氯吡格雷抵抗研究进展

氯吡格雷抵抗研究进展 随着社会的发展及人民生活水平的提高，冠心病(coronary artery disease，CAD)的发病率及死亡率明显升高，目前已成为威胁我国人民身体健康的重要疾病，急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的重要类型，包括不稳定心绞痛(unstable angina，UA)、ST段抬高型心肌梗死(ST- elevition myocardia infarction)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevition myocardia infarction)。急性冠脉综合症发生的共同病理生理机制是不稳定的粥样硬化斑块破裂引起的血小板活化、聚集，以致凝血系统激活和血栓形成，进而导致心肌的缺血性损伤。具体机制是，机械或自发因素导致动脉粥样硬化斑块破裂，血管内皮下胶原暴漏于循环血液中，引发血小板粘附，聚集的血小板激活血小板的活化，释放二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，其诱导更多的血小板聚集，导致激活血小板凝血瀑布反应。 氯吡格雷作为一种新型的抗血小板治疗药物，其本身是一种无活性的前体药，需要经肝脏细胞色素酶(cytochrome CYP)P450系统(CYP2C19，CYP3A4)代谢转化成有活性的代谢底物，与血小板表面的ADP P2Y12受体特异性的不可逆的结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，发挥抗血小板治疗作用。在接受 PCI治疗期间动脉血栓形成是急性冠脉综合症及动脉血栓事件发生主要原因，血小板的活化聚集是血栓形成重要病理机制，研究证明单独使用氯吡格雷能有效阻止动脉粥样硬化性血管疾病患者缺血性事件发生，其联合阿司匹林这一抗血小板治疗，可明显减少PCI术后患者亚急性血栓发生率及非ST段抬高型急性冠脉综合症心血管事件，然而，在所有患者中氯吡格雷的抗血小板效应是不一致的。相关研究表明，部分患者虽服用氯吡格雷但仍然存在较高的心血管事件发生率，即所谓的氯吡格雷抵抗，指未能充分抑制血小板聚集导致支架内血栓形成等严重不良事件发生，Muller等发现在105例接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)治疗患者中有5,发生支架内血栓，原因可能为氯吡格雷低或无反应，因此提出了氯吡格雷抵抗的概念;Jaremo等发现接受 PCI治疗的稳定性心绞痛患者对同等剂量氯吡格雷反应性不一;Lepantalo等研究观察 50例PCI治疗患者，结果显示:8,患者无反应约并有40,患者对氯吡格雷反应较差。多个文献资料表明氯吡格雷的反应不一及效果在部分患者不肯定，且差别较大，因此本文以目前相关研究对氯吡格雷抵抗定义、检测方法、发生机理、临床意义、处理对策等进行文献综述探讨。 1. 氯吡格雷生物学效应及血小板聚集 氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物，属噻吩并吡啶类，高选择性二磷酸腺苷 ADP P2Y12受体拮抗剂，本身无生物学活性，是一种前体药物，需经肝脏细胞色素酶P450(CYP450)系统氧化代谢成活性代谢底物，仅仅小部分的氯吡格雷被 CYP450酶系统代谢，约85,氯吡格雷被酯酶水解成羧酸衍生物参与循环中。氯吡格雷在CYP3A4及CYP3A5作用下氧化成一个开放的噻吩环和一个含有羧基巯基共同集团 ，此集团与结合在血小板表面的ADP受体的两个半胱氨酸残基结合形成二硫键，不可逆的阻止血小板活化聚集。标准负荷剂量氯吡格雷应该完全抑制P2Y12受体，但仅抑制约50,ADP诱导的血小板聚集，ADP诱导血小板聚集呈时间剂量依赖性，在健康志愿者，负荷剂量400mg不多于600mg在2-5小时内达到稳态，75mg/d，需3-7天达到相同血药浓度。另外在接受PCI治疗的患者中观察到氯吡格雷额外效应，氯吡格雷可以升高C反应蛋白并可降低激活血小板依赖的炎症因子的表达，即CD40配合基和CD62 P选择素，CD40配体可刺激血管炎症反应，可增加血小 板与白细胞之间反应，并可减少组织因子的表达，在非ST段抬高型急性冠脉综合症患者中氯吡格雷可减少血小板与白细胞间反应偶合作用产物。 ADP在血小板活化聚集过程中起重要作用，在血管内皮受损时，循环中血小板通过内皮下成分(胶原蛋白、层粘连蛋白、胶原、血友病因子等)粘附到破损血管壁上，在粘附后，血小板结构被胶原、纤维蛋白原、肾上腺素等外源性的活化因子改变激活，激活后的血小板释放其内容物(血小板激动剂如ADP、血清素等)及α颗粒(纤维蛋白原、血友病因子及粘附蛋白如促炎性因子、促血栓形成因子)，引起血小板周围细胞内血小板活化信号传导，同时激活的血小板释放血栓素 A2。激活及脱颗粒的血小板表面的糖蛋白受体暴漏，纤维蛋白原粘结并形成网桥，引发血小板聚集。另外释放的颗粒内容物可促进增强凝集及炎性反应进程。ADP通过两种G蛋白偶联受体(P2Y1和P2Y12)和离子通道受体(P2X1)连接于邻近血小板，激活的P2X1受体介导短暂瞬时钙离子内流引起血小板聚集，但作用有限;激活的G蛋白偶联受体P2Y1激活磷脂酶C并诱导血小板内钙离子浓度升高导致血小板构型改变引起微弱的血小板聚集;而P2Y12受体激活在血小板聚集中有决定性作用，激活的P2Y12受体通过环磷腺苷及输血管磷酸刺激蛋白激活GPIIb/IIIa受体，同时激活的血小板在激活的P2Y12受体作用下致使血栓素A2产生、α颗粒释放、P选择素表达增加，引起血小板聚集。 2.氯吡格雷抵抗(CR)定义与发生率 氯吡格雷抵抗目前尚无一个公认明确的定义。一般认为:氯吡格雷标准疗法(起始300 mg负荷量，75 mg,d维持量)不能使患者减少或免除缺血性血管事件的发生，并且检测的血小板聚集功能没有被有效抑制，这种现象称为“氯吡格雷抵抗”。Muller等研究示，服用600mg负荷剂量氯吡格雷4 小时内，对于二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率,30,称为反应良好、抑制10,-29,为反应不完全、<10, 称为氯吡格雷抵抗。该研究发现:对于20umol/L ADP，26,反应不完全，11,为抵抗患者;而对于5umol/L ADP，9,反应不完全，11,为无反应者。 Lau WC、Gurbel PA、Watkins PB等以标准服用氯吡格雷前后血小板最大聚集率的差值进行描述，以<10,者为氯吡格雷抵抗、10,-30,为低反应或反应不完全、?30,称为反应良好。相关文献报道，氯吡格雷抵抗发生率在4,-30,之间，差别较大，原因可能是由于检测血小板聚集功能的方法不一，对氯吡格雷抵抗的定义及研究的样本数量不同，另一方面与患者个体差异对氯吡格雷反应性也明确相关。 3.