材料。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)吸收的波长为1676厘米 ，这表明其与一氧化碳差不多。IM(吲哚美辛)的吸收生产在1716厘米到1691厘米 ，也与一氧化碳差不多。对于非晶体形式的IM(吲哚美辛)，一氧化碳发出较低的拉伸波，则结构的限制可能会降低，非氢键酸的波长为1718厘米。Pmix(物理混合物)和Emix(挤出混合物)(20 ? 5转/分钟)和IM(吲哚美辛)，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)具有相互联系的光谱。相反的，SD(Emix(挤出混合物))显示新的吸收波长在1718厘米和1683厘米。SD( Kmix(捏合混合物))可以得到类似的结果 (数据未显示)。这些变化符合由Taylor and Zografi (1997)and Fujii et al. (2005). Watanabe et al. (2003)报告的结果(2005年)。 Watanabe等人(2003年)也发布了IM(吲哚美辛)和PVP之间的相互作用，就像C-CP/Mass-NMR研究成果显示的一样。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)和PVP具有相同的化学结构作为术，这些现象显示了IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)之间的相互作用 ，同时IM(吲哚美辛)和PVP也是一样的 。 从SD中得到的IM(吲哚美辛)和相关材料的解体模式如图5显示。IM(吲哚美辛)在纯净水中的溶解度是8.5微克/毫升(Fujii et al., 2005)，但IM(吲哚美辛)粉末 第 7 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 没有在90分钟内达到这一水平。当Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ? 50转/分钟)被使用的时候，溶出度增加了，而IM(吲哚美辛)在30分钟内达到了其溶解度，但是溶解度没有增加。Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ?50转/分钟)显示了与IM(吲哚美辛)相同的溶解度模式，就像Pmix(物理混合物)一样 。这些结果表明，混合IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，具有良好的润滑性，可改善润湿性和在Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ? 50转/分钟)中的溶解度。但是，如果IM(吲哚美辛)以晶体形式存在， Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)，或Kmix(捏合混合物) (20 ?50转/分钟) 溶解度未改善。 当SD (Emix(挤出混合物))或SD (Kmix(捏合混合物))被使用时IM(吲哚美辛)在5分钟内就达到了溶解度，并得到了浓度大于30微克/毫升的溶液。使用的SD时，IM(吲哚美辛)的溶解度增加了约4倍。这些改进溶解度和溶出速率的方法和以前的报告中SD制备时使用的方法是相同的(Fujii et al., 2005) 。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)虽然不溶于水，但是增加的溶解度非晶体药物。在这项研究中，双方的SD可以同时改善IM(吲哚美辛)的溶出速率和溶解度，因为IM(吲哚美辛)中存在的无定形状态的SD 。用挤出机或捏合机制备SD的理化特性和以前的报告的是相同的(Fujii et al., 2005)。 图5 固体分散体形式的IM(吲哚美辛)的溶出度情况和相关材料。()IM(吲哚美辛); () Pmix(物理混合物) ; (?) Emix(挤出混合物) (20 ? 15转/分钟) ; (?) 捏合混合物 ( 20 ? 50转/分钟) ; (?)的SD (Emix(挤出混合物)) ; (?)的SD (捏合混合物) 。每个数据 点代表的意思是?S.D.三个实验。 第 8 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 3.2无定形状态的程度和制备固体分散体的条件之间的关系 我们调查了无定形状态的程度和制备固体分散体的条件。使用挤出机，降低一个典型的IM(吲哚美辛)中的X射线衍射峰值的强度的同时降低了螺杆转速，增加了加热温度，获得了相似IM(吲哚美辛)的ΔH (图6) 。 图6 一台挤出机挤压强度的峰值2θ = 21.0-22.0 ?对加热温度和转速的影响，显示的(a) X射线衍射和( b )热核聚变的峰值接近160 ?的DSC曲线。 ( ? ) 200转/分钟; ( ) 50转/分钟; ( ? ) 30转/分钟 ; () 15转/分钟 。 在螺杆转速为15-50转/分钟，温度为140 ? C情况下处理，无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线都达不到IM(吲哚美辛)样品的峰值。当螺杆转速很快时，例如200转/分钟，IM(吲哚美辛)样品的峰值可以在螺杆转速200转/分钟，温度为140 ?的情况下达到 ，但是当温度超过145 ? C时，不论螺杆转速再高，在IM(吲哚美辛)的X射 中都达不到峰值。这些结果表明，螺杆转速对SD的制备是有影响的。线衍射图和ΔH图 当螺杆转速的增加时，机械剪切通常也会变得更大。然而，在这项研究中，如螺杆转速减慢，IM(吲哚美辛)的X射线衍射图的峰值和IM(吲哚美辛)的ΔH值不断加热时会下降。 在使用捏合机时，降低螺杆转速和增加加热温度，会降低典型的IM(吲哚美辛)的X射线衍射强度的峰值，这与IM(吲哚美辛)的ΔH图很相似(图7)。不考虑螺杆转速，无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线显示的，在加热到140?的情况下，IM(吲哚美辛)样品都无法达到峰值。对挤出机来说会有类似的结果，当螺杆转速为降低，IM(吲哚美辛)的X射线衍射峰和IM(吲哚美辛)的ΔH会在不断加热的条件下下降。 结果表明，Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)形式的IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)通过同时捏合和加热，在低于其熔点的温度相互作用。