药物动力学

药物动力学 《药剂学》 第十六章 药物动力学 第一节 概述 一、药物动力学研究的内容 药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。它采用动力学的基本原理和数学的处理方法，结合机体的具体情况，推测体内药量(或浓度)与时间的关系，并求算相应的药物动力学参数，定量地描述药物在体内的变化规律。 二、血药浓度与药理作用 在药物动力学的研究中，常在给药后按不同时间间隔采血作药物浓度测定，以了解体内药物动力学规律性。也可测定尿液或唾液中的药物浓度来研究药物动力学规律的(当然也可以在给药后测定尿液或唾液中的药物浓度来研究药物动力学规律)。因为大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关系。相同的血药浓度在不同的科属动物中得出的药理反应极为相似。所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动力学研究的中心问。 三、基本概念 (一)隔室模型 药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄过程。为了定量地研究药物通过上述过程的变化，首先要建立起研究的模型。用数学模拟药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的速度过程而建立起来的数学模型，称为药物动力学模型。 隔室模型是最常用的药物动力学模型。由于药物的体内过程十分复杂，要定量地研究其体内过程是十分困难的。故为了方便起见，常把机体划分成由一个，两个或两个以上的小单元构成的体系，然后研究一个单元内，两个或三个单元之间的药物转运过程。在药物动力学中把这些小单元称为隔室(亦称房室)，药物在体内的转运可看成是隔室间转运，这种理论称为隔室模型理论。 在药物动力学研究中，为了简化处理过程，常将那些分布转运速度相近的组织和器官划归为一个室。当然，这种划分也是相对的，还要取决于药物本身的性质，如其油/水分配系数，与各组织的亲的力等。例如对于一个易透过血脑屏障的脂溶性药物，脑属于中央室，而对于一个极性较大的药物，脑则是周边室。 1.单隔室模型 单隔室模型是把机体视为由一个单元组成，即药物进入体循环后，迅速地分布于可分布到的组织，器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学上的所谓“均一”状态，此时，可视机体为单隔室模型或单室模型。符合一隔室模型特征的药物称一隔室模型药物。 2.二隔室模型 把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系，称为二隔室(或双室)模型。其中一个房室称中央室(中室)，它是由血液和血流非常丰富的组织，器官等组成，如心脏，肺脏，肝脏及肾脏等，药物在血液与这些组织间的分布迅速达分布上的平衡。另一隔室称为周边室(外室)，它是由血液供应不丰富的组织，器官等组成，如肌肉，皮肤，骨骼，皮下脂肪组织等，血中的药物向这些组织分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。符合二隔室模型特征的药物称二隔室模型药物。 3.多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。如三隔室模型是在二隔室模型的基础上，将周边室进一步划分为周边一室(浅周边室)和周边二室 (深周边室)，分别代表完成分布较陕和分布较熳的组织和器官。三隔室模型示意图见下图。 第1页 《药剂学》 (二)消除速度常数 消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排谢。大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数K称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为 -1-1-1时间的倒数，如分，小时或天等。,值大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。 药物从体内消除途径有经肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢及肺部呼吸排泄等。药物消除速度常数等于各排泄和代谢过程速度常数之和: 即k=k+k+k+k+ „„ bebilu 式中，k为肾排泄速度常数，k为肝代谢速度常数，k为胆汁排泄速度常数，k为肺排泄速度常数。