氯吡格雷抵抗血小板功能检测方法 氯吡格雷抵抗标准方法是各种诱因刺激体内的血小板，应用抗血小板药物观测其反应效果，但是目前没有这种技术，期待将来能有这种检测方法，以能准确反映血小板活性功能。目前实验室检测血小板功能方法有以下几种: 3.1 血小板粘附实验(platelet adhesion test，PAdT): 其原理是根据血小板具有粘附与破裂粥样斑块受损血管内皮或异物表面特性，当血液经过这些异物或破损的血管内皮时，一定量的血小板可与其粘附结合，逐渐聚集形成白色血栓，根据测定血小板粘附前后血小板的百分率差值，即是血小板的粘附率，通过测定血小板粘附率可以早期发现识别CR，并可提示药物是否过量，进而调整药物达到最佳治疗剂量。其值升高多发生在血栓性疾病(急性心肌梗死、静脉血栓、糖尿病、肾脏疾病等)或血液高凝状态时。 3.2 血小板聚集率检测(platelet aggregation test，PAgT): (1)光比浊法测定血小板聚集率是目前临床最常用的检测方法，其是通过诱导剂(ADP等)诱导血小板聚集，通过测定透光率变化，得到血小板聚集的动态曲线，其最高点即为血小板的最大聚集率(maximum platelet aggregation，MPAR)，测定服药前后血小板聚集率的差值以评价药物作用效果，该方法易受多种因素影响，如测量时间、血量、离心时血小板的破坏激活、高脂血症、饮食等等。 (2)电阻抗法是近来较新的一种检测方法，其是利用电学原理对全血进行检测，利用全血血小板聚集分析记录仪，记录分析血液电极间电阻变化制成聚集曲线，以观测血小板聚集情况，这种方法克服了光浊法的某些缺陷，但仍然存在不足，比较耗费时间、仪器要求严格，临床开展较困难。 (3)流式细胞仪:应用不同的诱导剂诱导血小板聚集，通过荧光抗体标记血小板，进而测定血小板聚集前后血小板数目，血小板数量减少反应血小板聚集率。优点是其需要血量较少、较快捷，不同的诱导剂结果差别较大。常用舒血管物质刺激磷蛋白(VASP)磷酸化作用测定氯吡格雷的抗血小板疗效。 3.3 血小板功能分析仪(PFA-100):目前PFA-100系统是血小板功能检测研究最常用的方法之一。它是利用多种激活剂在高切变率下进行血小板功能的测定，在临床工作中其取得较多进展。血小板功能分析仪可监测抗血小板药物疗效，相关研究表明其还并可预测冠心病患者冠脉狭窄严重程度。该方法重复性较好、操作简便易行，其与光浊法测定血小板聚集相关性较好，比血小板粘附率、出血时间等方法优越。 3.4 VerifyNow血小板功能检测仪:其是一种床旁快捷分析仪，操作简便，需血量少，通过活化的血小板和纤维蛋白原包被的珠状物凝集程度不同，通过透光度的变化以评价反映抗血小板药物疗效。 3.5 血栓弹力图:其是利用磁场的作用将全血标本在血栓弹力图分析仪上检测并反映到弹力曲线上，同样需要ADP等诱导剂诱导。 4.氯吡格雷抵抗的可能机制 氯吡格雷抵抗的机制尚不明确，包括内源性、外源性多个因素，内源性包括P2Y12、CYP3A4、糖蛋白?b/?a等基因多态性及ADP和其他血小板活化途径等相关因素，外源性包括服药剂量、依从性、药物相互作用及检测方法不一等，目前研究较多的是:药物剂量、药物相互作用、基因多态性、其他因素(体重指数、胰岛素抵抗)等等。 药物剂量:氯吡格雷的抗血小板作用有剂量依赖性，负荷剂量及双倍剂量的氯吡格雷均能提高抗血小板疗效，CURRENT-OASIS 7研究共入选约25000余名急性冠脉综合症患者，随机分为双倍剂量氯吡格雷组(负荷量600 mg后150 mg/d持续6 天，此后75 mg/d维持)和标准剂量组(负荷量300 mg后75 mg/d剂量维持)，持续 30天，结果显示:在PCI人群中，双倍剂量组较标准剂量组主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)发生率明显减低，存在显着差异(3.9,vs4.5,，P=0.039)。而在PCI人群亚组分析显示，双倍剂量氯吡格雷能使主要心血管事件率的相对风险显着降低15,，使支架血栓形成率相对风险显着降低。分析其原因可能是增加剂量的氯吡格雷进一步降低了血小板活性，血小板聚集减少，进而降低了心血管不良事件的发生。但是值得我们进一步思考是是否增加氯吡格雷的剂量降低了血小板活性就一定可以减少心血管不良事件发生，GRAVITAS研究给出了不同的实验 结果，其是采用VerifyNow P2Y12试验测量PCI术后 12,24h患者残余血小板反应性，将低反应(PRU?230U)患者随机分为大剂量(负荷量600 mg，150 mg维持6个月)和标准剂量氯吡格雷组(负荷量300 mg，75 mg维持6个月)。结果显示，30天后双倍剂量氯吡格雷组残余高血小板反应显着低于标准剂量组(40, vs62,，P<0.001)，即增加剂量的患者血小板反应性明显降低，但两组主要有效性终点无显着差异，与CURRENT-OASIS 7研究结果不符，可能与两组实验患者的入选标准及用药时机、患者自身差异不同有关，根本原因仍不清楚，可能与患者肝脏P450酶本身缺陷，导致增加剂量的氯吡格雷活性代谢产物仍不足，未根本改善血小板活性，因而未降低心血管事件发生率。 药物相互作用:氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需在肝脏中细胞色素酶 P450系统(CYP3A4、CYP2C19)的物质而发挥抗血小板作用，而肝脏是多种药物代谢并发挥作用的场所，因此通过肝脏代谢尤其是经过细胞色素酶P450系统代谢的均可能影响氯吡格雷转化与疗效。Lau WC等对他汀类药物进行研究发现，亲脂类需经CYP3A4代谢的阿托伐他汀、辛伐他汀等，可能竞争抑制CYP3A4对氯吡格雷的活化，导致抗血小板活性降低，且存在剂量依赖性，而水溶性的非经CYP3A4代谢的他汀对氯吡格雷抗血小板聚集的活性则无影响。Mitsios JV等较大样本研究发现他汀与氯吡格雷之间无明显相互作用，原因可能是在患者体内，肝脏有丰富的 CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP3A4饱和浓度，而且他们均不是CYP450的特异性强的激动剂或抑制剂。目前越来越多的研究表明，氯吡格雷在肝脏的代谢过程中是多种CYP450的同工酶系统参与，而且多个研究分析表明，氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用并不增加心脏缺血事件的发生率，也未增加死亡率并降低心血管事件发生率。另外，奥美拉唑与氯吡格雷存在相互作用也被相关研究证实。 基因多态性:研究较多的是P2Y12及ABCB1基因多态性，Fontana等发现 P2Y12受体4种基因型(H1、H2、H1/H2、H2/H2)中，H2单体携带者血小板聚集度明显增高，外周血管疾病中其携带者显出高于其他对照组，提示H2单体携带者易发生血栓性疾病，对氯吡格雷反应差。ABCB1是编码P-糖蛋白外排功能的基因，可以影响血小板拮抗剂氯吡格雷在肠道内吸收。