生长激素缺乏症

生长激素缺乏症 第二节生长激素缺乏症 生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency，GHD)是由于垂体前叶合成和分泌生长激素(growthhormone，GH)部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。其身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下或低于两个差，符合矮身材(shortstature)标准。发生率约为20,10万,25,10万。 [生长激素的合成、分泌和功能] 人生长激素(hGH)是由垂体前叶细胞合成和分泌，191个氨基酸组成的单链多肽，分子量22KD，其编码基因GHl于17q22—24。在血循环中，大约50,的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH—GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两个神经激素，即促生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin，SRIH或GHIH)的调节。GHRH是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体GH分泌细胞合成分泌GH;SRIH是环状结构的14肽，抑制多种促分泌剂对GH的促分泌作用。垂体在这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放hGH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5—羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控着下丘脑GHRH和SRIH的分泌。 hGH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insutin—likegrowthfactor，IGF)介导。人体内有两种IGF，即IGF—I和IGF—?。IGF—I是分子量为7(5KD的 单链多肽，其基因位于12q22—24.1，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，合成主要受hGH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。合成的IGF—I大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF—?的作用尚未阐明。血循环中hGH及IGF—工的浓度可反馈调节垂体hGH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。在诸种因素共同作用下，hGH自然分泌呈脉冲式，约每2小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量高，且与睡眠深度有关;白天空腹时和运动后偶见高峰。出生婴儿血清GH水平高，分泌节律尚未成熟，因此睡—醒周期中GH水平少有波动。生后2,3周，清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期分泌量更高。 hGH的基本功能是促进生长，同时也是体内代谢途径的重要调节因子，调节多种物质代谢。?促生长效应:促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高。?促代谢效应:hGH的促生长作用的基础是促合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取;促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性 生长激素缺乏症是由于hGH分泌不足，其原因如下: 1(特发性(原发性)这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足，其原因不明。其中因神经递质—神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)。由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功 能不足导致者为多。 约有5,左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏(HGHD)。人生长激素基因簇是由编码基因GHl(GH—N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链。由于GHl基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症(1GHD)，而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者，临床上表现为多种垂体激素缺乏，称为联合垂体激素缺乏症(CPHD)。IGHD按遗传方式分为I(AR)、?(AD)、?(X连锁)三型。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH抵抗或IGF—I抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。 2(器质性(获得性)继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因。此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍，其中有些伴有视中隔发育不全(Septo—opticdysplasia)，唇裂、腭裂等畸形，均可引起生长激素合成和分泌障碍。 3(暂时性体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。 [临床表现] 特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男:女=3:1。患儿出生时身高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，身长落后比体重低更为严重，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分 位数以下(或低于两个标准差)，身高年增长速率小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿。骨骺融合较晚。多数青春期发育延迟。 一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状:伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖;伴 器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症状。值得警惕的是颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。 [实验室检查] 1(生长激素刺激实验生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定。正常人血清GH值很低，且呈脉冲式分泌，受各种因素影响，故随意取血测血GH对诊断没有意义，但若任意血GH水平明显高于正常(>10~g,L)，可排除GHD。因此，怀疑GHD儿童必须做GH刺激试验，以判断垂体分泌GH的功能。常用测定GH分泌功能试验见表17—1。 生理试验系筛查试验，药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中，GH的峰值<10ug,L即为分泌功能不正常。GH峰值<5ug,L，为GH完全缺乏;GH峰值5,10ug,L，为GH部分缺乏。由于各种 GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心，因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须做GHRH刺激试验。 表17—1生长激素分泌功能试验试验方法采血时间生理性1(运动禁食4--8小时后，剧烈活动15--20分钟开始活动后20--40分钟2(睡眠晚间入睡后用脑电图监护?,?期睡眠时药物刺激1(胰岛素0(05--0(1U,kg，静注0，15，30，60，90，120分钟测血糖、GH、2(精氨酸 0.05,kg，用注射用水配成5,,10,溶液，30分钟静滴完0，30，60，90，120分钟测GH3(可乐定0(004mg,kg，1次口服同上4(左旋多巴10mg,kg，1次口服同上 2(血GH的24h分泌谱测定正常人生长激素峰值与基值差别很大，24h的GH分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24h分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，抽血次数多，不易为病人接受。 3(胰岛素样生长因子(1GF—1)的测定IGF—1主要以蛋白结合的形式(1GF—BPs)存在于血循环中，其中以IGF—BP3为主(95,以上)，IGF—BP3有运送和调节IGF—1的功能，其合成也受GH—IGF轴的调控，因此IGF—1和IGFBP3都是检测该轴功能的指标。两者分泌 模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，故甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育变化较 4(其他辅助检查 (1)X线检查:常用左手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。 (2)CT或MRI检查:已确诊为GHD的患儿，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑—垂体有无器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。5(其他内分泌检查GHD一旦确立，必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能。根据临床表现可选择测定TSH、丁4或促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验和促黄体生成素释放激素 (LHRH)刺激试验以判断下丘脑—垂体—甲状腺轴和性腺轴的功能。 [诊断和鉴别诊断] 1(诊断主要诊断依据:?身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下;?生长缓慢，生长速率<4cm,年;?骨龄落后于实际年龄2年以上;?GH刺激试验示GH部分或完全缺乏;?智能正常，与年龄相称;?排除其他疾病影响。 2(鉴别诊断引起生长落后的原因很多，需与GHD鉴别的主要有: (1)家族性矮身材:父母身高均矮，小儿身高常在第三百分位数左右，但其年生长速率大于4cm,年，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。 (2)体质性青春期延迟:在暂时性GHD中本症最具代表性，属正 常发育中的一种变异，多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3—5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。 (3)先天性卵巢发育不全(Turner综合征):女孩身材矮小时应考虑此病。Turner综合征的临床特点为:身材矮小、第二性征不发育、颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低等。典型的Turner综合征与GHD不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。 (4)先天性甲状腺功能减低症:该症除有生长发育落后、基础代谢率低、骨龄明显落后外，还有智能低下，故不难与GHD区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高鉴别。 (5)骨骼发育障碍:各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。 (6)其他内分泌代谢病引起的生长落后:先天性肾上腺皮质增生、性早熟、皮质醇增多症、粘多糖病、糖原累积病等各有其临床表现，易于鉴别。 [治疗] 1(生长激素基因重组人生长激素(recombinationhGH，rhGH)替代治疗已被广泛应 应用rhGH治疗副作用较少，主要有:?注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失; ?少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响;?较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等;?此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。 恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者、严重糖尿病患者禁用rhGH。 2(促生长激素释放激素(GHRH) 目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH可奏效，对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8,30t~g,kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。 3(口服性激素蛋白同化类固醇激素有?氟羟甲睾酮(Fluoxymesterlone)每天2(5mg,m2，?氧甲氢龙(Oxandvolone)每天0(1—0(25mg,kg，?吡唑甲氢龙每日0(05mg,kg，均为雄激素的衍生物，其合成代谢作用强，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，故应严密观察骨骼的发育。苯丙酸诺龙(Durabolin)目前已较少应用。 同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗，男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月l00mg;女性可用炔雌醇1,2ug,日，或妊马雌酮(premarin)自每日0(3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