在同螺杆转速和加热温度下，对Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)获得的结果进行了比较，从而发现在强度这一方面，在X射线衍射图谱和 IM(吲哚美辛)的ΔH图中，典型的IM(吲哚美辛)峰值与Kmix(捏合混合物)的峰值相比相对较小 第 9 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 的(图6和图7)。这些结果表明捏合力，停留时间或包裹力可以影响IM(吲哚美辛)的结晶。 3.3 用挤出机或捏合机制备固体分散体的影响因素 使用挤出机或捏合机的重要的相关因素包括捏合力和螺杆转速。因此，应该使用DSC对Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)在不同的螺杆转速转速条件下的捏合力的差异进行评价和审查。对于DSC来说，温度应该保持在125 ?(图8a)或140 ? (图8b)。在对Pmix(物理混合物)的研究中 ，IM(吲哚美辛)的ΔH随时间下降到125 ? ，但是，IM(吲哚美辛)晶体需要观察更多的时间，长达120分钟。以前的报告中指出，Tmix加热到125 ?时，其中的IM(吲哚美辛)以非晶状态存在，尽管IM(吲哚美辛)晶体留在Pmix(物理混合物)(Fujii et al., 2005)。因此，在本研究中我们使用Tmix比较Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)的捏合力。在Tmix中 ，IM(吲哚美辛)加热30分钟后的产生的ΔH是微不足道的 (图8a)。Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)在没有加热的情况下表现出与Pmix(物理混合物)相同的ΔH，而且在挤出和捏合时，改变转速后并没有明显的差异。挤出机和捏合机的捏合力和转速无明显差异。另外，捏合本身没有影响制备SD ，可能是因为该阶段的挤出机和捏合机的混炼时间比以往的生产流程短。 图 7加热温度和螺杆转速对捏合机的影响: (a) X射线衍射观察到的强度的峰值2θ = 21.0-22.0 ? ( b ) 160 ?时，从DSC曲线计算得到的热核聚变的峰值。 (?) 200转/分钟; (?) 100转/ 分钟 ; () 50转/分钟 。 IM(吲哚美辛)被螺杆旋转混合并且加热，在低于其熔点的温度与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)发生相互作用。如图6和图7 所示。对于Emix(挤出混合物) ( 20 ? 15或50转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ?50转/分钟)来说，IM(吲哚美辛)加热30分钟产生的ΔH变得微不足道(图8b)。使用DSC将Pmix(物理混合物)在140 ? C加热15-120分钟，这样IM(吲哚美辛)的ΔH减少了较长的加热时间。但是，对于整个加热阶段来说，它并不是没有生产价值的(图8b)。因此，同时混合和加热似乎很重要。在初步实验中，IM(吲哚美辛)是以无定形状态存在的，而将Pmix(物理混合物)在试管中以130-140 ? C加热约16分钟后混合(数据未显示)。 第 10 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 在对Pmix(物理混合物)的研究中，SD无法在低于熔点的温度且没有搅拌的情况下制备由于IM(吲哚美辛)晶体仍然还是一团，其中的一些是以与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) 分离的形式存在的。与此相反，SD可以在低于其熔点的140 ?制备 ，因为任何IM(吲哚美辛)在挤出机或捏合机中还是混合的。此外，SD的制备还可以在加热到低温(125 ?)时进行 ，因为IM(吲哚美辛)的ΔH在Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)比较长的加热阶段降低了。这些结果表明，所减少的IM(吲哚美辛)质量和来CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)表面的IM(吲哚美辛)的吸附对在低于其熔点加热制备SD时是很重要的。 图8 加热时间的关系是: (a) 125 ?或(b) 140 ? ，在接近160 ?加热后从DSC曲线计算出热核聚变的峰值。 (?) Pmix(物理混合物) ; ( ) Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟 ) ; ? 200转/( ) Emix(挤出混合物) ( 20 ? 50转/分钟) ; (?) Emix(挤出混合物) (20 分钟) ; ( ) Kmix(捏合混合物) ; (20 ?50转/分钟 ) ; (?) Tmix 。 图9螺杆转速，保留时间和强度之间的关系，峰值2θ = 21.0-22.0 ?X射线衍射图谱观察到的。 () 挤出机; (?)捏合。 虽然转速对捏合力无明显影响，低转速对SD的制备是有利的。因此，要对影响螺杆转速的样品保留时间进行评估。由于Emix(挤出混合物)或Kmix(捏合混合物)加 第 11 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 热到140 ?是以无定形状态存在的，不可以用来研究保留时间对IM(吲哚美辛)的结晶度的影响。因此，加热温度设定为130 ? C。不论是什么机器，当螺杆转速很慢时，保留时间被延长了。一个典型的IM(吲哚美辛)强度的峰值在X射线衍射图谱中下降的滞留时间明显延长了(图9)，和IM(吲哚美辛)的ΔH的变化相类似(数据未显示) 。捏合机的机构的间隔是短于对挤出机的。但是，当把从挤出机和捏合机中获得的结果进行比较，在螺杆转速相同的情况下，捏合机比挤出机会获得更长的保留时间，这可能是因为喂料机制比较薄弱。 在使用挤出机和捏合机时，要对样品的保留时间的影响进行评估。样品的停留时间约4分钟，那是为了保证Emix(挤出混合物)( 130 ? 15转/分钟)或Kmix(捏合混合物)( 130 ? 50转/分钟)和典型的IM(吲哚美辛)在X射线衍射图谱和IM(吲哚美辛)的ΔH图中的强度峰值太小。要对在130 ?时的保留时间的影响进行评估，通过挤出机或捏合两次，可以把停留时间延长。在样品穿过挤出机或捏合机两次后，没有观察到典型的IM(吲哚美辛)的强度峰值，也没有观察到IM(吲哚美辛)的ΔH值。图10显示的是样品通过挤出机后的SEM。这样样本，通过挤出机一次，同时Pmix(物理混合物)在130 ?加热30分钟，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)表面上出现了一些IM(吲哚美辛)晶体。与此相反，当样本通过挤出机的两次后，无法检测到IM(吲哚美辛)晶体。捏合机也得到了类似的结果。在SD的制备过程中机器的保留时间发挥了重要作用。 