Taubert研究是通过观察ABCB1基因型与氯吡格雷血药浓度关系，以比较氯吡格雷效果，结果显示，氯吡格雷的活性产物血药浓度-时间曲线下面积在携带ABCB1的CT与CC基因型患者组高于ABCB1的TT基因携带者。Angiolillo DJ等[37]也发现CYP3A4基因多态性对氯吡格雷反应性存在影响。 Hochholzer W等研究发现携带CYP2C19*2等位基因患者发生支架内血栓风险是非携带者3倍。Wheeler等发现GP?a亚单位PIA2等位基因和血小板的高反应性有关，且PIA2等位基因易发生突变，变异后血小板表面受体对氯吡格雷结合能力下降，产生氯吡格雷抵抗。 在体重指数相关研究中，Angiolillo DJ等研究发现高体重指数(BMI?25Kg/?)是氯吡格雷低反应的独立危险因素，建议高体重患者给予更大负荷剂量药物以减少支架内血栓事件，但是这是一小样本非随机临床研究，有待进一步循证医学研究证实;在氯吡格雷抵抗危险因素回归分析中显示:氯吡格雷抵抗与体重指数、胰岛素抵抗、冠心病分类有良好相关性，相关系数分别为1.233、 1.783、3.028，P值均小于0.05。高体重指数患者氯吡格雷抵抗具体原因尚不清楚，一方面可能是常规药物剂量相对不足引起，另一方面可能与肥胖患者体内氧化应激、脂质过氧化作用、血管内皮受损增加及代谢功能紊乱导致血小板聚集作用增加有关。 胰岛素抵抗:氯吡格雷在有胰岛素抵抗或有高胰岛素血症患者中抗血小板作用被明显减 弱，这与机体对氯吡格雷的低反应性和胰岛素抵抗密切相关。基础血小板反应性:基础血小板的反应性同样影响氯吡格雷的作用效果，基线水平血小板反应性高的患者中，服用氯吡格雷后仍然存在较高的反应性，其在接受PCI治疗最初的24小时至5天内，氯吡格雷保护作用较弱易发生血栓等不良事件。近期相关研究表明，择期PCI治疗患者，与氯吡格雷反应性相比，服用氯吡格雷治疗后血小板反应性与基础血小板反应性相关性更好;在基线水平血小板中至高反应性患者，约16,在服用氯吡格雷后血小板反应性仍然维持在中间水平。 疾病危险程度:Soffer等研究发现在PCI术前3小时给予450mg氯吡格雷负荷剂量，危险分层中级别较高的患者较低危及稳定性心绞痛患者血小板抑制率更低，多变量分析显示:血小板受抑制程度与疾病危险程度密切相关，故认为，氯吡格雷对不稳定心绞痛危险分层能越高的患者保护作用可能越低，氯吡格雷抑制血小板程度较低，其抵抗发生率可能在这部分人群中升高。 5.氯吡格雷抵抗的临床意义 目前氯吡格雷在治疗冠心病尤其是接受冠脉药物洗脱支架介入治疗患者中发挥着极其重要的抗血小板作用，大大降低了急性、亚急性血栓等心血管不良事件风险，但是仍然部分患者出现不良事件，如支架内再狭窄、再次心肌梗死等，原因可能是氯吡格雷低反应或无反应，即所谓的氯吡格雷抵抗。Barragan等第一次发现急性支架内血栓形成的患者中血小板反应性较高，因为没有将氯吡格雷和抵克利得分开独立比较，因此其无法明确有力说明支架内血栓与氯吡格雷抵抗致血小板反应性增高相关。Matetzky等首次对氯吡格雷抵抗在临床工作中的意义进行了探讨，研究通过因急性心肌梗死行冠脉造影术的10例患者和接受PCI术治疗的60名患者进行临床观察检测，根据患者应用氯吡格雷后血小板聚集率抑制程度，由弱至强分为4级，结果显示第1级患者中40,在6个月随访中发生不良心血管事件，而其它患者服药后血小板聚集率显着降低，而仅第二级中的1例患者发生心血管事件。这一小样本临床研究提示氯吡格雷对血小板抑制程度越低，心血管事件发生率越高，即氯吡格雷抵抗程度与心血管事件的发生有一定的相关性，但是这是一小样本临床研究，有待大规模临床随机对照试验证实。 6.氯吡格雷抵抗的预防及对策 氯吡格雷抵抗主要因个体对氯吡格雷反应差异性相关，氯吡格雷抵抗患者中支架内血栓发生率及缺血事件明显增加，但是对氯吡格雷抵抗的处理及治疗对策仍无良好措施。目前临床应用较多的处理方法包括:增加氯吡格雷的负荷剂量及维持量、换用新型的血小板拮抗剂、合理用药避免药物相互作用、控制血糖及减少胰岛素抵抗、适当控制体重等。 6.1 新型的抗血小板药物 不稳定粥样硬化斑块因各种因素破裂，血管内皮下胶原暴露于血液中，引发血小板聚集活化，其在活化过程中释放二磷酸腺苷(ADP)，可作用于更多的血小板ADP P2Y12受体，使血小板膜蛋白GPIIb,IIIa受体的纤维蛋白原结合位点暴露，从而诱发血小板凝血瀑布样反应。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，是噻吩并吡啶ADP P2Y12受体拮抗剂，发挥作用需在肝脏经细胞色素酶CYP3A4代谢后，转化为有活性的代谢产物非竞争选择性地与血小板膜ADP P2Y12受体结合，抑制GP II b,IIIa受体与纤维蛋白原结合，从而防止血小板 聚集。目前新研发中的P2Y12受体抑制剂包括普拉格雷(Prasugrel)以及非噻吩并吡啶P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛(ticagrelor) 和坎格雷洛(cangrelor)。 普拉格雷是新一代不可逆的血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，它与氯吡格雷一样需要经肝脏细胞色素酶CYP450 3A4代谢后发挥作用，临床前试验提示，其对血小板聚集具有很强的抑制作用，速度更快，无反应发生率更低。TRITON-TIMI38试验 入选了13608例中高危心血管疾病患者，随机给予氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg/d)或普拉格雷(负荷量60 mg，维持量10 mg/d)治疗，持续观察6-15个月，研究结果显示普拉格雷组较氯吡格雷组的主要不良事件发生率(心性死亡、心肌梗死或脑卒中)显着降低(9.9,vs 12.1,，P=0.0004)，并且普拉格雷组的支架内血栓、急性血管重建事件均显着低于氯吡格雷组，但是主要出血事件及致命性出血发生均高于氯吡格雷组。在PCI组中研究的分析结果显示，与氯吡格雷组比较，普拉格雷较可使支架内血栓的发生率降低52,。2009年美国食品与药物管理局 (FDA)批准普拉格雷用于接受冠脉支架后的患者，但提醒医生注意出血并发症。 替格瑞洛是一种新型的口服的可逆的血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，无需经过肝脏代谢即直接起效迅速，血浆半衰期12小时。P2Y12受体抑制水平决定于血浆替格瑞洛水平，受代谢产物的影响较小。在血小板抑制与患者疗效转归(PLATO)研究中，共入选18624例急性冠脉综合症患者，均给予阿司匹林常规剂量，并随机接受替格瑞洛(180mg负荷量，90mgbid维持剂量)或者氯吡格雷(负荷量300-600mg 负荷量及75mgqd维持剂量)，随访6-12个月，研究药物中位时间9个月，比较替格瑞洛与氯吡格雷的疗效及出血风险，研究结果显示，主要心血管终点事件(包括心源性死亡、心肌梗死及脑卒中)在替格瑞洛治疗组降低33,(9.8,VS11.7,)，而主要出血的发生率两组无显着差别(11.6,VS11.2,，P=0.43)。