ebbilu因消除速度常数具加和性，所以可根据各个消除途径速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数。 (三)生物半衰期 生物半衰期(t)简称半衰期，即体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t表示。单位为1/21/2时间，如天，小时，分等。药物的生物半衰期与消除速度常数一样，可以衡量药物消除速度的快慢，它与消除速度常数之间的关系为: 药物的生物半衰期长，表示它在体内消除慢，滞留时间长。因此，测定药物的生物半衰期，对于确切了解药物在体内的停留时间，蓄积程度，特别是确定多剂量给药间隔以及器官病变时给药的调整都有很大价值。依半衰期的长短可将药物分为t<1小时，称为极短半衰期药物;t在1,4小时，称为短半衰1/21/2 期药物;t在4,8小时，称为中等半衰期药物;t在8,24小时，称为长半衰期药物;t>24小时，称1/21/21/2为极长半衰期药物。 (四)清除率 对于整个机体或机体内某些消除器官，组织中药物的清除率，是指机体或机体的上述部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，它常用符号Cl表示，单位是体积/时间，其表达式为: 式中，-dX/dt代表机体或消除器官中单位时间消除的药物量，除以C后，换算为体积数，这个式子是一个极其重要的关系式，从这个式子可知，机体或机体某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布 第2页 《药剂学》 容积的乘积。所以清除率参数综合包括了速度与容积两种要素，同时它又具有明确的生理学意义。因此，在药物动力学的研究中十分重要，特别是在研究生理模型时是不可缺少的参数。 第二节 单室模型静脉注射给药 药物进入体内后迅速分布到可分布到的机体各部位，在血液，组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。但要注意“均一”并不意味着各器官，组织或体液药物浓度相等，而只说明各组织或体液达到了动态平衡。同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的影响。 一、血药浓度法进行药物动力学 (一)药物动力学方程的建立 对于单室模型静脉注射给药，我们可以建立模型: 由于静注给药药物在体内的过程只有消除，而消除过程按一级速度过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故可得出如下微分方程: 此公式为单室单剂量静脉注射给药后血药浓度经时过程的方程式，最为常用，它可用来求算动力学参数。 (二)药物动力学参数的求算 由上式可知，以lgC对t作图可得一条直线，其斜率为b=-k/2.303，由此可求得k值，再求得生物半衰期(亦称为消除半衰期)t0.693/k;其截距a=lgC，由此可求得C;再由式求得V=X/C。 1/2=0000 第3页 《药剂学》 图 单室模型静脉注射lgC-t图 二、尿药数据法进行动力学分析 药物从体内消除有经肾排泄和肾外途径消除，如下图所示K和K分别为肾排泄速度常数和肾外消除速enr度常数，X和X分别为原型药物从尿中排泄量和肾外消除量。用尿药数据法求动力学参数，条件是大部分unr 药物以原型从肾排出，而且药物的肾排泄过程符合一级速度过程。 已知尿药排泄速度符合一级速度过程，即dX/dt与体内药量成正比，用下式表示: 尿药排泄速度法 u 将式中的X代入，得 上式取对数，得 根据式，对t作图可得一条直线，斜率为-k/2.303，由此可见，k值即可从血药浓度也可以 从尿药排泄数据求得。从直线的截距可求得肾排泄速度常数ke。 第三节 单室模型静脉滴注给药 静脉滴注也称输液，是临床上抢救危重患者的一种有效的给药方式。下面讨论单室模型药物恒速静脉 滴注给药动力学。 一、以血药浓度法建立的药物动力学方程 恒速静脉滴注指药物以零级速度k输入体内，以一级速度k消除，其体内过程见图。 0 第4页 《药剂学》 图 单室模型恒速静脉滴注给药体内过程示意图 药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为: 式中:k0为零级滴注速度，以单位时间的输入量表示。为了求得体内药量与时间t的关系式，将式进行积分得 为恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式。用血药浓度表示: 二、稳态血药浓度 以血药浓度C为纵坐标，时间t为横坐标作图，其血药浓度-时间曲线见图。 