慢性胰腺炎和胰腺癌

慢性胰腺炎和胰腺癌 胰腺的功能     胰腺炎是指胰腺组织所发生的炎性病变。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。化验血和尿中淀粉酶含量升高等。可分为单纯水肿型胰腺炎及出血坏死型胰腺炎2种类型。后者病情凶险，合并症多，死亡率高。     胰腺是人体第二大消化腺体，是消化作用最强的器官。它所分泌的胰液是人体最重要的消化液。在正常情况下，胰液在其腺体组织中含有不活动即无活性的胰酶原。胰液沿胰腺管道不断地经胆总管奥狄氏括约肌流入十二指肠，由于十二指肠内有胆汁存在，加上十二指肠壁粘膜分泌一种肠激酶，在二者的作用下，胰酶原开始转变成活性很强的消化酶。如果流出道受阻，排泄不畅，即可引起胰腺炎。     在正常情况下，胆总管和胆管虽然都经过一条通道流入十二指肠，但由于胰管内的压力高于胆管内的压力，胆汁不会反流入胰管内。只有当奥狄氏括约肌痉挛或胆管内压力升高，如结石，肿瘤阻塞，胆汁才会反流入胰管并进入胰腺组织，此时，胆汁内所含的卵磷脂被胰液内所含的卵磷脂酶A分解为溶血卵磷脂，可对胰腺产生毒害作用。或者胆道感染时，细菌可释放出激酶将胰酶激活，同样可变成能损害和溶解胰腺组织的活性物质。这些物质将胰液中所含的胰酶原转化成胰蛋白酶，此酶消化活性强，渗透入胰腺组织引起自身消化，亦可引起胰腺炎。   Stuart Sherman 美国国立卫生研究院“ERCP现状”专会议主讲人,ASGE研究生教育委员会主席,印第安那州立大学医学中心胃肠病学/肝病学部ERCP中心主任。     讲者将总结用于诊断慢性胰腺炎患者发生胰腺癌的技术和方法,并讨论内镜治疗不能切除病变时的一些问题。 慢性胰腺炎是一个炎症过程,伴随纤维化的胰腺实质和小管结构的不可逆破坏。主要并发症包括假性囊肿、胰管结石、胆管和胰管狭窄和十二指肠梗阻。治疗主要针对控制腹痛症状。     胰腺癌是慢性胰腺炎的并发症,病因仍不清楚,但一些遗传和环境因素参与其中。最突出的遗传因素是遗传性胰腺炎,尽管它只是一小部分胰腺癌病人的病因。非遗传性慢性胰腺炎病人也有发生胰腺癌的危险。一项多国参与的研究显示,慢性胰腺炎的癌变率为每10年增加2%,与胰腺炎的类型无关。     在慢性胰腺炎病人中,诊断胰腺癌非常困难,特别是存在钙化时。病情稳定的病人发生胰腺癌的症状和体征包括:疼痛规律改变,对胰酶替代治疗无反应所致的体重减轻,出现胆道梗阻或胃排出道梗阻,新发生的抑郁和血栓形成。 胰腺癌诊治现状与进展     胰腺癌（Pancreatic Carcinoma）近年来发病率在世界范围内呈明显上升趋势，在美国和日本其病死率居全部肿瘤病死率的第四位，同时是我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一。胰腺癌早期缺乏敏感和特异的诊断指标，近年来胰腺癌诊治水平有显著提高，首发症状及时就医的手术切除率可达50％，但根治切除术后5年生存率仅10％。现将胰腺癌诊治现状及进展综述如下：     1 诊断的现状与进展     1.1肿瘤标志物     胰腺癌标志物文献中已20余种，主要指标包括CEA、CA50、CA19－9、POA、CA195、CA242、Span－1、Dupan－2等。目前对肿瘤标志物的诊断价值评价是特异性不强，存在假阳性，早期胰腺癌阳性率低。由于肿瘤具有多抗原性，应用多指标联合检测可提高确诊率。     1．1．1　CA19－9：CA19－9是目前对胰腺癌诊断最具价值的标志物之一。其血清临界值（cutoffvalue）为37ku／L，低水平者（＜200ku／L＝的手术切除率大，肿瘤切除后CA19－9明显降至正常者预后较好。Lundin报道CA19－9能判断预后和监测肿瘤复发。Kawa报道CA19－9诊断胰腺癌的敏感性为82％，特异性为85％。