图10通过挤出机和相关材料经过电子显微镜扫描后的样品，:(a) Pmix(物理混合物) ; (b) Pmix(物理混合物)加热到130 ? 30转/分钟; (c) Emix(挤出混合物)(130 ? 15转/分钟， 1) ; (d) Emix(挤出混合物)(130 ? 15转/分钟)后，通过挤出机的量为两倍。 大部分情况下，为同时减少搅拌和加热，假定任何IM(吲哚美辛)晶体在低于熔点时制备SD。虽然制备SD的生产流程是在125 ?加热30分钟，这样，使用一个挤出 第 12 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 机或捏合机连续制备SD粉末，能够在低于熔点(140 ?)并在很短的时间(4分钟) 内，制造出更多的有用的SD粉末。 4 结论 将IM(吲哚美辛)的SD粉末与和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)加热到低于 熔点温度连续地制备，并用挤出机或捏合机捏合以及混合而不通过挤出口模。 IM(吲 哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)保持无定形状态。IM(吲哚美辛)的溶 解度和溶出速率在SD粉末中得到明显改善。因此，在本研究中SD通过挤出机获得和 SD通过捏合机取得无明显可检测的特点的差异。在SD的制备生产中，操作条件，如 螺杆转速，加热温度和的样本在机器中的停留时间等参数编制是很重要的。应该可以制 定出更完善的以生产为目的的，并且通过挤出机或捏合机为制备SD的粉末的生产流程。 5 参考文献 Asada et al., 2004 M. Asada, H. Takahashi, H. Okamoto, H. Tanino and K. Danjo, Theophylline particle design using chitosan by the spray drying, Int. J. Pharmaceut. 270 (2004), pp. 167–174. Article | PDF (190 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (27) Chiou and Riegelman, 1971 W.L. Chiou and S. Riegelman, Pharmaceutical applications of solid dispersion systems, J. Pharm. Sci. 60 (1971), pp. 1281–1302. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (355) Faubion et al., 1982 J.M. Faubion, R.C. Hoseney and P.A. Seib, Functionality of grain components in extrusion, Cereal Foods World 27 (1982), pp. 212–216. Ford et al., 1979 J.L. Ford, A.F. Stewart and M.H. Rubinstein, The assay and stability of chlorprooamide in solid dispersion with urea, J. Pharm. Pharmacol. 31 (1979), pp. 726–729. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (10) Fujii et al., 2005 M. Fujii, H. Okada, Y. Shibata, H. Teramachi, M. Kondoh and Y. Watanabe, Preparation, characterization, and tableting of a solid dispersion of indomethacin with crospovidone, Int. J. Pharmaceut. 293 (2005), pp. 145–153. Article | PDF (302 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (12) Leuner and Dressman, 2000 C. Leuner and J. Dressman, Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000), pp. 47–60. Article | PDF (281 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (303) Munakata et al., 1989 M. Munakata, M. Kisimoto and T. Kouno, Development of closed manufacture system of sweet potato (Ipomoea batatas LIM) by use of extrusion technique, Shokuhin Sangyou Center Gijyutu Kenkyu Houkoku 15 (1989), pp. 115–133. Nakamichi et al., 2002 K. Nakamichi, T. Nakano, H. Yasuura, S. Izumi and Y. Kawashima, The role of the kneading paddle and the effects of screw revolution speed and water content on the preparation of solid dispersions using a twin-screw extruder, Int. J. 第 13 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 Pharmaceut. 241 (2002), pp. 203–211. Article | PDF (473 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (13) Nakamichi et al., 2004 K. Nakamichi, T. Nakano, S. Izumi and Y. Kawashima, The preparation of enteric solid dispersions with hydroxypropylmethlylcellulose acetate succinate using a twin-screw extruder, J. Drug. Sci. Technol. 