图 单室模型静脉滴注C-t图 由图可见，在开始静滴后的一段时间内，体内血药浓度急剧上升，以后上升速度减慢，随着t的增大，血药浓度达到恒定，即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度，以C表示，由SS可得 即: 由式可见，C大小与k成正比，与k成反比。表明，随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大。因SS0 而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。 从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物的消除速度k值的大小(或生物半衰期的长短)。 第5页 《药剂学》 设X为稳态开始至达稳态时的体内药量，则，可以进一步变化为如下形式:，即: SS 因此，稳态时血药浓度和体内药量保持恒定不变。 三、达稳态血药浓度的分数fss 表 静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系 半衰期个数 达稳态浓度% n C% ss 1 50 2 75 3 87.5 3.32 90 4 93.75 5 96.875 6 98.437 6.64 99 7 99.22 8 99.61 四、静滴停止后计算动力学参数 (一)稳态后停滴 当滴注达稳态后，停止滴注，任其血药浓度下降，此时血药浓度变化相当于快速静注后的变化。 血药浓度的经时过程方程式为: (二)稳态前停滴 在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似，只是停药的时间不 同，停药时的血药浓度不同，设T为滴注时间，则停药时的血药浓度为，在此后的血药 浓度C’的变化过程为: 第6页 《药剂学》 将上式两边取对数，得: 以logC’对t’作图，可得一条直线。该直现的斜率为(-k/2.303)，从斜率可求得k值，从截距可求算V值。 五、静脉滴注和静脉注射联合用药 许多药物的有效血药浓度为稳态水平，而欲达稳态的90%,99%则需3.32,6.64个t。如半衰期为41/2小时，药物达稳态90%就需13.28小时，故一般半衰期大于0.5小时的药物单独用静滴给药意义不大。欲克服这一缺点，通常是先静注一个大剂量，使血药浓度立即达稳态浓度。这个大剂量称首剂量或者负荷剂量，随后恒速静滴，维持稳态浓度。 负荷剂量 可按下式计算: 所以，静脉注射和静脉滴注联合给药后，体内药量经时过程方程式为静注和静滴方程式之和，即: 将式代入，得: 由式我们可知: 故而有: 由式可见，静脉滴注前同时静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。 即 第四节 单室模型单剂量血管外给药 前面讨论的是药物直接进入身体，如静注、恒速静滴等方式给药。现在讨论的是血管外给药，包括口服、肌注、直肠给药等。血管外给药时，药物进入体内的速度接近一级速度，故一般以一级速度处理吸收过程。药物的消除仍为一级，其模式图如下图所示。 第7页 《药剂学》 图 单室模型血管外给药示意图 一、以血药浓度法建立的药物动力学方程 式中ka为一级吸收速度常数、Xa为吸收部位的药量。由于 故有: 解微分方程式，满足t=0、X=0时的解，再乘以吸收分数F，既为: 两边除V，得单室单剂量血管外给药的C-t公式 图 单室模型血管外给药logC-t图 二、药物动力学参数的求算 残数法求吸收速度常数ka 将式减去，得到仅含e-kat指数相的残数浓度Cr的方程， 将两边取对数，得: 第8页 《药剂学》 以logCr对t作图，可得一条以(-ka/2.303)为斜率的直线(称为残数线)，通过斜率可求得吸收速度常数ka，截距同样为，从而可求得V。 曲线下面积的求算 血药浓度-时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重要参数，对式从零时间至无穷大区间作定积分，则: 清除率Cl 可求得血管外给药的清除率Cl为: 第五节 双室模型 单室模型药物进入体内立即达到分布平衡。但实际上药物进入血浆后，向体内任何一部分的分布，都需要一定的时间，只是有些药物这个过程需时较短，体内过程很接近单室模型特征。不少药物随血液输送到组织器官中要达到分布平衡需要较长的时间，因此呈现的药物的体内过程特征就有二个甚至多个隔室那样。因此，很多药物体内过程具备双室或多室模型特征。 与单室模型一样，在多室模型中，药物的消除假定为一级过程，而且室间的药物转运过程亦符合一级过程。理论上消除可发生在任一隔室，但由于多数情况下是发生在中央室。这是因为，中央室通常为血液和血液丰富的器官和组织。