抗VEGF治疗眼新生血管性疾病

抗VEGF治疗眼新生血管性疾病 ? 研究进展?2008年5月第5卷第15期 抗VEGF治疗眼新生血管性疾病 罗灵,张卯年(审校) (解放军三.一医院眼科,北京100853) [摘要】新生血管形成是很多重要眼部疾病的共同病理改变,血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfac— tor,VEGF)是新生血管形成过程中的关键性因子.近年来,抗VEGF药物的出现给新生血管性眼病的治疗开辟了新 的途径.本文就近年来抗VEGF制剂在眼部新生血管性疾病的应用和副作用方面予以综述. [关键词】新生血管性眼病;VEGF;治疗;副作用 [中图分类号】R771[文献标识码】A[文章编号】1673—7210(2008)05(c)一028—03 AIIti—VEGFtherapiesforocularneovasculardisease LUOLing,ZHANGMao-nian (DepartmentofOphthalmology,theGeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China) [Abstract]Angiogenesisisthemainpathologiccharactersinmanyimportantoculardiseas es.Vascularendothehalgrowth factorhasbeenidentifiedasplayingakeyroleinocularan~ogenesis.Inrecentyears,anti—VEGFtherapieshaveshown unprecedentedefficacyintreatingocularneovasculardisease.Thisreviewwillfocusonthe anti—VEGFforthecurrent treatmentofocularneovasculardiseaseanditssideeffects. [Keywords]Ocularneovasculardisease;VEGF;Treatment;Sideeffects 眼新生血管形成是很多眼部疾病的共同病理改变,最常 发生于角膜,虹膜,脉络膜和视网膜,包括角膜新生血管,老 年性黄斑病变(age—relatedmaculardisease,AMD),糖尿病性 视网膜病变,早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity, ROP),新生血管性青光眼等,其伴随的渗出,水肿,增生以及 瘢痕化可严重破坏眼部正常视功能结构和功能.造成视力损 坏,甚至失明.血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growthfactor,VEGF)是新生血管形成过程中的关键性因子. 近几年来,几种VEGF抑制剂的研制成功并在临床上的应用 为这些疾病开辟了新的治疗途径并取得了可喜的成果,尤其 在AMD的治疗方面产生了突破性的进展.迅速成为出血性 AMD的一个主要方法[-8],同时也逐渐扩展到应用于其他眼 部新生血管性眼病[1e,-:ZOl.但大量临床资料明,应用VEGF抑 制剂也带来一些全身和眼部副作用并存在着潜在风险. 1眼内VEGF及其受体与眼部新生血管 VEGF家族有6个异构体(isoforms):VEGF—A,一B,一C,一 D,一E及胎盘生长因子;其分子量35,44,分别特异地与血管 内皮生长因子受体(VEGFR一1,一2,及一3)相结合.VEGF及其 受体系统在眼血管形成过程中起着非常重要的作用.保持眼 内VEGF一定水平是确保正常眼部血液供应.维持和保护视 网膜神经节细胞功能必不可少的.但过量表达可诱发病理性 新生血管.Ambati等明角膜无血管保持透明性是由于角 膜组织内存在可溶性VEGF受体一1(solubleVEGFR一1,sFlt一1), 其可限制游离VEGF的表达水平.增殖性糖尿病视网膜病变 (PDR)患者视网膜和玻璃体内VEGF水平显着增高.A— hkacem等『l叫在兔的玻璃体内置入VEGF缓释装置.诱导出 类似增殖性糖尿病视网膜病变的视网膜病理改变. 病理性眼部新生血管生成主要与眼内VEGF—A密切相 关.VEGF—A是高度保守的同源二聚体糖蛋白.二条单链以 二硫键组成二聚体,有VEGF121,VEGF145,VEGF165, 28中国医药导报CHINAMEDICALHERALD VEGF185,VEGF206等至少5种蛋白形式,其中VEGF121, VEGF145,VEGF165是分泌型可溶性蛋白,能直接作用于血 管内皮细胞,促进血管内皮细胞增殖,增加血管通透性.Pieh 等[11报道,ROP患者血清VEGF—A的水平与正常组相似.但 眼内局部水平却远高于正常组,表明视网膜异常血管增生来 自于眼内VEGF—A.