在接受PCI的 ST段抬高型心肌梗死患者亚族分析显示，替格瑞洛较氯吡格雷不仅降低心血管复合终点事件，而且显着降低全因死亡及支架内血栓形成的发生率，大出血发生率两组无统计学意义。其不良反应主要有呼吸困难、增加室性停搏频率、无症状高尿酸血症。 基于TRITON-TIMI38试验及PLATO研究结果，2011年ESC指南专家工作组对NST- ACS指南抗血小板治疗作出更改修订，口服抗血小板药物应用建议主要包括: ? 对所有中、高危缺血事件患者，推荐替格瑞洛(负荷剂量180mg，维持剂量 90mgbid，?/B)。 ?若冠状动脉解剖明确且拟行经皮冠状动脉介入术(PCI)，则推荐普拉格雷(负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d)，尤其在糖尿病患者中，除非患者具有威胁生命的高危出血风险或其它禁忌证(I/B)。 ?建议不适合替格瑞洛或普拉格雷的患者接受氯吡格雷治疗(300mg负荷量，75mg/d维持I/A;接受有创治疗患者可600mg负荷量或300mg负荷量PCI前300mg负荷量I/B)。 6.2 增加氯吡格雷负荷量或维持剂量 许多相关研究证实，氯吡格雷600mg负荷剂量比300mg负荷剂量起效更加迅速并能较好抑制血小板的聚集，且150mg维持剂量较75mg维持剂量同样能达到稍好的持续抑制作用。因此对于标准用药剂量反应差的患者可以给予更高的负荷剂量。ESC 工作组对NSTE-ACS治疗指南推荐接受PCI治疗且无出血风险增加的患者应当在开始的7天内接受150mg维持剂量(IIa/B)，另外在对计划进行PCI治疗患者应用 600mg负荷剂量氯吡格雷或起始300mg 负荷量，PCI前追加300mg剂量(I/B)。 CURENT-PCI研究共纳入17236名接受冠脉介入治疗患者，分析显示，高剂量组(600mg负荷剂量，150mg维持)较低剂量组(300mg负荷量，75mg维持量)显着降低主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)发生率(3.9,VS4.5, P=0.039)，主要是高剂量组支架内血栓及可能的支架内血栓发生率显着降低以致心肌梗死发生率降低所致(2.0,VS2.6, P=0.001)。两组中致命性出血、外科冠脉搭桥相关的出血风险、颅内出血无明显差异。Bonello等对接受PCI治疗的患者应用VASP方法检测血小板功能，发现429例氯吡格雷低反应者，进行随机分组，在VASP监测指导下给予氯吡格雷强化治疗，强化治疗组总剂量达2400mg，与对照组 600mg分析比较发现，强化组在主要心血管事件发生率及支架内血栓发生率上均获益，且出血风险上无明显差异。Yong等及张建维等同样发现600mg能够更快更强的抑制血小板聚集，且安全性良好。 6.3 检测氯吡格雷低反应患者 众多研究发现，氯吡格雷抵抗个体差异较大，建立可行的血小板功能监测方法，发现氯吡格雷低反应患者，给予预防措施并建立个体化的治疗方案。ESC专家共识目前建议有选择的对患者进行基因鉴定或血小板功能测定(IIb/B)，不建议常规将测定血小板功能作为增加氯吡格雷剂维持量标准(IIb/B)。 7.总结 氯吡格雷抵抗这个概念在多个文献中应用，但是均没有明确定义标准，其曾经是描述抗血小板效应未达到预期目标，现有文献资料表明，约4,-30,患者应用氯吡格雷后没有达到预期疗效，部分文献显示氯吡格雷低反应患者有更高的心血管事件发生率，但是氯吡格雷诱导的血小板抑制水平与血栓事件的发生率之间相关性仍然缺乏临床资料证实。氯吡格雷反应差异性原因是多因素的，包括外源性及内源性的，如经过CYP3A4代谢药物相互作用、P2Y12受体及CYP3As系统基因多态性等。 目前，预测氯吡格雷抵抗患者是不太现实的，因为没有简单有效的方法检测评价氯吡格雷抗血小板效应，临床上常规检测氯吡格雷抵抗也是不可取的，且对氯吡格雷低反应性者还没有良好处理措施，多个文献指出接受PCI治疗患者增加氯吡格雷负荷剂量或维持剂量可减少部分心血管事件发生;但是现在仍需要大型临床试验及科学研究找出氯吡格雷抵抗个体因素，从而针对化个体治疗，并对未来新型抗血小板药物研究指出方向。(资料来源 www.kaoyii.com 原文已完。下文为附加文档，如不需要，下载后可以编辑删除，谢谢～ 村支部书记在乡镇会议上的汇报发言 各位领导，同志们: 我叫XXXX，是XXX村村支部书记。能够在今天的会议上发言，我深感荣幸，这是乡党委、政府及管理区领导对XXX村“两委”工作的肯定，也是对我们珍惜荣誉、发扬成绩、戒骄戒躁、再创佳绩的鼓励。 XXX村有6个自然村，8个村民组，1500口人，村域面积9600亩，而耕地面积仅有1370亩。与杨庄管理区大部分村一样，距XXX街较远，自然条件较差，山多地少，人均不足一亩地。 2005年，我接任村支书时，全村还有贫困人口520人，道路、水利等基础设施十分落后，也没有什么产业，村里大部分劳力外出打工，留下老弱病残，在家靠天吃饭。 为了甩掉贫穷落后的“帽子”，村两委做了很多难，也出了很大力。俗话说，要想富，先修路。不走泥巴路也是全村男女老少多年来的期盼，于是，新一届村两委班子将修路确定为全村头等大事。通过跑项目、要指标，功夫不负有心人，终于在07年修通了新东、新西、河西三个组至四柳路的1.9公里村村通道路，08年又修成石东、石西两个组的2.3公里村村通道路。截止目前，全村六个自然村全部通上水泥路，其中XXX、河西两个村民组已经达到了“户户通”。 修好了路，群众们走亲串友方便了，上街买东西方便了，脸上的笑容也多了，几个村干部觉得跑腿流汗都值了。但是，我们又发现了新的问题，群众腰包不鼓、兜里没钱，依然是饱一顿饥一顿，甚至有些困难户吃了上顿没下顿，咋办,经过村两委班子多次商议，一致认为要发展一个产业，要有特色，要有高效益。结合村情，我们在充分调查、论证的基础上，决定组织群众沿北部山区，大力发展以薄皮核桃种植为主的特色林果业。说了就算，想了就干，经过做群众工作，甚至是村干部带头种植，如今，全村已经发展薄皮核桃2000余亩，建成苗圃园两个、占地150多亩，成立种植专业合作社4个、养殖合作社1个，已经有一部分群众得到了实惠。 近年来，国家对农村人居环境改善相当重视，我们村两委班子也做了不少努力，村容村貌有了很大改善，虽不能与平原地区相比，但在山区农村也称得上亮点。尤其是去年以来，我们村被乡党委、政府确定为美丽乡村建设试点村，在上级的支持和全村群众的努力下，试点XXX组完成路面硬化、修补300余米，整理边沟280米，铺设道沿石100多米，种植绿化树木312棵，粉刷墙壁600余平，初步实现了污水不乱流、垃圾不乱到，村容村貌焕然一新。 