血液中药物很快在这些组织中分布平衡。肝、肾血流丰富，而肝脏为药物代谢的主要器官，肾脏为药物排谢的主要器官。通常肝、肾归入中央室，因此从中央室消除。 一、二室模型静脉注射给药 (一)模型特征 二室模型静脉注射给药模型特征为: 第9页 《药剂学》 图 二室模型静脉注射给药示意图 (二)中央室药物量与时间的关系 因此可得: 积分并整理得: (三)血药浓度与时间关系 尽管中央室中各组织及体液中药物浓度一致，但假若中央室的各组织及体液中的药物浓度比例恒定， 则血药浓度C与中央室的药量之间存在线性关系，即: X=VC CC 式中:V为中共央室的分布容积。 C 将式代入，可将药量-时间关系式变为浓度-时间关系式: 或 其中: A、B、α、β是由几个药物动力学参数构成的，所以称为混杂参数。因α>β，所以α又称为快配置 速度常数，β称为慢配置速度常数。 (四)中央室表观分布容积 将式两式相加得: 第10页 《药剂学》 (五)二室模型参数的求算(略) 二、双室模型血管外给药 (一)模型特征 血管外给药并从中央室消除的双室模型示意图如下图: 图 双室模型血管外给药体内过程示意图 (二)血药浓度法 口服一个剂量X0后，体内呈二室模型分布时 上式为具有一级吸收的二室模型特征的血药浓度与时间的关系的三项指数方程。上式中: 因为当t=0时，C=0。所以L+M+N=0，其中必有一项为负值。 第六节 多剂量给药 一些镇痛药、镇静药、止吐药等单剂量应用后即可获得疗效。但在临床实践中，许多疾病的药物治疗要求多次给药，特别是感染性疾病。一种情况是，虽然第一次给药后可达到治疗浓度，但药物在体内消除较快，在第二次给药前不能维持其治疗有效浓度，临床上要求反复多次给药以达治疗效果;另一种情况是第一次给药后血药浓度可能达到有效浓度或尚未达到有效浓度，但由于第二次给药前体内药物尚未消除完，所以体内药物量在多次给药后逐渐蓄积，血药浓度逐次升高使其维持或达到有效浓度并维持一段时间。 体内很快被消清除的药物，如青霉素G其生物半衰期只有0.7小时，6小时即基本消除完，所以每12小时注射一次时，在第二次注射前体内青霉素G血药浓度早已低于有效浓度，因此临床上反复多次注射来保证疗效。所以在药物治疗中采用多剂量给药比单剂量给药的情况多得多。 为了便于研究，在多剂量给药时定为每次剂量相同，并在给药间隔时间(τ)也不变的条件下讨论。 第11页 《药剂学》 一、单隔室模型静脉注射 图 多剂量静脉注射给药C-t图 (一)多剂量函数与第n次给药后血药浓度-时间关系式 设每次静脉注射剂量为K，剂量间隔时间为τ，药物快速静注时，经理论推导可得: 上式中γ称为多剂量函数 实质上，上式是单剂量给药的体内药量-时间关系式的指数项前乘以多剂量函数γ，即为重复给药后的体内药量与时间关系式。因此体内血药浓度C与时间的关系式为: 式中C为第n次给药后的血药浓度;V是药物的表观分布容积。 n 由此可见，若已知药物的表观分布容积及消除速度常数，则当每间隔τ时间静注一固定剂量的药物时，在某剂给药后的任何时间的血药浓度都可以求算。 (二)达稳态血药浓度-时间关系式 稳态时药物的经时变化过程，可令式中的n??而求出: 即 (0?t’?τ) 第12页 《药剂学》 式中的(C)为达到稳态后在一个给药间隔中血药浓度的时间函数。同理可得稳态最大血药浓度(C)ssSSmax和稳态最小血药浓度(C)min分别为: ss 二、单室模型血管外给药 (一)第n次给药后血药浓度-时间关系式 在单室模型药物单剂量血管外给药后的血药浓度-时间方程式中，将每个指数项乘以多剂量函数(该多剂量函数的速度常数与指数项的速度常数相同)，即得单室模型药物多剂量给药后血药浓度-时间方程: (二)达稳态后血药浓度-时间关系式 当n??,即达稳态时，在一个剂量间隔时间内消除一个剂量药物，因此在达稳态以后，在剂量间隔时间内，其多剂量血管外给药后血药浓度-时间关系时为: 上式中的(Css)为达稳态后在O ?τ之间的血药浓度(0?t’? τ)。 三、二室模型(略) 四、平均稳态血药浓度 平均稳态血药浓度是一个多剂量给药情况下非常有用的参数，所谓平均并非是稳态最高血药浓度 (C)ssmax与稳态最小血药浓度(C)min的算术平均值，它是稳态时的一个剂量间隔内(O ?τ)的血药浓度曲ss 线下面积与剂量间隔时间τ的比值，其定义式如下: 式中: 即为稳态平均血药浓度，是稳态时，在一个剂量间隔内(即从O ?τ)血药浓度曲线下面积。 (一)单室模型静脉注射 因此具单室模型特征药物静脉注射达稳态时，稳态平均血药浓度为: 由于 第13页 《药剂学》 因此具单室模型特征药物静脉注射达稳态时，稳态平均血药浓度为: 故当已知药物的表观分布容积及消除速率常数后，对于每经τ时间静脉注射X0剂量的药物，其平均稳态血药浓度就可以预求出来。