Cerwenka报告其特异性为68．4％，但若同时胰蛋白酶抑制剂（PSTI）为正常值则CA19－9特异性可提高到96％。     1．1．2　CA195：CA195是由单抗CC3C195（IgM）提纯的一种糖抗原。文献报告CA195对胰腺癌的敏感性为64％至100％。Andicoechea报告CA195血清临界值12ku／L，敏感性89．5％，优于CEA（53．7％）。特异性为73．1％，若取100ku／L为临界值，其特异性则为97．1％。Hyoty等认为CA195水平反映胰腺癌的病期，在癌肿可否切除间显示显著区别。     1．1．3　CA242：CA242是胰腺癌的一种新标志物。Kawa报告其诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别为79％和93％，具有较高的特异性。同时CA242水平随着胰腺癌的进展而升高。     1．2　癌基因     肿瘤分子生物学的研究是当前肿瘤学研究的热点。有多种癌基因和抑癌基因在胰腺癌中表达，如ras、P53、c-erB2、c-myc、P21等。基因研究将对胰腺癌的诊治带来广阔前景。     1．2．1　K-ras基因：综合文献表明，C-K-ras基因与胰腺癌关系最密切，与胰腺癌的发生、发展过程有密切关系。Kon-do报告胰管内乳头状腺癌K-ras第12·011·JHepatopancreatobiliarySurg1999，Vol．11，No．2位密码子突变率为92％，突变形式为GGTGAT，GTT或CGT。Kimura报告2例尸检发现镜下胰管腺癌的K-ras突变，认为K-ras突变是胰腺癌发展的早期事件。Bartsch报告8例恶性囊腺癌均见12或13位密码子K-ras突变，所有良性胰腺肿瘤未见突变。有报道细针穿刺活检（FNAB）细胞学检查阳性率为52％，而吸取组织应用PCR-RFLP技术行C-K-ras检测，阳性率达94．7％，故K-ras基因诊断能提高胰腺癌的诊断水平。     1．2．2　P53基因和P21基因：P53抑癌基因与近50％的人类癌肿的发生发展有关，包括胰腺癌。P53在胰腺癌中的阳性表达率为40％～50％，Dergham运用免疫组化技术对75例胰管腺癌P53和P21WAF-1表达研究，结果P21阳性表达与胰腺癌中位生存呈正相关，与临床早期呈正相关，P53表达与生存率无显著意义，但P53阳性表达与肿瘤晚期有关。     1．3　影像检查     影像学诊断近来有较大进展，如经口胰管镜（Peroralpancreatoscope，Pops），超声内镜（Endoscopicultrasonography，EUS）。胰管内超声（IDUS），磁共振胆管成像（MRCP）。正电子放射断层扫描（PET）、动态螺旋CT（HelicalorSpiralCT）等。     1．3．1　Pops：Pops在90年代初开始在临床应用。日本Olympus公司研制的PF-80型Pops，直径0．8mm，成焦范围1～50mm，图像清晰，适用于经常规影像学技术难以明确起源于主胰管的胆胰疾病。日本Vehera等报告采用Pops结合胰液细胞学检查，在72例胰腺癌中发现了11例原位癌。     1．3．2　EUS：EUS是将超声探头装在内镜顶端，送入胃肠道后，紧贴胃后壁探测胰腺各个部位，据报告可显示＜1cm的胰腺肿瘤。EUS不仅可早期发现小胰癌，而且可判断胰腺癌对门脉系统侵犯情况，对预测手术切除率有帮助。     1．3．3　IDUS：此技术可将B超探头逆行插至主胰管。探头自前有两种类型。30MHZ高频探头用于显示＜10mm直径主胰管内病变；20MHZ低频探头适应于直径＞10mm的主胰管肿瘤，直径＜30mm的囊性病变及＜20mm直径的胰实质内病变，而且对胰周脉管也能较清晰显示。