可以说，一直以来，村两委班子总是在千方百计带领群众发展产业，总是在想方设法改善群众生产生活水平，也取得了一些成效，得到了上级领导和绝大部分群众的认可。我们也很知足，但并不是满足，更不会骄傲。下一步，我们还要牢记乡党委、政府的嘱托和全村群众的期望，继续发展特色产业，尤其是薄皮核桃种植，力争今年再发展 600亩，发动更多的群众参与，把产业做大做强，让群众得到更多的实惠。在美丽乡村建设上，进一步解决XXX组试点的污水和垃圾处理问题，加强对群众良好生活习惯的培养，将XXX组打造成居住环境优美、群众精神风貌焕然一新的“美丽乡村”。并在此基础上，逐步向其余村民组辐射，不断加大工作力度，不负领导和群众期望，让XXX村成为一个产业结构明晰、基础设施完善、村容村貌优美、社会治安良好的美丽乡村。 县委第一责任人组织落实巡视反馈意见情况报告 根据XX省委巡视统一部署，XX年4月24日至5月23日，省委县(市、区)巡视一组对XX县进行了巡视。8月18日，省委县(市、区)巡视一组向XX县委反馈了巡视意见。按照党务公开原则和巡视工作有关要求，现将巡视整改情况予以公布。 一、切实把巡视整改工作作为政治任务抓紧抓好 XX县委高度重视省委县(市、区)巡视一组反馈意见，坚决把整改工作抓严抓实抓到位，切实承担起巡视整改的主体责任。县委书记张镇城同志为第一责任人，积极主动对照反馈意见，坚持高标准、严要求，坚决把整改工作落实到位。 (一)统一思想认识，认真领会省委要求和巡视组反馈意见 省委巡视组反馈意见后，张镇城同志立即主持召开县委常委会，专题学习省委重要指示，领会把握巡视组反馈意见。通过学习，大家 深刻认识到省委县(市、区)巡视一组代表省委到XX开展巡视工作，对于我县巩固和扩大党的群众路线教育实践活动成果，深入开展“三严三实”专题教育活动，推进党风廉政建设和反腐败工作的深入开展，营造良好的从政环境、构建良好的政治生态，具有十分重要的意义。巡视组提出的整改要求和各项意见，明确具体，针对性、指导性、操作性都很强，完全符合XX实际，充分体现了对XX工作的关心支持，体现了对XX广大党员干部的警示和爱护，是县委总结反思、改进工作的重要契机。为此，县委要求全县各级党委(党组)和广大党员干部特别是领导干部，要以此次省委巡视组反馈意见为动力，进一步统一思想，充分认识省委对县(市、区)巡视工作的重要意义，不断增强党要管党、从严治党的政治意识和责任担当。 (二)加强组织领导，层层传导压力推动整改落实 县委对巡视整改工作负主体责任，纪委承担监督责任。整改工作在县委常委会集体领导下开展，建立牵头挂项机制，由张镇城同志总体负责整改落实工作，其他班子成员和相关领导认真履行“一岗双责”，根据职责分工相互配合抓好各项整改任务的落实。张镇城同志认真履行第一责任人的责任，亲力亲为抓部署、抓推动、抓督导，先后主持召开县委常委会议和专题会议，对落实巡视整改工作进行专题研究部署;在赴XX中央党校学习期间，还多次打电话了解整改工作进展情况;国庆长假回XX期间，专门听取整改情况汇报，召集相关领导进一步研究，督促落实跟进措施，推动整改落实。县长何德发等领导对照整改问题，牵头制定分管联系领域内问题整改推进措施，督 促县直部门和乡镇推动整改落实向基层延伸;全县各级党委(党组)积极对照整改任务，各负其责、抓好整改;县委办、政府办、纪委认真做好协调、推进、督办等工作，推动形成上下联动、合力整改的工作格局。 (三)明确责任分工，从严从实开展各项整改工作 县委针对巡视组反馈的党风廉政建设、落实中央八项规定精神和作风建设、执行政治纪律和政治规矩、选人用人和执行民主集中制等四方面8项内容，研究制定《关于落实省委县(市、区)巡视一组〈关于对XX县巡视情况的反馈意见〉的整改任务与分解方案》，细化分解成19项整改任务，每项整改事项都确定了牵头领导、牵头单位和责任单位，明确了整改时限和目标要求，使责任更加明晰、措施更加具体，保证了整改事项“件件有方案、事事有人抓”。张镇城同志在统筹协调抓好整改落实各项工作同时，带头领办具体整改事项，担任3项整改事项的牵头领导，其他常委也根据各自的工作职责领办整改事项，一个问题一个问题深入研究，一个步骤一个步骤推进整改。同时，坚持把整改落实与巩固党的群众路线教育实践活动成果相结合，与开展“三严三实”专题教育相结合，以巡视反馈问题的整改推动作风持续转变。 二、省委巡视组反馈意见整改落实情况 省委县(市、区)巡视一组向我县反馈了在党风廉政建设、落实中央八项规定精神和作风建设、执行政治纪律和政治规矩、选人用人和执行民主集中制等四方面存在的问题。截止10月15日，四个方面 19个具体问题，已经整改完成14个，正在整改5个;移交初信初访件44件，已核查结束37件，正在办理7件;对相关责任人88人进行责任追究，涉及科级领导干部39人，其中，进行诫勉谈话、责令书面检查、辞退等57人次，立案查处31人，已给予党政纪处分26人。具体整改工作进展情况如下: (一)党风廉政建设方面 1.“两个责任”落实不到位问题 一是着力落实“两个责任”。县委深入学习领会习近平总书记关于党风廉政建设和巡视工作的重要讲话精神、省委对巡视整改工作的重要部署，制定出台《关于落实党风廉政建设党委主体责任的实施意见》、《关于落实党风廉政建设纪委监督责任的实施意见》、《XX县党风廉政建设责任追究暂行办法》等文件制度，进一步明确党委主体责任、纪委监督责任和责任追究的情形、方式、程序及结果运用，促进责任落实具体化，督促党委领导班子切实履行“一岗双责”，扎实抓好职责范围内的党风廉政建设。纪委监察机关履行监督责任，协助县委加强党风建设，推动各级党组织履行主体责任。加强纪律审查力度，进一步严明纪律，严格落实中央八项规定精神，坚决查处以招商引资为名公款吃喝、公款旅游的案件，并及时给予问责和曝光，努力形成高压态势。2015年1-9月，全县共新立案79件，办结65件，党政纪处分65人，移送司法机关追究刑事责任4人，挽回经济损失300多万元。同时，强化自身建设，建立纪检监察干部业务培训常态化机制，提升纪检监察干部履职能力和水平，今年共组织纪检监察系 统综合业务培训班3期培训230人次，选派县乡纪检监察干部参加中央、省、市纪检监察业务培训25人次。 二是强化干部监督管理。不断强化“全面”和“从严”意识及措施，切实加强对领导干部监督制约，为经济和社会发展提供坚强有力的纪律保障。抓常态，把严格执行和落实好党员领导干部诫勉谈话、函询、重大事项报告和个人有关事项报告等干部监督制度作为一项常态化的工作来抓，坚持把纪律挺在前面，注重抓早抓小，以良好的党风政风带民风社风。今年来共有178名拟提拔或调整的领导干部提交了个人有关事项报告表，科级干部报告婚丧喜庆等个人重大事项28人次。抓重点，加大对重点领域和关键岗位干部的监督，特别是单位“一把手”和领导班子，对他们在政治立场、民主决策、廉洁自律和班子建设等方面进行全面监督。加强对干部选拔任用工作的监督，把好选人用人关口，今年共对6批160名转任或拟提拔对象进行任前公示，组织2批15名拟提拔科级领导职务的干部参加任职前廉政法规知识测试。