从式中还可以看出，由于V及K都是所给药物的“生理学”常数，故只能通过调整给药剂量K及给药时间下来获得理想的平均稳态血药浓度。 从血药浓度-时间曲线上直观理解，只能认为稳态平均血药浓度是介于稳态最高血药浓度(C)与稳ssmax态最小血药浓度(C)之间的一个血药浓度，这个浓度的局限性在于它无法提供血药浓度的波动性。 ssmin (二)单室模型血管外给药 根据平均稳态血药浓度的定义，单室模型血管外给药的 为: (三)双室模型静脉注射给药和血管外给药 同理，二室模型静脉注射给药的平均稳态血药浓度为: 同理，二室模型血管外给药的平均稳态血药浓度为: 五、首剂量与维持剂量 在多剂量给药时，达稳态需要一段较长的时间，因此希望第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度而后用维持剂量来维持其有效治疗浓度。 第七节 非线性药物动力学 以上讨论的内容都属于线性药物动力学范畴，也即药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄都是按一级 第14页 《药剂学》 过程进行的，都可以用线性微分方程组来描述这些体内过程的规律性。无论是具备单室或二室模型特征的药物，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度随剂量的改变而与剂量成比例的改变;药物的生物半衰期与剂量无关;血药浓度-时间曲线下总面积与剂量成正比等。这些药物动力学特征也可以从一些药物动力学参数与剂量间关系表现出来。 一、米氏方程 1913年，Michaelis-Menten发表了描述酶参与的物质变化动力学过程，其方程式如下: 式中，是物质在t时间的浓度下降速度，K为米氏常数，V为该过程的理论最大下降速度。 mm 二、米氏过程的药物动力学特征 为了便于研究非线性动力学问题，我们来看一看米氏方程的两种极端情况，即: (1)第一种极端情况为:当K远大于C时，可简化为 m 表明:在药物浓度很低时，血药浓度下降速度与血药浓度一次方成正比，这显然是线性药物动力学的过程，这种极端情况见图16-13中的曲线开始阶段，此段曲线近似为直线，其斜率为。 (2)米氏方程的另一极端情况为:药物浓度C远大于K此时式可简化为 m 这种情况下，血药浓度下降的速度与药物浓度无关。即以一个恒定的速度k消除，如图中的末端部分，它接近于Vm，基本上是一条直线。 第15页 《药剂学》 图 药物非线性消除示意图 第八节 统计矩原理及其在药物动力学中的应用 统计矩原理或称矩量分析或称矩量法，在化学化工上它被广泛地用于数据分析。1978年Yamaoka等发表了将统计矩原理应用于药物动力学分析。1980年Reigelman等将统计矩原理用于研究药物体内溶解、释放及吸收过程，并进一步阐明了统计矩的概念。这种方法为非隔室分析法，在药物动力学的应用已日趋广泛，很有实用价值。 一、药物动力学中的各种矩 在药物动力学中，药物通过身体的过程是一个随机过程，单个分子通过身体的运动是有概率性的，因为所有分子并非同一时间被吸收、代谢、排泄。因此药物在血中浓度的时间过程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用矩量法进行分析。即给予某一药物一个剂量后的血药浓度-时间曲线可以看作药物在体内的滞留时间的概率分布曲线，不论何种给药途径，从统计学可以定义以下三个统计矩。 1.零阶矩 血药浓度-时间曲线下的面积(从零时间到无限大)定义为药时曲线的零阶矩。 通常血药浓度只观察到某一时间t，故时间由t至?时曲线下的面积应用外延方程C/k进行计算，C是t时的血药浓度，k为血药浓度-时间曲线末端直线求得的速度常数。 2.一阶矩 一阶矩MRT(平均滞留时间)平均滞留时间MRT表示药物分子通过机体(包括在机体内药物的释放、吸收、分布和消除过程)所需要的平均时间。 式中并代入中得: 第16页 《药剂学》 3.二阶距 VRT(平均滞留时间的方差)可表示如下: 由于误差大，二阶矩在药物动力学中应用不多，无太大应用价值。仅零阶矩与一阶矩用于药物动力学分析。 二、用统计矩估算药物动力学参数 用统计矩估算药物动力学参数时，通常不需要对药物的体内过程作某一种隔室模型的假定。只要药物在体内过程符合线性过程，它都可应用于任何隔室模型，可用统计矩求算的药物动力学参数: 1.半衰期、清除率和稳态时的分布容积 不管某药物的分布特征如何，MRTiv总是代表静脉注射中消除63.2%所需的时间。平均滞留时间取决于给药方法，对于短时间恒速静脉滴注，其平均滞留时间为: 式中:iv为静脉注射;inf为静脉滴注;T为快速静脉滴注时间。因此可见MRT总大于MRT。 infiv 清除率是表征药物动力学特征最重要的参数，它可定义为: 表观分布容积VSS,可通过清除率与与平均滞留时间相乘求得。 2.生物利用度和平均稳态血药浓度 前面已提过，统计矩是根据血药浓度-时间曲线下面积进行计算，因此生物利用度与平均稳态血药浓度，可表示如下: 3.平均吸收时间、平均溶解时间与平均崩解时间的求算 平均吸收时间(MAT)，血管外给药时，可求得MRT(ni)，MRT(ni)表示血管外给药后药物在体内总的动力学过程，包括制剂的崩解、溶解(溶出)、吸收及体内的处置过程。 第17页 《药剂学》 因此 第九节 生物利用度 一、定义 生物利用度是衡量血管外给药用药剂量中进人体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。简言之，生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。因此，生物利用度有两项参数:?生物利用的程度即吸收程度，是指与参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比引;?生物利用的速度，是指与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与药物吸收总量成正比，因此他代表药物被吸收的程度。吸收速度可用到达峰浓度的时间达峰时(t，t)来表示。血药浓度时间曲线上的峰值(C，C)则是与治疗效果maxMmaxM及毒性水平有关的参数，与药物吸收的数量有关。若C超过最小中毒浓度，则能导致中毒。若C达不到maxmax有效浓度，则无治疗效果。 二、吸收速度 口服等血管外给药，常常表现为一级吸收过程，因而常通过吸收速度常数k或吸收半衰期来衡量药物a 吸收的快慢。可用以下方法表示吸收速度: 吸收速度可用血药浓度-时间曲线上到达峰浓度的时间达峰时(t，t)来表示。 1.maxM 2.残数法求k(见单室模型血管外给药)。 a 3.Wagner-Nelson法(待吸收的百分数对时间作图法)，本法适用与单室模型，其公式为: 式中(X)为直到t时间为止吸收的药量，(X)?为直到时间无穷大时吸收的药量。表示待吸收的ata 百分数的对数对时间t作图为一直线，其斜率为 为t时间的吸收分数，用1减去式再乘以100即为待吸收百分数，以待吸收的百分数的对数对时间t作图为一直线，则该药为表观一级吸收，其表观一级吸收速度常数可通过直线斜率求出。 4.Loo—Reigeiman法 (待吸收的百分数对数-时间作图法)，本法适用于双室模型。 三、吸收程度 吸收程度的测定可用给予试验制剂和参比制剂后测定血药浓度-时间曲线下总面积(AUC)，或尿中排泄药物总量来确定。根据生物利用度的定义可分为: 第18页 《药剂学》 1.绝对生物利用度 AUC为口服给药血药浓度-时间曲线下面积，AUC为静脉注射给药血药浓度-时间曲线下面积，X为poiv0(po)口服剂量，X)为静注剂量。 0(iv 2.相对生物利用度 AUC为试验样品血药浓度-时间曲线下面积，AUC参比为标准制剂血药浓度-时间曲线下面积X0试验(试验)为试验样品剂量，X0为标准制剂剂量。 (参比) 四、生物利用度和生物等效性试验与原则 时间曲线下的面积(AUC)计算吸收的数量(程度);吸收速度是用血 生物利用度一般是用血药浓度- 药浓度的用峰值(峰浓度C)和达峰浓度的时间达峰时(t)来表示。生物等效性是指一种药物的不同制maxmax 剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。 (一)生物样品分析方法的基本要求 在进行生物利用度和生物等效性试验评价时，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS、LC-MS联用技术等。一般应采用对内标法定量。 专属性(特异性强)，必须证明所测定的物质是原型药物或活性代谢产物，内 这些方法的要求是:? 源性物质和相应的代谢产物不应干扰样品测定; ?定量下限(灵敏度)，要求检测限(LOQ)至少能检测出3,5个半衰期的样品中的浓度或能检测出Cmax的1/10,1/20的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%,120%范围内，RSD应小于20%，信噪比应大于5; ?精密度与准确度，要求方法的日内日间相对标准偏差RSD(SD/X)在中和高浓度时RSD<15%，在低浓度(LOQ)附近RSD<20%; ?准确度高，要求回收率一般应在85%,115%范围内，在LOQ定量限附近应在80%,120%范围; ?标致曲线一般应至少由6个浓度组成，标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推，标准曲线不包括零点。 ?样品稳定性，根据具体情况，对含药物样品在室温、冰冻和冻融条件下及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间; ?提取回收率，应考察高、中，低3个浓度的回收率，其结果应一致、精密和可重现; ?质量控制，将已知量的待测药物加入到生物介质中作为质控样品，质控测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差应小于20%。 (二)普通制剂 第19页 《药剂学》 1.受试者的选择 生物利用度和生物等效性一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为:年龄一般为18,40周岁，男性，同一批受试者年龄不宜相差10岁或以上;体重为标准体重?10%;受试者应经肝、肾功能及心电图检查;无过敏史，无体位性低血压;试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。 为了保证结果具有统计意义，受试者必须有足够的例数，对于一般制剂，要求至少18,24例。对特殊制剂以及个体差异大的制剂，受试者的例数需相应增加。试验单位应与受试者签定知情同意书。 2.参比制剂 生物利用度和生物等效性的研究必须有标准参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为:进行绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时首先应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。 3.受试制剂 受试制剂应当为符合临床应用的质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂的体外溶出度比较(n?12)数据,以及稳定性、含量或效价等数据。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。受试和参比制剂实际含量差异应在5%以内。 4.试验设计 在生物利用度和生物等效性的研究中为了克服个体差异对试验结果的影响，通常采用同一受试者中于不同时期分别服用受试制剂和标准参比制剂。对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，以抵消试验周期对试验结果的影响。两个试验周期不应少于药物10个半衰期，通常间隔1周或2周。对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂，此时宜采用3制剂，3周期的二重3×3拉丁式试验设计。每个周期之间的洗净期通常为1周或2周。 取样点的设计对试验结果影响较大。服药前取空白血样，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，一般在血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个和6个以上的点，总采样点(不包括空白)不少于12个点。整个采样期时间至少应为3,5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10,1/20。对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。 在不能用血药浓度测定时，可采用尿药法进行，尿样的收集频率必须足够能够用来估算活性成分或代谢物的尿排泄程度和速度。 5.服药剂量的确定 在进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。 6.研究过程 受试者禁食过夜(10小时以上)，于次日早晨空腹服用受试制剂或标准参比制剂，用250ml温开水送服，服药2小时后方可进水，4小时后进统一标准餐。受试者于服药后，按要求在不同时间取静脉血，根据需要取血样(血浆、血清或全血)，并冷冻贮存，备测。受试者服药后避免剧烈活动。取血样应在临床监护室中进行。如受试者有不良反应时应有应急措施，必要时应停止试验。 7.药物动力学分析 所将得的各受试者不同时间样品的血药浓度数据平均值与标准差列表并作图，然后分别对各受试者进行有关药物动力学参数求算，求出参数的平均值和标准差。主要的药物动力学参数为生物半衰期(t)、峰浓度(C)、达峰时(t)和血药浓度-时间曲线下面积AUC。C、t可用实测值，1/2maxmaxmaxmax不得内推。 对于生物利用度试验，要求从零时间至最终采血点 8.生物利用度计算 生物利用度F应用个受试者的 分别计算，并求出其均值?SD，然后根据式计算。 对于一些在体内代谢极快的前体药物，无法测定血中原型药物，此时可采用相应的活性代谢物进行生物利用度研究 第20页 《药剂学》 AUCm为代谢物的。 9.生物利用度与生物等效性评价 应对受试制剂与参比制剂的主要药物动力学参数(AUC、Cmax)进行统计分析作出生物等效性评价。统计分析先将AUC和Cmax数据进行对数转换，然后进行方差分析与双单侧t检验处理，若受试制剂和参比制剂AUC的几何均值比的90%置信区间在80%,125%范围内，且Cmax几何均值比的90%置信区间在75%,133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。tmax可用非参数法进行检验。 10.临床报告和不良反应 受试者病史、身体检查和化验结果，以及与研究相关的可能的不良反应，均应报告。 (三)缓释、控释制剂 1.单剂量、双周期交叉试验 试验目的是受试者在空腹条件下比较两种制剂的吸收速率和吸收程度，缓释、控释制剂与普通制剂比较是否有缓释作用和生物等效性。试验过程与要求基本与普通制剂相同。 2.多剂量、双周期稳态研究 目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速率与程度以及稳态血药浓度和波动情况。除试验过程和动力学分析外其余同普通制剂。 第十节 药物动力学模型识别 隔室模型理论是以拟定不同隔室情况下得到不同给药方法后血药浓度或尿排泄数据与时间关系式，再根据某一具体药物在某一给药途径给药后所得到的血药浓度-时间关系或尿排泄数据一时间关系，从数据来拟合该药在体内具某种模型特征。由于实验数值有一定误差，因此有时难以用一般方法推断该药的隔室模型种类。因此需对这些数据进行解折，确定一个更为接近隔室模型类别，以进一步估算当药物动力学参数场所。 1.作图判别法 如某药静脉注射100mg后其血药浓度时间数据如表。 表 静注某药100mg后各时间的血药浓度 t(h) 0.033 0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 6.0 12 C(μg/ml) 7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 2.75 2.2 1.9 1.56 将以上数据在半对数坐标纸上作图，见图。 图 表中数据logC-t示意图 根据图形可进行初步判断，如logC-t图成直线，即为单室模型。但图确不符合单室模型，它应是单室以上的模型。 2.残差平方和判断法 残差平方和是实测值与按所拟合方程的理论值之差的平方和，即: 第21页 《药剂学》 式中为按方程拟合的各时间点的理论值。 将表中的数据按二室模型处理，得到血药浓度-时间方程为: 将按二室得到的方程与实测值代入式得: 将表中的数据按三室模型处理，得到血药浓度-时间方程为: 将按三室得到的方程与实测值代入式16-148得: 由于0.2428<0.4196，故拟合为二室模型更为合理。 3.拟合度法判别 拟合度公式如下: 将按二室模型处理，得到血药浓度-时间方程的理论值代入式得 r2=0.998554 将按三室模型处理，得到血药浓度-时间方程的理论值代入式得 r2=0.997501 由于0.998554>0.997501故按二室处理更为合理。 4.AIC判断法 AIC有时采用残差平方和及拟合度法仍然不能进行很好的判断，近年来一种新的用于判断线性动力学模型的较好的方法-AIC法已经广泛使用。它的定义是: 式中，N为实验的点数;P为参数的数目;Re为权重残差平方和。P和Re的计算公式为: 式中，Wi为权重因子(或权重系数) 静注给药 P,2n 血管外给药 P,2n，2 N是隔室数，根据线性动力学，各种隔室模型的血药浓度时间方程可用指数函数来表示，即 第22页 《药剂学》 式中，Ai，λi为混杂参数，N为指数项的个数。 通常Wi取实测浓度值的倒数或平方的倒数，如果数据在高浓度的准确性比低浓度大，则Wi取1， Re也就等于SUM;相同的权重系数，AIC越小，说明拟合越好。 5.F检验(F test) 此法也可用于模型判断，但需查F值表。 Re,Re分别为由第一种模型和第二种模型得到的加权残差平方和;df为自由度，即各自实验点的数目12 (采血次数)减去参数的数目。例如某实验共有7个实验点，若按单室模型，其参数为2，二室模型参数为4,故df分别为5和3。F值的显著性可由F值表中的自由度(df- df)及df的F界值进行判断。 122 第23页