IDUS对胰腺肿瘤良恶性鉴别有帮助，且对检出胰管内0．6mm以上病变优于EUS。1．3．4　MRCP：MRCP为非侵袭性、无并发症且不用造影剂诊断方法。患者不能作ERP如胆肠吻合术后，或ERP失败及完全梗阻不能提供病变范围时，可选择应用MRCP。     2　治疗现状及进展     治愈胰腺癌的唯一方法仍然是根治性切除。手术的目标是提高手术切除率，降低手术并发症及死亡率，提高5年生存率。多数文献报告手术死亡率约5％，手术并发症发生率约25％～35％，意大利Crucitti报告101例连续病例中手术并发症28．7％，手术死亡率达10．9％。胰腺癌根治切除后，5年生存率仅10％，而小胰癌（＜2cm＝术后5年生存率可达41％。鉴于胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，德国Bottger认为胰腺癌怀疑但未证实恶性者应行根治性切除。作者连续施行186例，手术并发症及死亡率分别为27．3％和2．6％，效果良好。     2．1　关于术式选择     胰腺癌的术式包括胰腺部分切除术（胰头癌的胰十二指肠切除whipple术，体尾癌的胰体尾切除）、全胰切除术、扩大根治术（即区域性胰腺切除re-gionalpancreatectomg）。区域性胰腺切除由Fortner首先提出，并治疗35例，手术死亡率23％，无5年存活。目前术式选择仍有争议，术式（whipple手术）手术死亡率一般小于2％，但总5年生存率低于10％，即使生存5年约40％病例死于复发；＜2cm的小胰癌组织学上40％有淋巴结转移和胰后、神经束的浸润。开展扩大根治术式较多的日本大宗回顾资料，表明扩大根治对预后无明显改善，但缺乏随机对照的前瞻性研究，结果有待再评估。     2．2　关于胰肠重建     胰肠重建是胰十二指肠切除术中最关键，问题最多的一个方面，55％手术并发症和70％手术死亡与重建术式有关。许多作者在改进重建方式作了研究。Bartoli报告胰空肠端侧吻合较端端吻合胰瘘发生率高。Tsuji等报告120例胰管空肠粘膜连续缝合法，包括胰残端空肠端侧三层缝合，若胰管不增粗（＜4mm＝则放置4-6F支架管，胰瘘发生率4．2％，较胰管空肠粘膜间断缝合和胰残端内翻入空肠明显为低，其胰瘘发生率分别为11．8％和17．2％。胰胃吻合（Pancreatogastrostomy，PG）文献报告较胰空肠吻合瘘发生率低，Ma-son回顾733例PG，认为传统的胰空肠吻合（PJ）发生率10％，而PG仅为5％。     2．3　胰瘘的防治     胰瘘（pancreaticfistula）是胰十二指肠切除术后严重的并发症，发生率约10％。如引流液淀粉酶浓度（amy-laseconcentration，AMS）＞1000u／L即可诊断胰瘘的标准。也有作者报告AMS＞2000u／L为诊断胰瘘的标准。     手术基本要求：     （1）在肠系膜上静脉左侧切断胰颈部，找到主胰管，与空肠吻合时预防损伤或缝扎胰管。     （2）选择等直径、多侧孔的硅胶管作支架。     （3）胰肠吻合、双层无张力缝合。     （4）胰腺背侧与空肠浆肌层缝合时，将胰腺实质及其被膜一起缝合。     （5）充分引流腹腔。Bottger等认为胰腺质地软、胰管不增粗、胰空肠端端吻合胰瘘发生率高。作者在胰瘘高危患者预防性使用善得定受到良好效果。也有作者提出异议。     胰瘘的防治包括     ①持续有效的胰床双套管引流；     ②有效胃肠减压；     ③静脉高营养，或经胃管或经旷置空肠置管经胃肠吻合口纳入空肠襻行TEN；     ④有效抗生素；     ⑤应用甲氰咪胍和5-Fu；     ⑥一旦发生胰瘘，保持胰液通畅引流的同时，可使用善得定0．2mg，每12小时1次，共5～7天。     2．