3 (2004), pp. 193–198. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (1) Sekiguchi and Obi, 1961 K. Sekiguchi and N. Obi, Studies on absorption of eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfatiazole in man, Chem. Pharm. Bull. 9 (1961), pp. 866–872. Serajuddin, 1999 A.T.M. Serajuddin, Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs, J. Pharm. Sci. 88 (1999), pp. 1058–1066. Full Text via CrossRef Shibata et al., 2005 Y. Shibata, M. Fujii, H. Okada, S. Noda, M. Kondoh and Y. Watanabe, Evaluation of the compaction properties of solid dispersion of indomethacin with crospovidone by tableting process analyzer, Chem. Pharm. Bull. 53 (2005), pp. 759–763. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (5) Shibata et al., 2006 Y. Shibata, M. Fujii, S. Noda, H. Okada, M. Kondoh and Y. Watanabe, Fluidity and tableting characteristics of powder solid dispersion of the low melting drugs ketoprofen and ibuprofen with crospovidone, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2006), pp. 449–456. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (3) Shibata et al., 2007 Y. Shibata, M. Fujii, M. Kokudai, S. Noda, H. Okada, M. Kondoh and Y. Watanabe, Effect of characteristics of compounds on maintenance of an amorphous state in solid dispersion with crospovidone, J. Pharm. Sci. 96 (2007), pp. 1537–1547. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (3) Simonelli et al., 1969 A.P. Simonelli, S.C. Mehta and W.I. Higuchi, Dissolution rates of high energy poly (vinylpyrrolidone) (PVP)-sulfathiazole co-precipitates, J. Pharm. Sci. 58 (1969), pp. 538–549. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (55) Simonelli et al., 1976 A.P. Simonelli, S.C. Mehta and W.I. Higuchi, Dissolution rates of high energy sulfathiazole-povidone coprecipitates. II: characterization of form of drug controlling its dissolution rates via solubility studies, J. Pharm. Sci. 65 (1976), pp. 355–361. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (40) Sokhey et al., 1994 A.S. Sokhey, A.N. Kollengode and M.A. Hanna, Screw configuration effects on corn starch expansion during extrusion, J. Food Sci. 59 (1994), pp. 895–898. Summers and Enever, 1976 M.P. Summers and R.P. Enever, Preparation and properties of solid dispersion system containing citric acid and primidone, J. Pharm. Sci. 65 (1976), pp. 1613–1617. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (16) 第 14 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 Takeuchi et al., 2004 H. Takeuchi, S. Nagira, H. Yamamoto and Y. Kawashima, Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with fine silica particles by the spray-drying method, Int. J. Pharmaceut. 141 (2004), pp. 187–195. Article | PDF (651 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (15) Taylor and Zografi, 1997 L.S. Taylor and G. Zografi, Spectroscopic characterization of interactions between PVP and indomethacin in amorphous molecular dispersion, Pharm. Res. 14 (1997), pp. 1691–1698. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (164) Wang et al., 2005 L. Wang, F.D. Cui, T. Hayase and H. Sunada, Preparation and evaluation of solid dispersion for nitrendipine-carbopol and nitrendipine-HPMCP systems using a twin-screw extruder, Chem. Pharm. Bull. 53 (2005), pp. 1240–1245. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (5) Watanabe et al., 2003 T. Watanabe, S. Hasegawa, N. Wakiyama, A. Kusai and M. Senna, Comparison between polyvinylpyrrolidone and silica nanoparticles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion, Int. J. Pharmaceut. 250 (2003), pp. 283–286. Article | PDF (124 K) | Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (27) 第 15 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床报告。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 第 16 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 第 17 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查 第 18 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 第 19 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的―活血‖功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为―莫纳可林‖即―他汀类‖，此后30多年来，红曲米提取的―他汀‖被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=―红曲酵素‖ 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在 第 20 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 原来6种他丁的基础上合成―红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实―红曲酵素‖降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:―红曲酵素‖对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且―红曲酵素‖降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～―红曲酵素‖也被世界医学界誉为―可以媲美青霉素的旷世发现～‖ ―红曲酵素‖摘取美国医学界最高荣誉―拉斯克奖‖ ―红曲酵素‖的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉―拉斯克奖‖，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于―数千万人因此得以延长生命～‖ 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 第 21 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 第 22 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的―活血‖功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为―莫纳可林‖即―他汀类‖，此后30多年来，红曲米提取的―他汀‖被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=―红曲酵素‖ 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成―红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实―红曲酵素‖降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:―红曲酵素‖对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且―红曲酵素‖降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～―红曲酵素‖也被世界医学界誉为―可以媲美青霉素的旷世发现～‖ 第 23 页 共 24 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 •―红曲酵素‖摘取美国医学界最高荣誉―拉斯克奖‖ ―红曲酵素‖的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉―拉斯克奖‖，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于―数千万人因此得以延长生命～‖ ―压乐胶囊‖1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 ―压乐胶囊‖是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的―红曲酵素‖成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少―压乐胶囊‖的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉―压乐胶囊‖ 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾 第 24 页 共 24 页