落实领导干部任期和离任经济责任审计制度，加大对领导干部特别是重要岗位领导遵守财经纪律等情况的监督力度，今年共计划对18个单位的主要领导进行经济责任审计，已经完成10个，在审3个。抓问责，严格执行“一案双查”制度，加大责任追究力度，坚持把责任追究作为落实党风廉政建设责任制的关键环节，今年已查处责任追究案件19起，问责科级领导干部35人，其中，立案调查17人，给予党纪处分13人，诫勉谈话9人，责令作出书面检查9人。 三是认真办理巡视组移交事项。首先，集中时间集中力量及时核 查省委巡视组移交的信访件和问题线索。要求纪委对巡视组交办的信访件和问题线索162件，其中:业务内信访件84件(初信初访件44件)，业务外信访件78件(已转相关部门办理)，建立工作台账，集中时间集中力量，由县纪委常委带队，进行调查核实。加大查办案件力度，在梳理排查问题线索的基础上，对可查性强、时机成熟的适时启动立案程序。截止10月15日，44件初信初访件中，37件已核查结束，7件正在办理。其中:查实转立案12件15人，已给予党纪处分15人;部分属实7件，已整改到位3件，建议提起诉讼1件，给予诫勉谈话1件，正在落实整改2件;失实了结15件;直接了结3件。对巡视期间，西潭乡党委副书记李南君违反中央八项规定精神，大操大办丧事，在群众中造成不良影响，县纪委及时立案调查，给予党内警告处分。其次，着力做好日常信访举报工作。及时处置新受理的信访件，做到当周签批交办，限时办结。今年1-9月，新受理检控类初信初访103件，逐件进行核实，从中发现问题线索并转立案39件，有效减少信访存量、遏制信访增量，努力做到信访件“零暂存”。 2.工程建设等重点领域存在的问题 责令相关单位、部门进行自查清理，逐个问题抓好整改落实，出台《XX县加强和财政性资金对外借款行为管理意见》、《关于进一步加强和规范招标投标管理的若干意见的通知》等文件制度，加强工程建设等重点领域的廉政风险防控。 (1)关于有的BT项目建设不规范问题 ?厦深高铁XX站站前广场及道路建设BT项目。县城投公司及时 组织审核调查，强化整改落实。一是强化BT项目财政审核和政府项目工程审计结算工作。9月17日，县审计局已对该项目进行审计。二是站前广场及道路建设BT项目建安费下浮1.5%。三是启动追责程序，县纪委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查，县城投公司对财务部负责人许隽生进行效能告诫，并通报批评。四是建立健全制度，印发工程招投标、操作流程，制定小额工程招投标管理办法，加强对业务人员招投标政策法规和BT项目知识的培训教育。 ?XX县中医院搬迁(含瑞康医院)建设BT项目。一是建安费下浮比例按3 % 进行结算。二是对未能认真把关项目建安费下浮比例等问题的相关人员进行问责，县卫计局分别给予负有领导责任的中医院副院长沈永义效能告诫、直接责任人基建科科长沈汉乾行政警告处分。 ?南湖公园片区及配套用地建设项目。加强对南湖公园片区及配套用地建设项目的监督管理，县城建局责令业主单位提交书面情况说明，并对其进行约谈和通报批评，给予相关责任人XX县房地产综合开发总公司总经理沈少山行政警告处分。同时，采取了三项整改措施:一是终止该项目土地一级开发合同条款，并终止土地挂牌出让净收益的30 % 分成的合同条款，另按合理的回报支付投资人的投资收益。二是403.69亩土地由政府方面统一收购储备挂牌出让，所得土地出让金偿还上述投资款及收益。三是对于项目未约定回购期问题，县房地产综合开发总公司正在施工方协商合同条款变更。 (2)关于有的工程项目以时间紧、要求高为由规避公开招投标问题 ?XX工业园区绿化项目规避招投标问题。县纪委责令XX工业园区分管建设工作的党工委委员杨云飞、土地规划建设局局长沈仕超作出书面检查。目前，工业园区已建立健全园区工程建设项目管理的决策、实施机制，规范建设项目的运作流程，建设发展公司年初按照规划提出项目盘子，制定年度投资计划，明确项目负责人和完成时限，报园区项目工作领导小组审核后再按计划、按程序实施项目，避免随意性。 ?金都工业集中区绿化项目规避招投标问题。金都工业集中区要求市政公司、招投标工程领导小组、财税管理局等多部门联动，组织人员开展工程项目清理。县纪委对时任金都工业集中区市政工程建设公司经理肖华顺进行诫勉谈话，责令作出书面检查。 ?金星乡规避招投标问题。2011年7月，乡政府将总价25万余元的办公楼主楼铝合金窗项目发包给无施工资质的个人，用现金结算并多付2万元，现已收回多付铝合金窗项目款19031.9元。关于2012年10月至2013年2月间，将总造价78.82万元的绿化配套工程分为3个项目实施，以及计生服务所业务用房大楼1台电梯工程(造价22.9万元)未经政府集中采购等问题，金星乡于8月31日召开专题会议，乡党委书记作为党风廉政建设的第一责任人对省委巡视组反馈的问题向班子会作检讨，深刻反省，并制定整改方案，具体到责任人、责任单位，形成专题会议纪要。县纪委对时任金星乡党委书记李保芳进 行党纪立案调查。 ?一些重点工程项目勘察、、监理方的选择，没有按规定进行招标，而是采用邀标或比选方式问题。加强县污水厂扩建及管道配套工程、站前广场、连站大道拓宽工程等项目的监督管理，制定工程招投标管理长效机制，确保应招标的工程项目百分之百招标，确保招投标工作的规范性和合法性。 (3)关于部分工程项目随意增加工程量、提高工程造价问题 ?县城投公司擅自同意施工方因取土点改变增加项目工程费用问题。县城投公司及时成立调查组，对巡视组反馈的问题进行调查、核实、梳理，深入分析研判。一是强化BT项目财政审核和政府项目工程审计结算工作。9月17日，县审计局已对该项目进行审计，确保国有资金不流失。二是暂停支付第二、三期70%回购款。三是施工方同意分担业主因取土点变更重新租地、赔青、坟墓迁移等费用110万元。四是对相关责任人进行问责。县纪委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查。县城投公司对项目现场负责人沈洪辉进行辞退处理;对项目现场管理人员许松琛、沈晓三、沈森鑫等3人，因现场监管不力问题，进行调离岗位处理，并通报批评。 ?县南环城路及玉峰南路道路工程项目调整中标价问题。县城投公司把该工程相关资料文件及省巡视组对该项目巡视提出的问题一并报送审计部门进行审计，由审计部门根据工程的实施情况进行核定，公司与施工单位的结算最终以审计结算价进行结算。同时，县纪 委对时任城投公司总经理林光荣、副总经理林镇国分别进行党纪立案调查，城投公司对该项目工程部负责人许晓东进行效能告诫，并通报批评。 (4)关于违规用大额现金支付工程款问题 ?桥东镇。2012年1月至2014年8月，桥东镇政府有14个工程项目以收款收据做账。桥东镇要求相关施工单位补开具正式发票入账，目前已补开发票的工程13项，总金额125.1015万元;未补开发票的工程1项，金额1.18万元。鉴于时任党委书记沈瑞强违纪被开除党籍，县纪委对时任镇长沈晓文给予党内警告处分，责令财务人员作出书面检查。 ?深桥镇。2011年3至2014年11月，深桥镇政府有23个2-21万元不等的工程项目以现金结算方式支付，总金额85.39万元，并以收款收据做账。深桥镇要求23个工程项目负责人补开税务发票重新登帐，已全部整改到位。县纪委已责令有关责任人作出书面检查，并将结合有关问题线索进行问责。 (5)关于违规出借国有资金、出租(售)国有资产问题 ?深桥镇违规出借公款问题。经查，深桥镇2007年1月至2014年12月间共出借国有资金32笔给9家民营企业，尚有部分资金未收回。深桥镇加大整改力度，约谈业主，制定催讨计划。县纪委已成立调查组对此问题进行调查核实，并将严肃追究责任。同时，在全县范围内开展财政性资金非公务借款清理专项行动，出台《关于进一步加强规范财政性资金对外借款行为管理意见》，规范财政资金管理。 ?县交通局违规出租挖掘机、交管站站房等国有资产问题。县交通局领导高度重视，立即召开会议研究并作出整改。一是现四都、三角点、太平三处交管站房结欠租金均已入库，原出租协议不再延续，交管站房原租用者已撤离。二是挖掘机原租用者已于9月3日交回机械及随机附件，租赁协议也随之解除，挖掘机结欠租金已追缴到位，挖掘机已入库管理。三是交通局日前已按规范程序向县国有资产管理部门办理交管站房等国资出租(处置)报批手续的程序。四是对时任人秘股股长沈俊光未能及时报告上述国有资产出租协议到期(或应解除协议)时间，延误单位按规范程序办理公开出租(处置)报批手续时间等问题，县纪委对沈俊光进行党纪立案调查，责令交通局局长张育纯作出书面检查。 ?XX工业园区将新城花园店面低价出售问题。经查阅相关资料，XX工业园区出售的新城花园17间店面中，时任班子成员均无购买，个别领导的亲戚、身边工作人员是否有购买正在进一步核实。 3.少数基层干部在土地征收流转中以权谋私，群众身边的“四风”和腐败问题时有发生 一是严格监督。县委、县政府把查处发生在群众身边的“四风”和腐败问题作为落实党风廉政建设主体责任的重要内容，主要领导切实担负起第一责任人的责任。同时，发挥各职能部门的主体作用，县民政、财政、人社、国土、城建、农业、卫计、税务以及基层执法、监管、公共服务等窗口行业涉及到的部门，既各负其责、主动履职，又加强联动、形成合力，着力整治行业、系统的发生在群众身边的“四 风”和腐败问题。二是严肃执纪。纪检监察机关把发生在群众身边的“四风”和腐败问题列入纪律审查重点，作为纪律处分的重要内容。坚持把纪律挺在前面，抓早抓小、动辄则咎，用纪律管住大多数。大力加强土地廉政风险防控，开展打击非法买卖土地专项整治行动，严肃查处非法倒卖土地行为，去年以来，查处了党员干部非法买卖土地窝串案，涉案56人，立案24人(其中科级8人)，移送司法机关16人，涉案金额460多万元。同时，坚持以零容忍态度，严厉查处医疗领域、惠民资金拨付中侵害群众利益的案件，今年来，查处发生在群众身边的“四风”和腐败问题28件，党政纪立案28件，现已党纪处分25人。其中，医疗卫生领域侵害群众利益的案件4件，惠农强农资金拨付中侵害群众利益的案件10件，基层干部吃拿卡要的案件1件，查处基层行政执法乱作为案件5件。三是严加防范。相继出台《关于建立惠农资金落实情况报告制度的通知》、《关于进一步规范强农惠农资金公开公示制度》、《关于开展涉农资金专项整治行动的实施意见》等文件制度，规范惠农强农资金使用;印发《关于开展严厉打击非法买卖土地专项行动方案》，严肃查处土地流转中侵害群众利益案件。 (二)落实中央八项规定精神和作风建设方面 4.公务用车费用支出偏高问题 一是加强公务用车管理。县委办、政府办联合印发《关于进一步规范公务用车费用支出管理的通知》，严格执行公务用车配备使用管理有关规定，坚持总量控制、规范管理、厉行节约。严格控制车辆经 费预算支出，以前三年的平均数下调10%为基数，科学设定单位公车运行费用限额。严格执行公务用车使用管理制度，督促各单位建立健全派车制度，实行定点维修制度，严禁以收款收据报销车辆维修费用。严格落实公务用车“一车一卡”加油制度，实行定额用油、一车一卡、专卡专用制度，从源头上加强对公务用车燃油费的监控管理。二是开展燃油补贴清退工作。检查发现部分单位存在违规发放交通燃油费补贴，一定程度上导致了我县整体公务用车费用支出偏高问题。为严肃财经纪律，深化落实中央八项规定精神，经县委、县政府研究决定，由县政府办下发《关于清退违规发放交通燃油费补贴的通知》，要求全县各单位自查清退2013年7月1日以来违规发放交通燃油费补贴。截止10月15日，全县共清退违规发放的交通燃油费补贴121.44万元。三是强化公务用车的监督检查。加强对全县公务用车费用支出的全方位监督检查，县委、县政府督查室、县效能办采取巡查、暗访、督办等方式，不打招呼、不定时间、不限地点对全县公务用车油卡使用、定点停放、派车制度等情况进行监督检查。四是加大惩处力度。今年来，共查处违规使用公务用车、违规报支私车费用和违规发放交通燃油费补贴等问题7起13人，如查处了梅岭镇违规发放交通燃油费补贴问题，对梅岭镇原党委书记陈金平、原纪委书记杨立辉进行党纪立案，对时任镇长沈来龙、现任镇长陈三武进行诫勉谈话;县国土资源局秀篆国土所所长陈武元公车私用问题，给予行政警告处分;桥东镇原党委委员XX顺违规报支私车费用问题，给予XX顺党内警告处分。 5.公务接待管理不严、财务报支不规范问题 一是认真核实整改。针对县林业局等10个单位公务接待管理不严、财务报支不规范等问题，县纪委已组织人员进一步调查核实，督促相关单位整改到位，并对违反规定的相关责任单位和责任人严肃追究责任。?关于县林业局公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，县纪委对县林业局负责食堂接待的人秘财务股股长沈金辉、副股长陈镇林进行诫勉谈话，责令县林业局局长胡平忠作出书面检查。?关于县公安局公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，对县公安局负责公务接待工作的时任警务保障室主任李小明进行诫勉谈话，责令食堂管理员沈玉龙作出书面检查。?关于XX工业园区公务接待和招商引资接待开支票据不规范问题，经核实，县纪委对园区分管办公室的党工委副书记叶斌进行诫勉谈话，责令园区副主任王雪芳、财税局局长林荣治、经发局局长吴丽萍等7人作出书面检查，责令退缴未注明接待事由、对象、人数标准等内容的已报销票据7张金额计5250元。?关于金星乡同城接待、异地接待问题，经核实，县纪委对分管党政办的时任金星乡副乡长沈宝川进行诫勉谈话，责令金星乡党委书记陈燕贞、财政所所长陈永林、党政办副主任林炎钦等4人作出书面检查。?关于县发改局同城接待、异地接待和用公款购买土特产品问题，责令县发改局副局长许旭松、时任办公室主任叶和泉等3人作出书面检查，责令退缴违规购买土特产品金额计1.15万元。?关于交通局等单位同城接待、异地接待问题，经核实，县纪委对经办人员沈舜平给予党内警告处分、沈彩明进行约谈，责令 县交通局退缴“2015年1至3月异地接待开支”金额计5022元，责令交通局局长张育纯作出书面检查。?