临床上也证实,在新生血管AMD患者手 术剥离的新生血管膜中有大量VEGF—A表达.选择性抑制 VEGF165即可减少新生血管生成,又同时保护眼内正常 VEGF—A介导的过程. 2抗VEGF制剂及其副作用 尽管产生眼部新生血管的确切机制尚不十分清楚.但过 量VEGF的过度表达可以诱导眼内新生血管形成.而抗 VEGF药物不但能够使新生血管渗漏减少.更重要的是能够 抑制新生血管的形成.从而达到治疗新生血管的目的. 2.1pegaptanibsodiumf商品名macugen) 2004年被美国FDA(foodanddrugadministration)批准用 于玻璃体内注射治疗湿性AMD,它是通过28个碱基的RNA 结构与细胞外各种VEGF—A异构体结合并阻止其活性. pegaptanib只能结合完整的VEGF165,而不会与其他VEGF 异构体或仍有生物活性的VEGF165裂解片断相结合.在为 期2年的调查pegaptanib(macugen)治疗AMD的安全性的 前瞻性多中心的对照性临床研究中『l2】.每6周注射一次 macugen,治疗2年,结论是局部应用抗VEGF药物的并发症 较低,主要局部并发症包括眼内炎,视网膜脱离,白内障,葡 萄膜炎.眼内炎和视网膜脱离发生率似乎与眼内注射的频率 有关. 2.2bevacizumab(商品名avastin) 因价格便宜而广泛应用,是人源化的抗VEGF重组鼠单 克隆抗体.bevacizumab与VEGF—A的所有亚型结合.从而阻 止VEGF与其受体结合,抑制新生血管形成.主要用于转移 2008年5月第5卷第15期 期临床试验 性结直肠癌的治疗,对眼科疾病的治疗尚处于? 阶段.临床资料表明[13-15],当静脉内给药治疗癌症时.beva. cizumab(avastin)会产生系统性的并发症,包括高血压,增加 血栓栓塞的发生率,胃肠穿孔,心肌梗死以及死亡.潜在的系 统性的危险同样也存在于玻璃体内给药方式,但在2年的研 究中没有证据表明死亡,高血压和血栓以及严重的出血的发 生率比静脉给药增加.在ANCHOR和MARINA两个研究中 心,第1年心肌梗死和卒中轻度增/No.5mgranibizumab(1u. centis)2.9%和对照组1_3%1.SAILOR研究中心显示轻度卒中 发生率增高(0.5mg与对照组0.3mg,P=0.02).Genentech提 醒0.5?1g玻璃体内注射ranibizumab可能增加卒中发生的危 险.特别是曾经有过卒中史的病人.在治疗AMD大的隐蔽性 脉络膜新生血管有报道可诱发黄斑下出血『l61. 商品名为lucenfis) 2.3ranibizumab( 于2006获得美国FDA批准.是第二代人源化的抗VEGF 重组鼠单克隆抗体片断.可与VEGF所有异构体结合及其降 解产物并使其失去活性.由于分子量小.能很好地穿透视网 膜,药物经玻璃体腔内注射可大部分到达视网膜内.玻璃体 注射除治疗AMD外,对于ROP【切,视网膜中央及分支静脉阻 塞【l捌以及新生血管性青光眼均显示良好的疗效.但同样也存 在一些并发症『l9--21],包括眼内炎,视网膜脱离,外伤性白内障, 眼内感染和眼内压升高,视网膜色素上皮层撕裂,动脉血栓. 目前临床上应用的抗VEGF药物均为非选择性抑制 VEGF—A的全部亚型或VEGF165的完整片断.不能靶向性 抑制病理性新生血管.势必会干扰正常血管的构建,引起新 的并发症.相比之下,一些新的抗VEGF药物,如VEGF— Trap,Cand5,Bevasiranib,PTK787等更为特异性地,高效性 地阻断病理性新生血管,减少非选择性抗VEGF的副作用, 正在进行I,?期临床试验,显示出良好的应用前景.VEGF— Trap是一种强力VEGF受体阻断剂,VEGFTrap与单克隆抗 体相比,对VEGF有着更强的亲和力.Cand5和Bevasiranib 是利用siRNA技术开发的药物,2006年美国基因治疗协会 的年度会议上介绍了?期临床试验结果,这项试验为随机双 盲,有129名较为严重的湿性AMD患者参加,全部患者均显 示出了疗效.而且未出现任何严重的药物副作用及毒性反 应. 给药途径是引起并发症的一个主要原因.在治疗角膜新 生血管时主要是结膜下注射,引起并发症的几率小,在治 疗眼后段新生血管如AMD时主要采用玻璃体腔内注射,一 般需要每月1次,多次玻璃体腔内注射带来的并发症风险大 大增加,因此,临床上在再次注射前联合眼部OCT检查,评 估前次治疗效果和再次发生渗漏的危险性是有必要的[23,2.41. [参考文献】 【1]BrownDM,RegilloCD.Anti-VEGFagentsinthetreatmentofneovascu— larage-relatedmaculardegeneration:applyingclinicaltrialresultsto thetreatmentofeverydaypatients[J].2007,144(4):627-637. [21BoyerDS,AntoszykAN,AwhCC,eta1.SubgroupanalysisoftheMARI— NAStudyofranibizumabinneovascularage-relatedmaculardegenera— tion[J].Ophthalmology,2007,114:246—252. [31HeierJS,AntoszykAN,PavanPR,eta1.Ranibizumabforthetreatment ofneovascularage-relatedmaculardegeneration:aPHASEI/IImulti— center,controlled,muhidosestudy[J].Ophthalmology,2006,113:632. [4]MackiewiczJ,MafikowskaA,Dolar-SzczasnyJ,eta1.Intravitrealbeva一 ? 研究进展? eizumab(Avastin)inieetionsforneovascularage-relatedmaeulardegen— erafion(AMD)——?liminaryresults明.I(1inOczna,2007,109(4—6): 146-149. 【5]KaiserPK,BlodiBA,ShapiroH,eta1.Angiographieandopticalcoher- eneetomographieresultsoftheMARINAstudyofranibiztanabinneo— vasculagage-relatedmaeulagdegeneration田.Ophthalmology,2007,114 (10):1868-1875. 【6】BrownDM,KaiserPK,MichelsM,eta/ANCHORstudygroup.Ranibizum— abversusverteporfinforneovascularage-relatedmaeulagdegeneration 明.NEnglJMed,2006,355:1432—1444. 【7]SpaideRF,LaudK,FineHF’et.f.Intravitrealbevaeizumabtreatment ofehomidalneovaseularizationsecondarytoage-relatedmaculardegen— erafion[J].Retina,2006,26:383—390. 【8]FurlaniBA,MeyerCH,RodriguesEB,et?f.Emergingpharmaeothem- piesfordiabeticmaeulagedema[J].ExpertOpinEmergDrags,2007,12 (4):591-603., 【9]AmbatiBK,NozakiM,SinghN,et?f.Cornealavaseularityisdueto solubleVEGFreceptor-l[J].Nature,2006,443(7114):993-997. 【10]AlikaeemN,YoshizawaT,NelsonKD,eta/.QuantitativeMRimaging studyofintravitrealsustainedreleaseofVEGFinrabbits[J].Invest OphthalmolVisSci,2000,41(6):1561—1569. 【11]PiehC,AgostiniH,BuschbeckC,et?f.VEGF-A,VEGFR-1,VEGFR一 2andTie2levelsinplasmaofprematureinfants:Relationshipto retinopathyofprematurity【J].BrJOphthalmol,2008,11:(Epubahead ofprint). 【12]Andreoli,ChristopherM,Miller,et?f.Anti-vascularendothelialgrowth factortherapyforocularneovasculardisease[J].CurrentOpinionin Ophthalmology,18(6):502—508. 【13]D’AmieoDJ,MasonsonHN,PatelM,et?f.Pegaptanibsodiumforago— Vascularage-relatedma~ulardegeneration:two-yearsafetyresultsof thetwoprospective,muhicenter,controlledclinicaltrials[J].Ophthal— mology,2006,113:992—1001. 【14]HurwitzH,FehrenbaeherL,NovotnyW,eta1.Bevaeizumabplus irinotecan,fluorouracil,andleucovorinformetastaticeoloreetalcancer 【J].NEnglJMed,2004,350:2335—2342. 【15]MillerKD,ChapLI,HolmesFA,et?f.Randomizedphaseintrialof eapeeitabinecomparedwithbevacizumabpluscapeeitabineinpatients withpreviouslytreatedmetastaticbreastcancer[J].JClinOncol,2005, 23:792-799., [16]GoverdhanSV,LochheadJ.Submacularhaemorrhagesafterintravitreal bevaeizumahforlargeoccultehoroidalneovascularisationinage-re— latedmaculardegeneration[J].BrJOphthalmol,2008,92(2):210-212. 【17]SehaalKB,HohAE,ScheuerleA,eta1.Bevaeizumabforthetreatment ofmacularedemasecondarytoretinalveinocclusion[J].Ophthalmologe, 2007,104:285-289. 【18]KahookMY,SehumanJS,’NoeckerRJ.Intravitrealbevaeizumabina patientwithneovaseularaucon1a[J].OphthalmicSurgLasersImaging, 2006,37:144-146. 【19]KookD,w0?A,NeubauerAS,eta1.Retinalpigmentepithelialtearsaf- terintravitrealinjectionofbevaeizumabforAMD:~equencyand progress[J】.Ophthalmologe,2008,i05(2):158-164. 【20]RegilloCD,BrownDM,AbrahamP,eta1.Randomized,double—masked, sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-relatedmac— ulardegeneration:PIERStudyyear1[J].AmJOphthalmol,2008,145(2): 239—248. 【21]KaiserPK,BrownDM,ZhangK,eta/.Ranibizumabforpredominantly classicneovascularage-relatedulaculardegeneration:subgroupanaly— CHINAMEDICALHERALD巾国医药导掘29 ? 研究进展? 肺动脉高压药物治疗的新认识 2008年5月第5卷第15期 李冠军,董桂青,金仲品. (1.滨州市中心医院,山东滨州251700;2.滨州市结核肿瘤医院,山东滨州251700;3. 滨州职业学院,山东滨州256600) 【摘要】随着肺动脉高压(PAH)发病机制的深入研究,对PAH的治疗认识也随着 不断提高,更新.单从药物治疗而言, 从传统的只重视扩张血管降低肺动脉压为目标,到目前重点放在调节收缩血管 因子和舒张血管因子上,使其保持 生理平衡是治疗PAH的基本措施.但使用血栓素阻断剂,前列环素类似物,内皮 素受体阻断剂,一氧化氮,磷酸二 酯酶一5抑制剂等在临床应用后都存在着不同程度的限制因素,如疗效不理想, 长期使用不良反应大,价格昂贵等. 最近研究发现他汀类药物能克服上述限制因素,且能有效减轻甚至逆转PAH和 肺血管重构. f关键词1肺动脉高压;药物治疗;新认识 —7210(2008)05(c)一 [中图分类号】R543.2f文献标识码】Af文章编号11673 030—03 Newrecognitionofdrugtherapyforpulmonaryhypertension LIGuan-)’M.DONGGui-qing2,JINZhong-pin (1.BinzhouCentralHospital,Binzhou251700,China;2.BinzhouTuberculosisandTumorHospital,Binzhou251700,Chi- na;3.BinzhouVocationalCollege,Binzhou256600,China) 【Abstract]Withfurtherinvestigationinpathogenesisofpulmonaryhypertension(PAH),thetreatmentrecognitiontoPAH keepsrenewing.Asfarasdrugtherapy,orthodoxtherapyputemphasisondiatatingbloodvesselanddecreasepulmonary arterypressure,whilepresenttherapyputemphasisonregulatingbloodvesseldilatationfactorsandrelaxingfactors,andto keepthefactorsinequibriumisbasicmeasuretotreatPAH.However,thromboxaneinhibitor,prostacyclinanalog,endothe— linreceptorblockingagents,nitricoxide(NO),phosphodiesterase-5inhibitoretc,theyallhaddifferentlimitingfactors suchaspoortreatmentoutcome,badsideeffectsinlongtermuseandhighpriceetc.Latelystudiesfoundthatstatinscan conquertheselimitingfactors,abateandevenreversePAHandpulmonaryvascularremodeling. 【Keywords】Pulmonaryhypertension;Drugtherapy;Newrecognition WHO肺动脉高压(pulmonaryarteryhypertension.PAH)~ 作组于2003年在意大利威尼斯召开第三次工作组会议,对 肺循环高压的诊断分类重新进行修订,根据病因和发病机制 把肺循环高压分为5个组,其中I组代表一类有特殊病因和 发病机制的血管性疾病.也是本文论述的主要内容.PAH包 括:特发性PAH,家族性PAH(包括胶原性血管疾病,门静脉高 压,分流性先天性心内畸形,HIV感染等疾病相关的),因肺静 脉或肺毛细血管病变所致的PAH和新生儿持续的PAH[11. 这些疾病引起的进行性肺血管阻力增加,最终导致右心衰和 死亡.若未能积极治疗.预后不良.据统计,特发性PAH自确 诊至死亡时间中位数为2.8年;左向右分流的先天性心脏病 继发PAH患者死亡平均年龄为(32.5_+14.6)岁翻.近年来.随 着PAH病因和发病机制的研究深人发展,对其的药物治疗 有了新的认识.本文对近年来文献报道作一简要介绍. 1对PAH发病机制的新认识 最近.对慢性阻塞性肺疾病继发PAH发病机制的研究 中,发现肺血管内皮功能失调是致病的重要因素.研究显示, 缺氧或一些氧化物所致的肺管内皮功能不全.导致内皮源 性血管收缩凶子内皮素一1(ET一1)/舒张因子一氧化氮fN01失 调,并与其生长因子一起促使肺血管结构重塑.引起PAH Marcos等131研究发现在PAH患者尿中前列环素(PGI~的代谢 产物含量降低,而血栓素A.的代谢产物含量增多.提示PAH 患者体内PGI:含量减少,而血栓素A:的含量增多.PGI,的生 理功能是强烈扩血管作用,抑制血小板活化和抗增殖作用. 而血栓素A:的生理作用正好相反,两者保持平衡才能维持 肺动脉正常的紧张度.另外在PAH发病中起重要作用的还 有血清素,肾上腺髓质素,血管活性肠肽,?n管内皮生长因子 等. 2PAH药物治疗的新认识 随着对PAH发病机制的深入了解,对其药物治疗的观 点也随着改变,从过去单纯扩张血管,过渡到调节体内血管 舒张和收缩物质的平衡,逆转血管重构和减轻肺血管肥厚, sisoffirst-yearANCHORresults[J].AmJOphthalmol,2007,144(6): 850—857. [22]BaharI,KaisermanI,McAllumP,et.Subconjunctivalbevacizumab injectionforcornealneovascularization【J1.Cornea,2008,27(2):142—147. 【23】BrownDM,RegilloCD.Anti—VEGFagentsinthetreatmentofneovas— cularage-relatedmaculardegeneration:applyingclinicaltrialresults 30中萄医药导报CHINAMEDICALHERALD tothetreatmentofeverydaypatients[J].AmJOphthalmol,2007,144(4): 627-637. [24]RonanSM,YoganathanP,ChienFY.Retinalpigmentepitheliumtears afterintravitrealinjectionofbevacizumab(avastin)forneovascularage— relatedmaculardegeneration[J].Retina,2007,27(5):535-540. (收稿日期:2008—04—291