4　胰腺癌手术的危险因素     胰十二指肠切除术并发症及手术死亡率仍居高不下，因此术前对危险因素评估很重要。Crucitti对101例胰腺癌切除患者的回顾性，表明年龄、营养状况，90年代后手术的并发症发生率已下降。年龄不是胰十二指肠切除术的禁忌证，与Bottger观点一致。Bottger对221例胰十二指肠切除病例进行回顾性分析，认为术中失血、胆红素水平、胰管直径与并发症发生率有关，术者的病例选择，临床技术，处理经验，也与手术效果有关。     2．5　辅助治疗     目前胰腺癌的治疗已进入综合阶段，治疗效果明显提高。很多文献报告对胰腺癌联合化疗的临床应用。效果较好的有：5-Fu，MMC，Streptozotocin，5-Fu，ADM，MMC等，敏感性可达40％左右，显著延长生存期。新近报告CPT-11对胰腺癌生长有明显抑制作用。为提高局部药物浓度，胰腺区域性化疗已有成功的报道。术中放疗及术后体外放疗联合应用可提高生存率。白介素、干扰素、单克隆抗体等免疫治疗已广泛应用于临床。近年来，基因治疗胰腺癌的研究有较多报道，被认为是继手术、化疗、放疗、免疫治疗之后的新模式。虽然目前为止尚无一项胰腺癌基因治疗用于临床，但随着基础研究的深入，包括基因治疗在内的辅助治疗，将大大改善胰腺癌的预后。 胰腺癌的症状     1．症状体征     1）消化系统症状：腹痛是常见的症状，3/4以上患者有此症状，疼痛开始时较轻，逐渐加重，早期疼痛范围广泛不易定位，为性质较模糊的饱胀不适、胀痛、隐痛或钝痛等。起病急者则有部位明确的腹部绞痛或钝痛，胰头癌可引起右上腹痛，胰尾癌可引起左上腹痛，而严重的腰背痛常是癌肿沿神经鞘向腹后神经丛转移所致。胰腺癌的肿块在仰卧时可压迫腹后神经，常加重腹痛，故典型的胰腺癌疼痛为仰卧时引起疼痛，或使疼痛加剧，特别在夜间更明显，迫使患者坐起或向前弯腰以求缓解，疼痛与饮食及排便、排气无关系。     除上腹部疼痛外，少数病例诉左、右下腹、脐周或全腹痛，甚至有睾丸痛，以致易与其他疾病混淆，疼痛可向中背部、前胸及左肩胛放射。 本病的消化系统症状还有腹泻、恶心、呕吐、便秘、胃肠充气等。恶心呕吐可为暂时性或仅在腹痛时出现；如果癌肿侵蚀胃肠可引起呕血、黑便。胰体、胰尾癌可扪及大小不定、不规则、十分坚硬固定的肿块。胰头癌患者90％可有胆囊肿大。     2）全身症状：消瘦是本病的重要临床表现之一，90%的患者有迅速而明显的体重减轻，部分患者还以消瘦为首先症状，尤其是胰尾癌和胰体癌患者。消瘦的原因可能与胃纳大减、胰腺分泌不足、消化吸收不良等因素有关。黄疸是诊断胰腺癌的主要症状之一，根据癌肿部位的特征而有不同程度的黄疸出现，乳头壶腹部癌100％有黄疸出现，即使在早期也发生黄疸；胰体、尾癌早期无黄疸，但到晚期，癌肿波及胰头，或转移至胆总管、淋巴结、肝脏，引起肝外或肝内胆管梗阻时，可出现黄疸。黄疸的性质为阻塞性，且逐渐加深，呈深黄带绿色，伴浓茶样尿液、陶土粪便和皮肤瘙痒。黄疸一经出现，往往不会消退。但个别病例因肿瘤的炎变及水肿暂时消退、胆肠瘘形成、癌组织坏死脱落等因素，黄疸可暂时减轻或消退。胰腺癌约有10％患者在病程中可出现发热，呈高、低、间歇或不规则热。此外本病还有症状性糖尿病、血栓静脉炎、焦虑、抑郁、失眠等精神症状。     3）转移性症状：胰腺癌可直接浸润胆总管壁，或在早期由于癌压迫而发生阻塞性黄疸；在肿瘤发展的同时，癌与胃、十二指肠、大肠和下腔静脉粘连，或向脏器发生癌浸润，进而浸润肠系膜上动脉和门静脉等，导致门静脉高压而出现腹水等症；胰体部和尾部癌明显地向腹膜后腔发展压迫脾动脉，常常发生脾肿大和食道静脉瘤；癌症向后扩展，压迫或侵蚀腹腔神经丛，出现腰背疼痛，同时偶可并发胰腺炎；癌症的骨转移，可致剧烈持续的疼痛；向肺及纵膈转移可产生胸痛、咳嗽、呼吸困难等症状；胆汁瘀积或转移到肝可引起肝肿大；锁骨、腋下或腹股沟淋巴结也可因癌转移而肿大发硬。  胰腺癌主要的病理分期     每一种诊断性检查都可提供分期的信息，这样就减少了剖腹探查的数量，并增加了接受切除术病人的比例。对这些在CT、超声波或ERCP检查后认为要接受切除术的病人，其他的一些检查方法可提供更多的分期信息。有研究者建议用腹腔镜来为胰腺癌分期。   将CT检查与手术前血管造影结合可以对壶腹周围肿瘤的病人进行分期。大血管的被包裹或被堵塞，明显减少了手术切除的可能性，同时，血管造影正常的病人大部分是可能手术切除的。手术前血管造影十分重要，它显示了上腹部血管的异常，而这通常与来自肠系膜上动脉的右肝动脉异常相关，16%～29%的病人可发生这种改变。由于该血管通过胰头，肝脏血液动脉性消失和肝外胆漏是危险的。   肿瘤标记无助于对胰腺癌的诊断或分期，但对进一步的治疗可能起到一定作用，癌胚抗原（CEA）对很多病人是升高的，但灵敏度低，对其他一些良性和恶性肿瘤病人也是升高的。CA19-9可能比CEA对胰腺癌的诊断更为有用，但对胰腺癌也不具特异性，结肠和胆管肿瘤的病人也可以升高。其他的肿瘤标记物，如DU-PAN-2-胰腺癌胚抗原和半乳糖转移酶同功酶，都不具有普遍的效果，也不易获得。 警惕胰腺癌的早期症状 www.cnkang.com  2009-6-9 10:56:20  中华康网     常于疾病晚期方能对胰腺癌确诊。常见的临床特征有体重减轻、腹痛和黄疸。体重减轻是一种非特异性的症状，通常是渐进性的，在确认胰腺癌数月前即开始发生。65%～80%的病人有腹痛，常于夜间更为严重。平卧位和坐位可使疼痛加重。疼痛常常模糊不清，难以言明，这种情况往往延误诊断。   黄疸是第三位最常见的症状，许多病人出现较晚。黄疸通常是进行性加重的，但也有呈自然波动状态的。对邻近总胆管的小的胰腺癌的病人，黄疸可为唯一的临床表现。因此，对这种难以解释的黄疸应仔细评估。往往这类肿瘤较易于切除。黄疸常伴有上臂、小腿和腹部的烦人的瘙痒，特别在夜间加重。瘙痒与皮肤胆盐潴留有关。因为皮肤中胆盐水平与瘙痒程度的关系比血清胆红素的水平更加密切。还有另外的说法，即胆盐促进了周围细胞中蛋白酶的释放，而这些蛋白酶可以引起瘙痒，然而不是所有的病人都主诉瘙痒。偶尔可能见到瘙痒出现在临床上黄疸发生之前。尽管无痛性黄疸仍被错误宣布为胰腺癌病人的特有症状，但实际上有这种表现的病人仅是一种例外。   胰腺癌的非特异性体征和症状包括厌食，上行性胆管炎，以及排便习惯的改变(便秘，腹泻，吸收不良，胃胀气，或肠胀气)。糖尿病可伴随发作。由于胃、幽门或十二指肠直接受到侵害，或是由于胃功能的紊乱，可并发胃排空障碍的症状。通常与肺癌相关的转移性的血栓性静脉炎(Trousseau体征)也可能是胰腺癌的早期体征。中年人可出现忧郁症、疑虑病和癔病，一般认为是由胰腺癌引起。在胰腺癌病人中偶尔也可见以抑郁症状为主的精神症状。这种有精神症状的病人半数以上其精神症状比重比生理体征和症状的出现早6个月。正是由于有许多非特异性的和模糊的体征和症状，所以胰腺癌的早期诊断十分困难，医生必须保持高度的警惕。 胰腺癌与糖尿病致病机制类似     法美英三国科学家最近经过联合研究发现，导致Ⅱ型糖尿病的一个基因与引发胰腺癌的基因是同一基因，这说明二者的致病机制应该是类似的。     据法国国家科研中心的最新公报称，该中心与美英研究机构的科学家联合发现，名为ＫＬＦ－11的基因可以抑制细胞无限制扩散，避免乳腺或胰腺发生癌变，同时它在胰岛素分泌中发挥重要作用。ＫＬＦ－11突变后可引发胰腺癌。同时它的突变使胰腺无法正常分泌胰岛素。从而导致Ⅱ型糖尿病。     Ⅱ型糖尿病患者占全球糖尿病患者总数的90％，它的成因非常复杂，有遗传原因，也有胰岛素分泌不正常等因素。据世界卫生组织统计，目前全球十分之一的人不同程度地患有糖尿病。发现胰腺癌与糖尿病致病机制相同，为人们开发新疗法提供了思路。