关于霞葛镇以收款收据报支接待费和公款购买土特产品问题，经核实，县纪委已责令霞葛镇进行整改，对时任镇长陈敏聪、现任镇长吕自信、时任党政办主任张文培给予党内警告处分，对党委书记沈林松进行诫勉谈话。?关于深桥镇用公款购买土特产品问题，县纪委对深桥镇时任组织委员兼党政办主任吴志斌、工作人员吴激进行约谈，案件在进一步调查中。?关于白洋乡用公款购买土特产品问题，经核实，县纪委对白洋乡时任乡长许仲岚党内严重警告处分，对纪委书记田元斌、分管公务接待工作的时任党委委员林惠丹、时任党政办主任李煜给予党内警告处分，对党委书记沈东生、乡长吕新国进行诫勉谈话，责令白洋乡党委宣传委员黄瑞麟、财政所所长许朝辉等13人作出书面检查，同时，白洋乡党委研究决定将财政所所长许朝辉降职改任财政所副所长，将总务陈志明调离党政办，给予白洋乡党政办通报批评，并撤销党政办“总务”岗位。?关于四都镇公务接待和招商引资接待开支票据不规范和大额办公用品未按规定实行政府采购问题，经核实，县纪委对四都镇分管党政办的党委组织委员沈一娟给予党内警告处分，责令时任镇长蔡祥瑞、党政办主任张文艺等7人作出书面检查。二是健全完善制度。深化落实中央八项规定精神，先后制定《关于进一步加强行政事业单位财务管理的意见》、《XX县推行财务公开工作的实施方案(试行)》、《XX县县直机关会议费管理办法》等文件，进一步规范财务报销，压缩“三公”经费支出;出台《XX县进一步规范公务接待管理意见 的通知》，对公务接待范围、接待标准、审批程序和报销手续作出明确规定。三是加大查处力度。在五一端午、中秋国庆期间，在全县范围内开展违反中央八项规定精神突出问题专项整治活动，由县纪委监察局领导班子带队，抽调乡镇纪委书记、县直纪检组长、财政局、公安局等部门人员，组成5个督查小组，对48个乡镇(区)、县直单位和旅游景点，开展中央八项规定精神落实情况监督检查，重点检查“三公”经费支出等情况，发现疑似线索37条，调查核实4条，转党政纪立案3件。今年来，共查处违反中央八项规定精神问题19起68人，立案调查18人、给予党政纪处分17人，诫勉谈话12人、书面检查37人、责令辞退1人，点名道姓通报4起5人。 6.干部“庸政、懒政、怠政”现象 一是强化干部思想教育。深入学习习近平总书记系列讲话精神，发挥乌山红色革命教育基地作用，加强党员干部的理想信念教育。结合“三严三实”专题教育活动，进一步坚定理想信念，强化党性原则，明确干事创业的行为准则，不断强化党员干部“忠诚、干净、担当”意识。二是深化机关效能建设。贯彻落实《XX县深化“马上就办”行动、优化发展软环境的实施方案》，围绕纪律作风开展督查，针对可能存在的一些干部纪律松懈、庸懒散拖以及群众办事“三难”等现象，综合运用经常性、随机性抽查、明察暗访等形式督查。出台《2015年度绩效考评工作方案》，促进转变作风、高效履职、优化服务。三是完善干部考核评价体系。紧盯年初确定的目标任务，结合省、市“三比一看”、“三个年活动”和“大干六个月”等活动的部署要求，抽 调干部到重点项目、征地拆迁一线锻炼，提高干部担当意识和执行力。修订完善《注重工作实绩推荐选拨干部考评办法》，积极探索干部“能上能下”机制，形成能者上、庸者下、劣者汰的良好用人导向。同时，把监督干部同信任干部、保护干部、激励干部统一起来，支持干部锐意改革、大胆创新，激发干部知难而进、干事创业。 (三)执行政治纪律和政治规矩方面 7.对上级的决策部署监督不力、执行不到位问题 一是抓好党性党风党纪教育，结合党的群众路线教育实践活动和“三严三实”专题教育活动，引导党员干部着力增强宗旨观念、提高实践能力、强化责任意识、树立正确政绩观和利益观、增强党纪观念。二是加强监督检查，确保政令畅通，开展上级党委、政府和县委、政府一系列决策部署贯彻落实情况的监督检查，如印发《关于2015年中秋国庆期间开展中央八项规定精神落实情况监督检查的通知》，不断巩固落实中央八项规定精神成果，严防“四风”问题反弹。三是严肃查处对上级的决策部署监督不力、执行不到位等行为，特别是未能结合本地实际制定贯彻落实中央八项规定精神的具体措施，以招商引资为名、白条开支等形式搞变通、应付等问题，加大问责力度，严肃查处了梅岭镇违规发放交通燃油费补贴问题，林业局等单位公务接待管理不严、财务报支不规范问题，白洋乡、霞葛镇等用公款购买土特产品问题。 (四)选人用人和执行民主集中制方面 8.个别单位存在“近亲繁殖”现象 一是摸清底数，强化整改。经摸排，县法院、公安局、市场监督管理局、交通局、林业局、农机站等6个单位，在同单位工作有亲属关系的公务员或事业(参公)干部共51人，其中违反《公务员回避规定(试行)》的16人。截止10月15日，违反回避规定的16人中，市场监督管理局县管干部存在直接上下级领导关系的1对夫妻和1对兄妹已在巡视期间分别将其中1人调离原单位，其他在同一单位双方属同一领导分管的有亲属关系的12人，均对其中一方进行适当的岗位调整。二是建章立制，源头防范。县人社局参照《公务员法》有关回避的要求，结合本县实际，出台制定岗位和工作回避规定，坚决从制度层面杜绝“近亲繁殖”现象。同时，加大对《干部选拔任用工作条例》、《公务员法》等有关干部政策法规的学习培训力度，督促各级党委和组织人事部门严格按照政策法规办事。 三、持续巩固和深化整改工作成果 经过两个月的集中整改，我县的整改工作取得了一定成效，但县委清醒地认识到，整改工作离省委的要求和干部群众的期待还有一定差距，党风廉政建设仍然任重道远。下一步，县委将严格对照巡视反馈意见要求，举一反三，标本兼治，抓常抓严抓实，坚持不懈抓好整改落实工作，以实际成效取信于民。 一是坚持问题导向抓好专项整治。坚持目标不变、力度不减，对巡视整改工作紧抓不放，督促各级党组织加强对整改工作的领导，坚持问题导向，大力发扬“钉钉子”精神，以“踏石留印、抓铁有痕”的劲头解决突出问题，坚定不移地向老大难问题开刀，做到敢碰硬、 啃“硬骨头”。 二是层层传导压力抓好责任落实。严格落实党委主体责任和纪委监督责任，切实督促各级党委对党风廉政建设负起全面领导责任，特别是抓牢抓实党委主要负责人第一责任人职责;班子其他成员要根据工作分工，对职责范围内的党风廉政建设负主要领导责任，切实履行“一岗双责”，凝聚形成抓整改的强大合力。支持各级纪委聚焦中心任务，加强对党风廉政建设和反腐败工作的监督，切实履行好党内监督职责，确保党风廉政建设责任制落到实处。 三是强化堵塞漏洞抓好建章立制。把显性问题整改与隐性问题查找统一起来，把立行立改与完善长效机制结合起来，以落实整改为契机，进一步建章立制，扎好制度的篱笆，坚持用制度管事管人，深入推进作风建设和反腐败工作，切实以正风肃纪、高压反腐的有力举措，逐步形成不敢腐、不能腐、不想腐的良性体制，促进全县广大干部廉洁从政，汇聚起深化改革发展、建设美丽XX的正能量。 欢迎广大干部群众对巡视整改落实情况进行监督。如有意见建议，请及时向我们反映。联系方式:电话XX;邮政信箱:XX县县委大楼四楼县纪委党风室;电子邮箱: